El descubrimiento basado en la IA sigue ganando impulso y alcanzando hitos importantes, como el descubrimiento de fármacos. El primer fármaco candidato diseñado mediante IA que pasó a la fase de ensayo clínico fue presentado por Exscientia a principios de 2020, un momento clave del descubrimiento de fármacos basado en la IA. Desde entonces, varias empresas, como Insilico Medicine, Evotec y Schrödinger, han anunciado ensayos en fase I. Para varios de los candidatos, el desarrollo clínico se ha acelerado mediante el uso de soluciones basadas en la IA. En las empresas farmacéuticas centradas en el descubrimiento basado en la IA, hay información pública sobre unos 160 programas de descubrimiento, de los que ya hay 15 productos en desarrollo clínico.
Dado que las moléculas estructuralmente novedosas tienen muchas más probabilidades de convertirse en la base de nuevos tratamientos prometedores, es esencial encontrar formas de medir la novedad de las moléculas diseñadas con la ayuda de la IA. CAS publicó un nuevo indicador de innovación farmacológica basado en la novedad estructural de las nuevas entidades moleculares (NEM) para evaluar mejor el grado de innovación de los nuevos fármacos basados en la IA.
Hemos usado esta nueva medida del descubrimiento de fármacos en las etapas iniciales de desarrollo con IA para evaluar la novedad estructural de los tres primeros candidatos diseñados mediante IA que han pasado a la fase de ensayo clínico con humanos. Las tres moléculas (DSP-1181, EXS21546 y DSP-0038) están en ensayos de fase 1 y se descubrieron con la plataforma de IA de Exscientia. Aunque las estructuras exactas no se han revelado, los detalles incluidos en las solicitudes de patentes recientes y en el prospecto de la OPI de Exscientia nos han ayudado a centrar el análisis en algunas moléculas concretas.
¿Cómo de innovadores son los tres primeros candidatos con potencial terapéutico diseñados mediante IA? Veamos los resultados de nuestro análisis:
DSP-1181 en el descubrimiento de fármacos basado en la IA
En enero de 2020 se anunció el inicio de un estudio clínico de fase 1 para la molécula DSP-1181 en Japón. DSP-1181 es un agonista del receptor 5-HT1a de la serotonina completo descubierto en colaboración por Exscientia y Sumitomo Dainippon Pharma. Actualmente se está investigando como tratamiento para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC).
En US10800755 (una de las dos patentes concedidas en la familia de patentes de DSP-1181) solo se describen tres moléculas. Nuestro análisis estructural reveló que todas las moléculas descritas en la patente (ejemplos 1, 8 y 11) tienen la misma forma que el haloperidol, un agente antipsicótico de primera generación (típico) de uso frecuente que la FDA aprobó en 1967 (véase la tabla siguiente). Aunque la FDA no ha autorizado su uso para tratar el TOC, algunos antipsicóticos, como el haloperidol, se utilizan con cierto éxito para reforzar los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en pacientes con TOC.
La patente también contiene 38 moléculas ejemplificadas con datos de bioactividad divulgados que, según el prospecto de Exscientia, representan el 11 % de las 350 moléculas que se sintetizaron y analizaron durante el proceso de descubrimiento de DSP-1181. Las formas de estas moléculas de fármacos ejemplificadas carecen de diversidad estructural, ya que el 58 % de ellas tienen la misma forma que el haloperidol, el medicamento aprobado por la FDA que se muestra en la tabla anterior. Otro 21 % de las moléculas ejemplificadas se concentran en una forma coincidente con la de otros 28 fármacos aprobados por la FDA, como la lamotrigina, un medicamento antiepiléptico y estabilizador del estado de ánimo que se ha usado en algunos casos para tratar el TOC. Las otras 8 moléculas de fármacos ejemplificadas corresponden a otras tres formas.
EXS21546 en el descubrimiento de fármacos basado en la IA
En diciembre de 2020, la molécula inicial más avanzada en el proceso de estudio de Exscientia, EXS21546, comenzó un ensayo clínico de fase 1 en el Reino Unido como tratamiento inmunooncológico para varios tipos de tumores. EXS21546 es un antagonista del receptor A2a de la adenosina descubierto en colaboración por Exscientia y Evotec.
Su patente, WO2019233994, contiene 46 moléculas ejemplificadas con datos de bioactividad divulgados que, según el prospecto de Exscientia, representan el 28 % de las 163 moléculas que se sintetizaron y analizaron durante el proceso de descubrimiento de EXS21546. Las moléculas ejemplificadas reflejan tres formas estructuralmente similares, ya que el tamaño de varios de sus anillos difiere tan solo en uno o dos átomos (véase la tabla siguiente). Aunque estas formas no coinciden con la de ningún fármaco aprobado por la FDA, nuestro análisis reveló que coinciden con otros antagonistas de A2a conocidos, incluidos varios identificados por Janssen y descritos en WO2010045006, WO2010045013 y WO2010045017 (patentes presentadas a finales de la década de 2000).
DSP-0038 en el descubrimiento de fármacos basado en la IA
En mayo de 2021 se anunció el inicio de un estudio clínico de fase 1 para la molécula DSP-0038 en Estados Unidos. La molécula DSP-0038 tiene una doble función como agonista del receptor 5-HT1a y antagonista del receptor 5-HT2a y fue descubierta en colaboración por Exscientia y Sumitomo Dainippon Pharma. Actualmente se está investigando como tratamiento para la psicosis causada por la enfermedad de Alzheimer.
En US10745401 (la única patente concedida en la familia de patentes de la DSP-0038) solo se describen tres moléculas. Las formas de las moléculas descritas (ejemplos 109, 135 y 171) son estructuralmente similares, ya que solo tienen varios anillos que difieren en uno o dos átomos (véase la tabla siguiente). Nuestro análisis de los datos del ensayo clínico descubrió que dos de las moléculas patentadas (ejemplos 135 y 171) tienen la misma forma que varios antipsicóticos atípicos aprobados por la FDA para tratar diversos trastornos psiquiátricos. La forma restante no coincide con la de ningún medicamento aprobado por la FDA, pero es estructuralmente similar a la de varios de los agonistas/antagonistas de receptores de la serotonina identificados por Yoshitomi Pharma y Suntory y patentados en US5141930 y US6258805 (dos patentes presentadas en la década de 1990). Las longitudes de sus conectores solo difieren en unos cuantos átomos de la forma del ejemplo 109.
La patente también contiene 194 moléculas de fármacos ejemplificadas con datos de bioactividad divulgados que, según el prospecto de Exscientia, representan casi el 40 % de las 500 moléculas que se sintetizaron y analizaron durante el proceso de descubrimiento de DSP-0038. Las formas de estas moléculas ejemplificadas carecen de diversidad estructural, ya que el 78 % de ellas tienen la misma forma que los medicamentos aprobados por la FDA que se muestran en la tabla anterior y el 93 % corresponden a las formas de las tres moléculas descritas en la patente. Las 14 moléculas ejemplificadas restantes corresponden a otras 8 formas.
Reflexiones finales sobre el descubrimiento de fármacos basado en la IA
La innovación estructural de estos candidatos farmacológicos descubiertos con la IA no va a revolucionar el mundo, pero eso no disminuye el impacto potencial de esta tecnología en el descubrimiento de fármacos. En lugar de esperar unos resultados perfectos de la IA, la novedad de las moléculas farmacológicas basadas en la IA se debe juzgar con los mismos estándares que las moléculas diseñadas por químicos especializados en medicamentos. En este caso, es más que probable que esos especialistas hubieran identificado estas moléculas como posibles candidatas usando los métodos tradicionales basados en la bibliografía científica existente.
Como el futurista Roy Amara señaló: “Solemos sobrestimar el efecto de una tecnología a corto plazo y subestimar el que tendrá a largo plazo”. La reflexión de Amara se ajusta perfectamente a este caso. Las nuevas tecnologías, como el descubrimiento de fármacos basado en la IA, acapararán inicialmente un protagonismo mediático excesivo, pero, si se les da tiempo, pueden cambiar radicalmente el mundo.
Las ventajas clínicas que se suelen asociar con los fármacos estructuralmente novedosos ponen de manifiesto la importancia de ir más allá de los límites del espacio químico en la búsqueda de nuevos medicamentos.Medir la innovación en la industria farmacéutica es difícil, pero CAS ha logrado demostrar que la innovación farmacéutica ha experimentado un crecimiento notable en las últimas décadas. Consulte el artículo de ACS sobre cómo se ha propuesto y usado la novedad estructural para analizar las tendencias recientes en la innovación farmacéutica.
