Desafíos y oportunidades en los estudios de la relación estructura-actividad (SAR)

Una conversación con el Dr. Ben R. Taft, director de química de Via Nova Therapeutics

Ante el imparable aumento de los conocimientos y el rápido avance de las tecnologías, el ritmo del cambio en la industria del descubrimiento de fármacos se ha acelerado. Los desafíos del pasado son las oportunidades del presente, que se convertirán pronto en la normalidad del futuro. En esta serie de artículos, compartimos las conversaciones que hemos mantenido recientemente con profesionales del descubrimiento de fármacos, que reflejan esta intersección entre el desafío y la oportunidad. Esperamos que les resulten tan interesantes y estimulantes como a nosotros.

En este primer artículo, presentamos una conversación con el Dr. Ben R. Taft, director de química médica en Via Nova Therapeutics, sobre los desafíos y las oportunidades de los estudios de SAR.

CAS: ¿Cuál ha sido el mayor cambio que ha experimentado en los estudios de SAR desde que empezó a trabajar en este campo?

Ben: Los cambios del mundo de los datos. La transición hacia la digitalización en la industria ha tenido un impacto enorme. En paralelo, también ha habido una eclosión de la ciencia de datos y las herramientas para visualizar e interpretar los datos. Gracias a que la digitalización ha hecho más accesibles los datos, hemos asistido al desarrollo de herramientas que los conectan, vinculándolos y asociándolos con otros datos, lo que permite a los equipos trabajar de un modo mucho más eficiente. Con estas herramientas, podemos identificar tendencias en los datos y hacer nuevas observaciones que antes no estaban a nuestro alcance.

Además, ha habido avances en el aprendizaje automático y la inteligencia artificial (IA). Cuando se combinan todos estos elementos, se concluye que están sucediendo muchas cosas apasionantes en el mundo de los datos.

CAS: Me alegro de que haya mencionado el aprendizaje automático. Está en boca de todos hoy en día. ¿Cómo están influyendo la inteligencia artificial y el aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos y los estudios de SAR?

Ben: Creo que este campo no ha hecho más que empezar, pero ya estamos viendo sus efectos en las predicciones y la optimización de estructuras.No soy experto en esta área, pero mi percepción es que, a un nivel muy básico, el impacto del aprendizaje automático es mayor cuando se tienen conjuntos de datos grandes. Es útil para identificar tendencias y conocimientos en conjuntos de datos que son demasiado grandes y complejos para que los humanos los interpreten, pero que el aprendizaje automático puede analizar muy deprisa y con gran eficiencia. Por ejemplo, si se tienen suficientes datos del tipo adecuado, se pueden crear modelos que ayuden a diseñar nuevas estructuras prediciendo cosas como la solubilidad, la bioactividad en una enzima, etc.

Un buen ejemplo de un conjunto de datos que es demasiado grande para el análisis humano es el uso de bibliotecas codificadas por ADN para cribar la bioactividad. En esencia, generan miles de millones de puntos de datos usando el cribado de bibliotecas codificadas por ADN y sus propios algoritmos personalizados de aprendizaje automático para analizar esos datos y predecir las estructuras más adecuadas para sintetizarlas y someterlas a nuevas pruebas.

Pero, como me recuerdan siempre mis colegas que trabajan en esta área, el resultado de cualquier proyecto de aprendizaje automático o inteligencia artificial es solo tan bueno como lo sean los datos que se introducen en el proyecto. La calidad de un modelo y su capacidad de hacer predicciones que funcionen en el mundo real está muy limitada por el tamaño del conjunto de datos y por el rango y la diversidad de los datos.

CAS: ¿Cuál es, en su opinión, el beneficio derivado de usar la inteligencia artificial y el aprendizaje automático? ¿Es solo acelerar el trabajo o cree que mejora lo que se hace?

Ben: Creo que nos están ayudando a identificar nuevas estructuras que, de no ser por estas tecnologías, no habríamos podido predecir, y eso nos permite aumentar la eficiencia y asegurarnos de que no estamos dejando nada relevante de lado. Veamos un ejemplo. En un proyecto típico, se sintetizan entre 200 y 2000 análogos nuevos de un fármaco en un intento de depurar las distintas propiedades físicas, químicas y biológicas antes de elegir un candidato entre ese conjunto de compuestos. Cada uno de esos compuestos tiene entre diez y cincuenta datos asociados, y eso son muchos datos.

Aunque hay algunas herramientas excelentes para visualizar los datos y detectar tendencias, umbrales y acantilados de actividad, sigue existiendo un riesgo de error humano y de que algo se pase por alto. Sin embargo, con la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, los modelos sugerirán los compuestos que se deben priorizar en función de determinadas tendencias u observaciones, y serán un apoyo para el trabajo del científico. Nos suministran datos adicionales para que podamos tomar decisiones más acertadas de un modo más eficiente.

No obstante, sigue siendo necesario sintetizar nuevos compuestos y obtener datos reales para tomar las decisiones finales.

Creo que lo que la gente espera es que, en vez de tener que producir entre 200 y 2000 nuevos compuestos para encontrar un candidato, solo tengamos que crear de 20 a 30 compuestos entre todos los diseños posibles. Desafortunadamente, creo que todavía falta bastante para eso.

CAS: Aunque todavía hay un largo camino por delante en lo relativo a la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, ¿cuál cree que es su papel actual para el químico especializado en el descubrimiento de fármacos?

Ben: Los veo como una herramienta adicional dentro del conjunto de herramientas del que disponen los científicos que trabajan en este campo. A la postre, lo que hacemos es muy complejo y tiene innumerables matices, y hay tanta incertidumbre cuando un fármaco da el salto de los estudios in vitro a los humanos que no creo que la inteligencia artificial vaya a robarles el trabajo a los químicos en un futuro próximo. Tenemos que hacer todos los estudios toxicológicos y de seguridad trabajando con diferentes especies de animales preclínicos antes de pensar siquiera en usar un compuesto en humanos porque, por muchos datos, programas de software y tecnologías que tengamos hoy en día, esos estudios siguen siendo la mejor forma de predecir los resultados de seguridad en humanos.

Las herramientas de inteligencia artificial y aprendizaje automático que tenemos hoy en día facilitan el trabajo de los especialistas en el descubrimiento de fármacos y nos proporcionan información adicional.

CAS: Pasemos ahora del mundo virtual a la mesa del laboratorio. ¿Dónde se dan los mayores cuellos de botella en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas?

Ben: ¡Hay cuellos de botella por todas partes! Uno de los principales es la síntesis de compuestos nuevos. Durante la optimización de compuestos candidatos es necesario sintetizar cientos o incluso miles de nuevos análogos para cada estructura. Dado que para sintetizar un análogo se necesitan varias semanas, estamos hablando de una inversión enorme de tiempo y dinero, sobre todo si se tiene en cuenta todo el tiempo que los científicos dedican a coordinar esos esfuerzos.

Una vez creados los análogos, hay que someterlos a decenas de ensayos, recopilar los datos e iniciar la fase de análisis del ciclo de la que acabamos de hablar.

CAS: ¿Cree que existe alguna buena solución a este cuello de botella?

Ben: Estoy deseando poder usar las plataformas de química a microescala. Las plataformas de química a microescala permiten sintetizar y purificar rápidamente de decenas a cientos de nuevas moléculas con potencial farmacológico en placas en paralelo utilizando sistemas robóticos y software de vanguardia. Estas plataformas son interesantes porque, en teoría, permiten completar el ciclo de diseño, síntesis, pruebas, análisis y vuelta al diseño mucho más deprisa que los métodos convencionales y generan más datos con más rapidez. La esperanza es que nos ayuden a identificar en menos tiempo los mejores análogos y agilicen la toma de decisiones.

Lo que me gusta de estas plataformas es que producen datos reales, no los datos calculados o predichos que generan las plataformas de aprendizaje automático e inteligencia artificial. No ayudan a priorizar los análogos que se van a estudiar, sino a llevar a cabo el experimento para poder tomar decisiones sólidas ahora.

Ben: Esta conversación sobre datos predichos y empíricos plantea una cuestión importante sobre la tecnología. Lo que después de todo este tiempo en el sector, y en general trabajando como científico, me resulta bastante claro es que invertimos un montón de tiempo en hablar de diferentes tecnologías y estrategias. Por separado, estas tecnologías son unas herramientas estupendas, pero nunca me he encontrado con una situación en la que una única tecnología o estrategia sirva para todos los proyectos.

Para ser un buen especialista en el descubrimiento de fármacos es necesario conocer bien las diferentes tecnologías y estrategias y evaluar su idoneidad para cada proyecto. Siempre habrá limitaciones o diferencias entre los distintos proyectos de investigación de fármacos que harán que una situación difiera de las otras.

Por ejemplo, la inteligencia artificial no servirá en todos los proyectos. Hay muchas cosas que se tienen que evaluar —la diana, el perfil del producto farmacológico, la enfermedad, la población de pacientes, las vías de administración del medicamento, el lugar de administración—, y todos estos factores diferentes afectan a cada proyecto y lo hacen único. Una única herramienta, como la IA, no va a ser siempre la solución adecuada para todos los proyectos.

CAS: Ese es un aspecto importante de la elección de la tecnología adecuada para el proyecto. Hablemos ahora sobre el descubrimiento de fármacos en general, empezando por las moléculas pequeñas. ¿Por qué es necesario desarrollar tratamientos a base de moléculas pequeñas? Ya tenemos terapias de proteínas y anticuerpos, génicas y celulares, conjugados anticuerpo-fármaco, oligonucleótidos antisentido. ¿Dónde encajan en este panorama las moléculas pequeñas?

Ben: Es una excelente pregunta y me lleva de nuevo a lo que he comentado hace un momento: se necesita la tecnología adecuada para cada tarea y no hay una única solución que sirva para todos los problemas. Hay algunas cosas para las que los anticuerpos son perfectos, ¿no es cierto? Tienen una semivida larguísima en plasma, de modo que se puede administrar una dosis mensual, y su capacidad de unión con la diana es extraordinariamente eficiente. Pero también hay limitaciones: son caros de fabricar, difíciles de estabilizar, complicados de distribuir y se tienen que inyectar, una vía de administración que no es la ideal. Por último, y este es probablemente el factor más importante desde el punto de vista científico, no atraviesan membranas celulares a menos que se diseñen específicamente para hacerlo. Eso significa que no se pueden usar dianas biológicas intracelulares o situadas dentro de las membranas a menos que se extiendan fuera del tejido o la membrana celular.

Este es probablemente el mayor factor diferencial entre las moléculas pequeñas y los compuestos biológicos en general: con las moléculas pequeñas se pueden optimizar las propiedades para introducirlas en cualquier tipo de tejido, en cualquier parte del compartimento celular deseado. Además, en paralelo, se pueden optimizar las propiedades ADME o DMPK para que el fármaco se pueda administrar en un comprimido o una cápsula por vía oral, que es la forma en que los pacientes prefieren tomar los medicamentos.

Por otra parte, las moléculas pequeñas suelen ser más baratas de fabricar y tienen unas propiedades superiores de almacenamiento, estabilidad y distribución.

Pero, de nuevo, habrá casos en los que un programa de investigación de fármacos sea idóneo para un producto biológico o para cualquiera de estas otras nuevas modalidades terapéuticas, como terapias celulares, radioligandos, CRISPR, etc.

Están llegando al mercado y se están desarrollando opciones muy interesantes, pero ninguna de esas tecnologías va a servir para todos los proyectos de descubrimiento de fármacos.

CAS: Hablando de proyectos de fármacos, ¿puede explicarnos brevemente cuál es su función en su compañía actual, Via Nova Therapeutics?

Ben: ¡Claro! Estamos intentando encontrar soluciones para algunas enfermedades víricas que las grandes empresas farmacéuticas están dejando de lado. Via Nova nació como empresa derivada de Novartis, impulsada por Don Ganem y Kelly Wong. Queríamos no solo seguir trabajando en los programas que ya habíamos iniciado, sino también profundizar en nuevas áreas de investigación, centrándonos en enfermedades víricas a las que las grandes farmacéuticas no estaban dedicando suficientes recursos.

Las grandes compañías farmacéuticas no suelen dedicar muchos esfuerzos a las enfermedades víricas a menos que sean crónicas, como la hepatitis o el VIH. Pero fuera de ese grupo hay muchas necesidades sin resolver. La COVID fue un gran recordatorio de eso. En Via Nova, estamos trabajando en enfermedades víricas agudas y subagudas, muchas de las cuales carecen de tratamiento, como el poliomavirus BK.

CAS: En esta última pregunta, vamos a darle una varita mágica para arreglar cualquier componente del proceso de descubrimiento de fármacos que desee. ¿Qué elegiría?

Ben: Creo que el mayor problema al que se enfrenta nuestro sector tiene dos vertientes.En primer lugar, el público general no entiende realmente cómo se descubren los fármacos y cuánto tiempo, esfuerzo y dinero se necesita para desarrollar nuevos medicamentos. Una mejora de la transparencia y la educación acerca del sector biofarmacéutico sería beneficiosa para todos.

En segundo lugar, creo que nuestro paradigma de financiación para el descubrimiento de fármacos y la investigación para el desarrollo es algo limitado porque el capital es esencialmente privado. El dinero procede del mundo de las inversiones o del mundo financiero, y las motivaciones son capitalistas. Los proyectos que reciben más ayuda no son necesariamente los más importantes para los pacientes, sino aquellos con más potencial para generar beneficios. Esas decisiones se propagan hasta el nivel científico, de modo que un científico podría tener una idea brillante para un nuevo fármaco que curaría por completo una enfermedad para la que no existe ningún tratamiento, pero si el número de pacientes en todo el mundo es limitado, la estrategia de negocio no se considerará viable y el proyecto tiene pocas probabilidades de conseguir apoyo.

Creo que todo este sistema de priorización y financiación de la investigación médica y para el descubrimiento de fármacos, a largo plazo, tiene algunas consecuencias negativas sobre las enfermedades que se priorizan y el coste de los medicamentos. Un mayor conocimiento y más información general sobre la financiación de nuestra industria y sobre lo difícil que es conseguir financiación podría llevar a un número mayor de personas a pensar en la manera de resolver este problema y generar nuevas ideas y nuevos modelos de financiación de la investigación, ya sea por parte del gobierno o de otros actores sociales. 

Al fin y al cabo, yo me dediqué al descubrimiento de fármacos para crear medicamentos que pudieran tratar o incluso curar enfermedades. Deberíamos asegurarnos de crear los medicamentos que necesitan los pacientes, no únicamente los más rentables.