Après avoir suivi des études et obtenu un doctorat à l'Université de Manchester, Peter Johnson a rejoint le groupe Chimie de synthèse du professeur A. Eschenmoser à l'ETH de Zurich. Il a rejoint par la suite le projet LHASA d'E. J. Corey à l'Université d'Harvard. En 1980, Peter a rejoint l'Université de Leeds, où il est aujourd'hui professeur émérite de chimie. Ses recherches là-bas ont abouti au développement d'un certain nombre d'applications logicielles basées sur la chimie comme SPROUT/CAESA et CLiDE. Il a aussi dirigé un groupe de synthèse qui a réalisé la synthèse totale d'un certain nombre de produits naturels. Peter a également fondé plusieurs éditeurs de logiciels, dont LHASA Ltd, Synopsys et SimBioSys.
Les chimistes qui travaillent dans des applications liées à la découverte sont fréquemment chargés de développer des voies synthétiques pratiques, efficaces et économiques vers des structures chimiques complexes, qu'il s'agisse de molécules connues ou de nouveaux composés innovants. Pour de nombreux scientifiques chimistes, l'approche standard pour résoudre ce puzzle synthétique passerait par l'utilisation de stratégies d'analyse rétrosynthétique. Ici, nous examinons la manière dont les progrès récents dans la puissance et la capacité des outils de rétrosynthèse informatique aident les chimistes à planifier des programmes de synthèse complexes de manière plus efficace et plus créative.
Analyse rétrosynthétique : il s'agit peut-être de la stratégie de planification de synthèse la plus précieuse dans la boîte à outils d'un chimiste
L'analyse rétrosynthétique est l'art de travailler méthodiquement vers l'amont en partant de molécules complexes pour identifier des structures initiales plus petites et plus facilement disponibles. Formalisée et popularisée en tant que stratégie de résolution de problèmes par le chimiste américain E. J. Corey, lauréat du prix Nobel, à la fin des années 1960, la rétrosynthèse implique l'utilisation de règles de réaction chimique pour déconstruire des structures cibles et aboutir aux précurseurs, avant d'évaluer la disponibilité et l'adéquation de réactifs potentiels.
Mais comme si vous tentiez de reconstituer le délicieux repas d'un restaurant que vous n'avez jamais cuisiné auparavant, cette opération comprend souvent de nombreuses étapes et de nombreuses décisions. Le large éventail de transformations chimiques dont disposent les chimistes peut représenter un tsunami de voies rétrosynthétiques potentielles vers un composé cible donné. Certaines voies identifiées par des moyens rétrosynthétiques sont plus pratiques, plus efficaces et plus économiques que d'autres. De plus, plus la structure cible est complexe, plus nombreuses seront les étapes requises pour revenir à un matériau de départ adapté. Et alors que chaque étape génère peut-être des dizaines de précurseurs potentiels, chacun possédant ses propres voies de rétrosynthèse, vous aurez bientôt plus d'options que le cerveau humain ne peut en traiter réellement. En bref, l'analyse rétrosynthétique exhaustive peut être difficile, même pour les chimistes les plus expérimentés.
Analyse rétrosynthétique informatique : une approche plus efficace de la conception de synthèse créative
À partir de la fin des années 60, les travaux révolutionnaires de Corey et de ses collaborateurs ont jeté les bases de l'analyse rétrosynthétique informatique, pour apporter une assistance aux efforts de rétrosynthèse utilisant seulement le cerveau, en appliquant les mêmes principes fondamentaux, mais en y ajoutant la vitesse et l'efficacité inhérentes aux algorithmes informatiques. Bien que le matériel informatique et les données chimiques disponibles à cette époque aient été minimes par rapport aux critères d'aujourd'hui, l'approche fondamentale était très juste et a vraiment permis de poser les bases sur le terrain.Compte tenu des progrès continus de la puissance de calcul et de la révolution du big data, les outils actuels de rétrosynthèse numérique ont élevé cette approche à un niveau encore insoupçonné où les outils de base sont étayés par des bases de données complètes et de haute qualité et des algorithmes basés sur des règles pour libérer totalement la puissance de cette technique.
L'un des principaux avantages de l'analyse rétrosynthétique informatique par rapport à la recherche manuelle tient à la manière dont les outils de recherche numériques peuvent puiser dans une multitude de connaissances publiées concernant les réactions et les réactifs. Un chimiste expérimenté peut connaître un grand nombre de transformations chimiques, mais il est peu probable qu'il connaisse toutes les réactions qui pourraient être utilisées pour synthétiser une molécule donnée, qu'elle soit connue ou non.
Les approches informatiques, en revanche, permettent de prendre des décisions en se basant sur les preuves concernant la plupart des réactions qui ont été publiées au cours de l'histoire, ce qui permet de procéder à une analyse complète de la grande majorité des voies synthétiques possibles en exploitant l'information disponible sur le coût des matériaux, le nombre d'étapes, l'efficacité des atomes et d'autres facteurs. Dans la mesure où les approches informatiques sont basées sur des données solides et des algorithmes prédictifs, elles permettent aux chimistes d'identifier très rapidement et en toute confiance les meilleures voies vers une cible spécifique, en réduisant le nombre d'essais empiriques et en éliminant les goulets d'étranglement associés. Si le contenu scientifique de base utilisé par un outil de rétrosynthèse informatique est régulièrement mis à jour, il présente un avantage supplémentaire : il garantit que les approches chimiques les plus récentes et souvent les plus efficaces sont prises en compte dans toutes les recherches.
Ces fonctionnalités offrent également aux chimistes la liberté d'identifier des parcours plus créatifs qui se situent au-delà des limites de leur propre base de connaissances ou de leur répertoire synthétique. En raison de l'absence complète de biais, les algorithmes avancés intégrés aux outils modernes de rétrosynthèse informatique prédisent souvent les étapes de réaction potentielles pour les chimistes qui sont très loin de leur domaine d'expertise. Le fait de disposer d'un accès rapide à ces informations peut souvent constituer une source d'inspiration, ce qui multiplie ces moments « eureka » qui permettent de surmonter les défis les plus compliqués. En favorisant une innovation plus rapide, les systèmes de rétrosynthèse informatique accélèrent déjà le développement de nouveaux produits en utilisant des chimies plus efficaces et plus rapides.
La révolution numérique étend les capacités de l'analyse rétrosynthétique informatique.
L'analyse rétrosynthétique informatique a également transformé la manière dont les chimistes optimisent les programmes de synthèse en termes d'efficacité et de coût, en puisant dans un large éventail de données publiées, y compris les propriétés comme les rendements des réactions et la tarification des matériaux. Par exemple, les approches informatiques modernes peuvent utiliser les données de rendement des réactions publiées dans des revues et des bases de données et agréger ces informations pour afficher les valeurs rapportées pour les transformations connues, et même fournir des estimations pour les transformations hypothétiques. Grâce aux améliorations apportées aux fonctionnalités et à la facilité d'utilisation, les chimistes peuvent donner la priorité à des voies synthétiques spécifiques qui présentent les caractéristiques les plus favorables.
De nombreuses analyses rétrosynthétiques ont pour objectif d'optimiser les synthèses en fonction du coût, une considération clé lors du développement de produits économiquement sensibles comme les médicaments génériques hors brevet. Certains outils de rétrosynthèse informatique peuvent même utiliser des catalogues de tarifs chimiques provenant de fournisseurs du monde entier pour permettre aux chercheurs de concevoir des voies de synthèse basées sur des informations à jour sur les coûts des réactifs, des catalyseurs, des solvants et autres matériaux. Même s'il est difficile de calculer le prix d'achat réel sans connaître les relations spécifiques avec le fournisseur du chimiste, etc., les estimations fournissent une indication utile des prix relatifs des différents matériaux initiaux. Ces progrès aident les chercheurs à prendre des décisions plus rapides et mieux informées, ce qui accélère la productivité et améliore la confiance dans la R&D.
Simplifier le défi de la synthèse chimique
L'analyse rétrosynthétique par ordinateur pourrait transformer la manière dont les chimistes conçoivent et optimisent les programmes de synthèse en les aidant à affiner rapidement un nombre inhabituel de voies potentielles vers les solutions les plus efficaces. De plus, les progrès continus dans la puissance de calcul et l'accès à des collections complètes de contenus scientifiques permettent aux scientifiques de prendre des décisions mieux informées en utilisant les chimies les plus efficaces. Il faut toutefois souligner que même si l'analyse rétrosynthétique informatique est un outil puissant en soi, c'est la combinaison de cet outil et des connaissances et de l'intuition du chimiste qui offriront la meilleure voie vers un travail productif, efficace et confiant devant la paillasse.
Même s'il reste beaucoup à faire avant de pouvoir approcher les compétences en planification des meilleurs chimistes synthétiques, qui font régulièrement appel à leurs vastes connaissances et à leur expérience pour indiquer rapidement les bonnes voies sans avoir à envisager toutes les possibilités, la solution du futur est claire et je ne doute pas que nous continuerons à assister à des progrès significatifs dans ce domaine fascinant de la chimio-informatique dans un très proche avenir.
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