A descoberta orientada por IA continua ganhando força e alcançando marcos críticos, incluindo a descoberta de medicamentos. O primeiro candidato a medicamento projetado por IA a entrar em testes clínicos foi relatado pela Exscientia no início de 2020; um momento crucial na descoberta de medicamentos com IA. Desde então, várias empresas, incluindo Insilico Medicine, Evotec e Schrödinger, anunciaram testes de fase I. Vários candidatos tiveram seu desenvolvimento clínico acelerado por meio de soluções habilitadas para IA. Nas empresas farmacêuticas focadas em descobertas baseadas em IA, há informações publicamente disponíveis sobre cerca de 160 programas de descoberta, dos quais 15 produtos estão supostamente em desenvolvimento clínico.
Como moléculas estruturalmente novas são significativamente mais propensas a serem a fonte de novas terapias promissoras, é essencial considerar maneiras de medir a novidade de moléculas projetadas por IA. Recentemente, o CAS publicou recentemente um novo indicador de inovação de medicamentos com base na originalidade estrutural de novas entidades moleculares (NMEs) que podem avaliar melhor a capacidade de inovação de novos medicamentos por IA.
Usamos essa nova medida de descoberta de medicamentos por IA em estágio inicial para avaliar a novidade estrutural dos três primeiros candidatos a medicamentos projetados por IA a serem usados em ensaios clínicos em humanos. Todas as três moléculas (DSP-1181, EXS21546 e DSP-0038) estão em ensaios de Fase 1 e foram descobertas usando a plataforma de IA da Exscientia. Mesmo que as estruturas exatas não tenham sido divulgadas, detalhes contidos em registros de patentes recentes e no prospecto de IPO da Exscientia nos ajudam a focar nossa análise em moléculas específicas de interesse.
Quanto os três primeiros candidatos a medicamentos projetados por IA são inovadores? Veja o que nossa análise encontrou:
DSP-1181 na descoberta de medicamentos por IA
Foi anunciado em janeiro de 2020, no Japão, o início de um estudo clínico de Fase 1 do DSP-1181. O DSP-1181 é um agonista completo do receptor 5-HT1a da serotonina, descoberto como parte de uma colaboração entre a Exscientia e a Sumitomo Dainippon Pharma. Atualmente, está sendo pesquisado como um tratamento para o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
Apenas três moléculas medicamentosas são especificamente reivindicadas no US10800755 (uma das duas patentes concedidas na família de patentes DSP-1181). Nossa análise estrutural revelou que todas as moléculas reivindicadas (Exemplos 1, 8 e 11) compartilham sua forma com haloperidol, um agente antipsicótico de primeira geração (típico) frequentemente usado, aprovado pela FDA em 1967 (veja a tabela abaixo). Embora não sejam aprovados pela FDA para o tratamento do TOC, alguns antipsicóticos, como o haloperidol, têm sido usados com algum sucesso no aumento dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) em pacientes com TOC.
A patente também contém 38 moléculas exemplificadas com dados de bioatividade divulgados, que de acordo com o prospecto da Exscientia, representam 11% das 350 moléculas que foram sintetizadas e testadas durante a descoberta do DSP-1181. As formas dessas moléculas medicamentosas exemplificadas carecem de diversidade estrutural, pois 58% das moléculas exemplificadas compartilham a mesma forma que o haloperidol, o medicamento aprovado pela FDA destacado na tabela acima. Outros 21% das moléculas exemplificadas estão concentradas em uma forma compartilhada por 28 outros medicamentos aprovados pela FDA, incluindo a lamotrigina, uma droga antiepiléptica e estabilizadora de humor que tem sido usada ocasionalmente no tratamento do TOC. As oito moléculas medicamentosas exemplificadas restantes estão espalhadas por três outras formas.
EXS21546 na descoberta de medicamentos por IA
Em dezembro de 2020, o candidato a medicamento líder interno mais avançado da Exscientia, EXS21546, iniciou um ensaio clínico de Fase 1 no Reino Unido como tratamento imuno-oncológico para vários tipos de tumores. O EXS21546 é um antagonista do receptor de adenosina A2a descoberto como parte de uma colaboração entre a Exscientia e a Evotec.
Sua patente, WO2019233994, contém 46 moléculas exemplificadas com dados de bioatividade divulgados, que, de acordo com o prospecto da Exscientia, representam 28% das 163 moléculas que foram sintetizadas e testadas durante a descoberta do medicamento EXS21546. As moléculas exemplificadas refletem três formas estruturalmente semelhantes, pois o tamanho de apenas alguns de seus anéis difere em um ou dois átomos (veja a tabela abaixo). Embora essas formas não sejam atualmente usadas em nenhum medicamento aprovado pela FDA, nossa análise revelou que elas são compartilhadas com outros antagonistas A2a relatados, incluindo vários identificados pela Janssen e divulgados em WO2010045006, WO2010045013 e WO2010045017 (todas as patentes foram registradas no final dos anos 2000).
DSP-0038 na descoberta de medicamentos por IA
Em maio de 2021 foi anunciado, nos Estados Unidos, o início de um estudo clínico de Fase 1 do DSP-0038. O DSP-0038 é um agonista do receptor 5-HT1a de direcionamento duplo e um antagonista do receptor 5-HT2a descoberto como parte de uma colaboração entre a Exscientia e a Sumitomo Dainippon Pharma. Atualmente, está sendo pesquisado como um tratamento para a psicose da doença de Alzheimer.
Apenas três moléculas são especificamente reivindicadas no US10745401 (uma das duas patentes concedidas da família de patentes DSP-0038). As formas das moléculas reivindicadas (Exemplos 109, 135 e 171) são estruturalmente semelhantes, pois o tamanho de apenas alguns de seus anéis difere em um ou dois átomos (veja a tabela abaixo). Nossa análise dos dados do teste clínico descobriu que duas das moléculas reivindicadas (Exemplos 135 e 171) compartilham sua forma com antipsicóticos atípicos previamente aprovados pela FDA usados para tratar uma variedade de doenças psiquiátricas. A forma restante não é atualmente compartilhada com nenhum medicamento aprovado pela FDA, mas é estruturalmente semelhante à forma de vários agonistas/antagonistas do receptor de serotonina identificados pela Yoshitomi Pharma e Suntory e divulgados em US5141930 e US6258805 (as duas patentes foram registradas na década de 1990). A diferença no comprimento de seus ligantes é de alguns átomos da forma do Exemplo 109.
A patente também contém 194 moléculas medicamentosas exemplificadas com dados de bioatividade divulgados, que, de acordo com o prospecto da Exscientia, representam quase 40% das 500 moléculas que foram sintetizadas e testadas durante a descoberta do DSP-0038. As formas dessas moléculas exemplificadas não possuem diversidade estrutural, pois 78% delas compartilham a mesma forma que os medicamentos aprovados pela FDA destacados na tabela acima e 93% das moléculas exemplificadas estão concentradas nas formas das três moléculas reivindicadas. As 14 moléculas exemplificadas restantes estão espalhadas por oito outras formas.
Considerações finais sobre a descoberta de medicamentos por IA
A inovação estrutural desses candidatos à descoberta de medicamentos por IA pode ainda não impressionar o mundo, mas isso não diminui o potencial de impacto que a IA terá na descoberta de medicamentos. Em vez de exigir da IA um padrão perfeito, a originalidade das moléculas medicamentosas projetadas pela IA deve ser julgada pelos mesmos padrões das moléculas projetadas por químicos medicinais. Nesse caso, os químicos medicinais provavelmente teriam identificado essas moléculas como potenciais candidatos a medicamentos usando abordagens tradicionais baseadas na literatura científica existente.
Como disse o futurista Roy Amara: “Nós tendemos a superestimar o efeito de uma tecnologia no curto prazo e subestimar o efeito no longo prazo”. O ponto de Amara é extremamente relevante neste caso. Novas tecnologias, como a descoberta de medicamentos por IA, serão inicialmente exageradas, mas com o tempo, podem mudar o mundo de maneira significativa.
As vantagens clínicas associadas a medicamentos estruturalmente originais com frequência destacam a importância de ampliar ainda mais os limites do espaço químico na busca por novos medicamentos. Medir a inovação dentro da indústria farmacêutica é um desafio, mas o CAS conseguiu mostrar como a inovação farmacêutica aumentou significativamente nas últimas décadas; consulte nossa publicação da ACS sobre como a novidade estrutural foi proposta e usada para analisar tendências recentes em inovação farmacêutica.
