Após a graduação e o doutorado na Universidade de Manchester, Peter Johnson se juntou ao grupo de química sintética do Professor A. Eschenmoser na ETH em Zurique. Mais tarde, ele se juntou ao projeto LHASA de E J Corey na Universidade de Harvard. Em 1980, Peter ingressou na Universidade de Leeds, onde agora é Professor Emérito de Química. Sua pesquisa levou ao desenvolvimento de vários aplicativos de software baseados em química, como SPROUT/CAESA e CLiDE. Ele também liderou um grupo de síntese que realizou a síntese total um grande número de produtos naturais. Peter também fundou várias empresas de software, incluindo LHASA Ltd, Synopsys e SimBioSys.
Os químicos que trabalham em aplicações ligadas a descobertas são frequentemente encarregados de desenvolver rotas sintéticas práticas, eficientes e econômicas para estruturas químicas complexas, tanto para moléculas conhecidas quanto para compostos novos e originais. Para muitos cientistas químicos, a abordagem padrão para resolver esse quebra-cabeças de síntese incluiria a aplicação de estratégias de análise retrossintética. Aqui, analisamos como os avanços recentes, que têm aumentado o poder de processamento e dos recursos das ferramentas computacionais de retrossíntese estão ajudando os químicos a planejar esquemas de síntese complexos de forma mais eficiente e criativa.
Análise retrossintética: talvez a estratégia de planejamento de síntese mais valiosa na caixa de ferramentas de um químico
A análise retrossintética é a arte de trabalhar metodicamente a partir de moléculas complexas para identificar estruturas iniciais menores e disponíveis imediatamente. Formalizada e popularizada como uma estratégia de solução de problemas pelo químico americano ganhador do prêmio Nobel E. J. Corey no final da década de 1960, a retrossíntese envolve a aplicação de regras de reação química para desconstruir estruturas alvo em precursoras e, em seguida, avaliar a disponibilidade e adequação de potenciais reagentes.
Mas, assim como recriar uma deliciosa refeição de restaurante que você nunca cozinhou antes, muitas vezes há muitas etapas envolvidas e muitas decisões a serem tomadas. Os químicos têm à sua disposição uma ampla gama de transformações que pode se tornar um tsunami de potenciais vias retrossintéticas para um composto alvo específico. Algumas rotas identificadas por meios retrossintéticos serão mais práticas, eficientes e econômicas do que outras. Além disso, quanto maior a complexidade estrutural do alvo, mais etapas serão necessárias para trabalhar de volta aos materiais iniciais adequados. E com cada passo gerando talvez dezenas de precursores potenciais, cada um com seus próprios caminhos retrossintéticos, logo se tem mais opções do que o cérebro humano pode processar de forma significativa. Em suma, a análise retrossintética exaustiva pode ser um desafio – mesmo para os químicos mais experientes.
Análise retrossintética computacional: uma abordagem mais eficiente para o design de síntese criativa
A partir do final dos anos 60, o trabalho pioneiro de Corey e seus colaboradores lançou as bases da análise retrossintética computacional, para fornecer assistência aos esforços de retrossíntese apenas com o cérebro, aplicando os mesmos princípios fundamentais, mas com a velocidade e eficiência adicionais oferecidas pelos algoritmos de computador. Embora o hardware de computador e os dados de química disponíveis naqueles primeiros dias fossem insignificantes para os padrões de hoje, a abordagem fundamental foi correta e realmente lançou as bases no campo. Os contínuos avanços no poder da computação e a revolução do big data significam que as ferramentas digitais de retrossíntese de hoje levaram essa abordagem a um nível totalmente novo, onde as ferramentas básicas têm o suporte de bancos de dados abrangentes e de alta qualidade e algoritmos baseados em regras para realmente alavancar o poder dessa técnica.
Uma das maiores vantagens da análise retrossintética computacional comparada aos esforços manuais é a maneira como as ferramentas de busca digital podem lançar mão de uma riqueza de conhecimento publicado de reações e reagentes. Um químico experiente pode conhecer muitas transformações químicas – mas é improvável que ele conheça todas as alternativas de reações que poderiam ser usadas para sintetizar uma determinada molécula, seja ela conhecida ou desconhecida.
Por outro lado, as abordagens computacionais podem tomar decisões baseadas em evidências para a maioria das reações já publicadas, permitindo uma análise abrangente da grande maioria das possíveis vias sintéticas usando informações sobre o custo dos materiais, número de etapas, eficiência dos átomos, entre outros fatores. Como as abordagens computacionais são baseadas em dados concretos e algoritmos preditivos, elas permitem que os químicos identifiquem com muita rapidez e confiança as melhores rotas para um alvo específico, reduzindo as tentativas e erro e eliminando os respectivos gargalos. Se o conteúdo científico básico usado por uma ferramenta de retrossíntese computacional for atualizado regularmente, o bônus adicional disso garante que as químicas mais recentes e muitas vezes mais eficazes sejam consideradas em qualquer pesquisa.
Esses recursos também dão aos químicos a liberdade de identificar caminhos mais criativos que estão além das limitações de sua própria base de conhecimento ou repertório de sínteses. Por causa de sua completa imparcialidade, os algoritmos sofisticados embutidos nas modernas ferramentas computacionais de retrossíntese geralmente predizem possíveis etapas de reação para os químicos que estão completamente fora de sua área de especialização. Ter acesso prontamente disponível a essas informações muitas vezes pode ser uma fonte de inspiração, resultando em mais daqueles momentos ‘eureka’ que podem superar até mesmo os desafios mais frustrantes. Ao promover inovações mais rápidas, os sistemas computacionais de retrossíntese já estão acelerando o desenvolvimento de novos produtos usando químicas mais eficientes e eficazes.
A revolução digital está expandindo as capacidades de análise retrossintética computacional
A análise retrossintética computacional também mudou a maneira como os químicos otimizam a eficiência e custo dos esquemas de síntese, baseando-se em uma ampla gama de dados publicados, incluindo propriedades como rendimentos de reação e informações sobre preços de materiais. Por exemplo, abordagens computacionais modernas podem usar dados de rendimento de reação publicados em periódicos e bancos de dados e agregar essas informações para mostrar valores relatados para transformações conhecidas e até mesmo fornecer estimativas para transformações hipotéticas. Graças às melhorias na funcionalidade e na facilidade de uso, os químicos podem priorizar rotas sintéticas específicas que tenham as características mais favoráveis.
Um objetivo de muitas análises retrossintéticas é otimizar o custo das sínteses – uma consideração fundamental ao desenvolver produtos economicamente sensíveis, como medicamentos genéricos, sem patente. Algumas ferramentas computacionais de retrossíntese podem até utilizar catálogos de preços de produtos químicos de fornecedores de todo o mundo, permitindo que os pesquisadores projetem caminhos de síntese com base em informações atualizadas sobre custos de reagentes, catalisadores, solventes e outros materiais. Embora seja difícil calcular o custo real de compra sem o conhecimento dos relacionamentos específicos entre fornecedores e os profissional de química, dentre outros fatores, as estimativas fornecem uma indicação útil dos preços relativos de materiais de partida alternativos. Esses avanços estão ajudando os pesquisadores a tomar decisões com mais informações e maior rapidez, acelerando a produtividade e aumentando a confiança em P&D.
Simplificando o desafio da síntese química
A análise retrossintética computacional tem o potencial de transformar a maneira como os químicos projetam e otimizam os esquemas de síntese, ajudando-os a refinar rapidamente um número excessivo de caminhos possíveis para as soluções mais eficazes. Além disso, os avanços contínuos no poder da computação e o acesso a coleções abrangentes de conteúdo científico têm capacitado os cientistas a tomar decisões mais bem informadas usando os produtos químicos mais eficazes. Mas, é importante enfatizar que, embora a análise retrossintética computacional seja uma ferramenta poderosa por si, o que fornecerá o melhor caminho para um trabalho produtivo, eficiente e confiante na bancada é a combinação da ferramenta com o conhecimento e a intuição do químico.
Embora haja muito trabalho a ser feito antes que possamos abordar as habilidades de planejamento dos melhores químicos sintéticos, que usam regularmente seu vasto conhecimento e experiência para identificar rapidamente boas rotas sem ter que considerar todas as rotas possíveis, o caminho a seguir está bem traçado e eu não tenho dúvidas de que veremos avanços contínuos e significativos neste excitante domínio da quimioinformática em um futuro muito próximo.
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