사이토카인 폭풍 경고: 면역력과 감염에 있어 사이토카인의 중대한 역할
COVID-19과 관련된사망의 주된 원인은 호흡 부전으로 패혈 쇼크, 심부전, 출혈, 신부전 증상이 이어집니다. 혈청학적 검사에 따르면 염증을 유발하는 사이토카인 폭풍 반응이 COVID-19의 중증 정도, 치사율과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 사이토카인의 생물학적 기능과 일부 COVID-19 환자의 사이토카인 폭풍 반응의 메커니즘에 대한 보다 정확한 이해가 효과적인 치료 전략을 개발하고 치사율을 줄이는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
사이토카인이란?
사이토카인은 대식 세포, 림프구, 비만 세포 등의 다양한 면역 세포와 내피 세포(혈관과 림프관의 내벽에서 생성되는 세포)와 같은 다른 세포 유형에서 생성되는 저분자 중량 세포외 시그널링 단백질의 집합체입니다. 인체 내에는 인터류킨(IL), 인터페론(IFN), 림포카인, 케모카인, 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 다양한 유형의 사이토카인이 존재합니다. 사이토카인은 인체 내에서 세포 증식과 선척적, 후천적 면역 반응을 포함하는 다양한 생물학적 기능과 전염증성 및 소염 작용을 조절하는 세포 표면 수용체에 결합되어 면역 조절자 역할을 합니다.
사이토카인은 바이러스 감염 과정에서 면역 체계에 자극을 주어 병원균과 파괴된 세포를 제거하고 손상된 조직을 재생하는 방식으로 인체가 병원균과 싸우는 데 도움을 줍니다. 그러나 사이토카인이 불균형 상태를 이루거나 과도하게 생성되면 역시 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.
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사이토카인 폭풍 증후군의 원인
사이토카인 폭풍 증후군(CSS) 또는 사이토카인 분비 증후군(CRS)은 일반적으로 바이러스 감염으로 발생하는 침투성 감염 반응으로, 많은 세포에서 전염증성 사이토카인이 과도하게 분비되는 것이 특징입니다. 이렇게 감염 프로세스가 조절되지 않으면 패혈 쇼크, 복합 장기 파손, 심한 경우 장기 부전까지 발생할 수 있습니다.
때때로 인체 숙주 세포에 바이러스가 침입하여 자손 바이러스를 복제 및 배출할 수 있는데 이 경우 파이롭토시스(염증에 의한 세포예정사) 발생으로 인체의 선천적, 적응성 면역 체계가 활성화될 수 있습니다. 이러한 바이러스 감염은 폐의 상피 세포와 폐포대식세포에서 다양한 염증성 사이토카인과 케모카인이 생성되는 원인이 됩니다(그림 1 참조). 이러한 형태의 사이토카인 폭풍은 단핵구, 대식 세포, T 세포를 감염 부위로 끌어들이며 결과적으로 더 많은 염증성 사이토카인이 분비되어 피드백 루프가 만들어집니다. 또한 COVID-19 중증 환자의 경우 폐에 T 세포가 응집되면 혈액 내 림프구 수치가 감소하게 됩니다(림프구감소증).
사이토카인 폭풍에 대한 인체 반응
면역 세포가 처음 활성화되면 기능적 또는 역기능적 면역 반응이 나타납니다. 기능적 면역 반응이 나타나면 세포독성 T 세포(CD8+)가 직접 감염 세포를 공격하며 그 과정에서 중화 항체가 바이러스를 결합하고 세포사(세포자연사)가 시작됩니다. 다음 단계로 폐의 폐포대식세포가 중화된 바이러스를 정리하고 사멸 세포를 에워쌉니다. 이 과정을 식세포작용이라고 합니다. 대부분의 경우 이 과정을 통해 감염이 치료됩니다. 즉 염증성 사이토카인 수치가 감소하면서 환자가 회복됩니다.
그러나 경우에 따라 역기능적 면역 반응으로 폐에 면역 세포가 더 유입될 수 있습니다. 이 경우 염증성 사이토카인이 과도하게 생성되어 사이토카인 폭풍 증후군이 나타납니다. 사이토카인 폭풍 증후군이 발생하면 혈관투과성이 증가하여 체액 세포와 혈액 세포가 폐포로 이동하며 결과적으로 폐부종, ARDS, 심한 경우 호흡 부전으로 이어질 수 있습니다. 사이토카인 폭풍의 이러한 임상적 징후는 또한 패혈증, 파종성 혈관 내 응고, 조직 손상, 복합 장기 파손과 같은 전신 염증도 일으킬 수 있습니다.
림프구 감소증, 그리고 사이토카인 증가 증상은 바이러스 역가, 발병도와 양의 상관관계를 갖습니다. 따라서 이러한 혈청학적 지표는 의료진이 사이토카인 폭풍 증후군에 민감한 환자를 효과적으로 식별하고 적시에 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 중증 COVID-19에 있어 사이토카인의 역할과 숙주 면역 반응의 관련 병태 생리학적 메커니즘을 완벽하게 정의하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
사이토카인 폭풍 증후군 치료 전략
중증 COVID-19 환자의 사이토카인 폭풍 증상을 관리하는 용도로 승인된 약물은 아직 없습니다. 감염 억제를 위해 코르티코스테로이드가 일반적으로 사용되지만 이러한 약물을 COVID-19 환자에게 투여하는 경우 주의가 필요하며 관련 폐손상을 악화시킬 수 있습니다.IL-6-매개 경로를 대상으로 하는 치료법을 포함하여 여러 사이토카인 및 해당 수용체를 대상으로 하는 대체 면역 억제 전략에 대한 연구가 진행되고 있습니다.
SARS-CoV-2 감염은 면역 세포를 활성화하며 IL-6을 비롯한 기타 염증성 사이토카인 분비의 원인이 됩니다. 그림 2와 같이, IL-6가 용해성 IL-6 수용체(sIL-6R)에 결합되어 다른 단백질, gp130 이합체를 포함하는 복합체가 내피 세포 표면에서 형성됩니다. 그러면 내피 세포에서 사이토카인이 분비되고 그에 따라 감염 부위로 면역 세포를 유인해 더 많은 사이토카인이 분비되면서 사이토카인 폭풍이 발생하는 것입니다. IL-6 수용체 길항제가 IL-6 수용체에 결합되어 IL-6와의 상호작용과 후속 생물학적 이벤트를 차단합니다.
과도한 IL-6는 COVID-19 환자의 사이토카인 폭풍을 야기할 수 있지만 IL-6는 폐 복구와 리모델링에 도움을 준다는 점에서 회복에 중요한 역할을 합니다. 즉 환자 결과에 영향을 미치는 중요 요인이 될 수 있습니다.
사이토카인 임상 시험 결과의 모호성
일부 CAR-T 세포치료법 사례와 관련이 있으며 사이토카인 폭풍 증후군 치료 목적으로 승인을 받은 항 IL-6 수용체 항체인 토실리주맙에 대한 임상 시험이 중국 내 COVID-19 환자를 대상으로 시작되었습니다. 21명의 중증 환자를 대상으로 한 초기 토실리주맙 치료 결과는 희망적입니다. 치료 1일차에 모든 환자의 체온이 정상 수준으로 회복되었습니다. 환자 중 75%가 산소 보조 치료에 대한 의존도가 낮아졌으며 결과적으로 모든 환자가 퇴원을 했습니다.토실리주맙은 미국에서도 임상 시험을 실시했으며 치사율을 낮추지는 못했지만 입원 기간 단축과 연관이 있는 것으로 나타났습니다.또 다른 항 IL6R 항체인 사릴루맙에 대한 임상 시험도 진행되었으며 사이토카인 폭풍 증후군 치료에 유의한 효능을 보이지는 않았습니다.
이러한 시험 결과는 실망스럽지만, 사이토카인은 중요한 숙주 방어 체계를 구성하고 면역 반응을 조절합니다. 또한 COVID-19 중증 악화를 유발하고 사망에까지 이르게 할 수 있습니다. 따라서 사이토카인 폭풍을 효과적으로 제어할 수 있는 치료법 개발이 COVID-19 치사율을 줄이는 데 필요한 핵심 연구 주제이며 다른 염증 반응에서 사이토카인의 역할을 보다 정확하게 이해할 수 있습니다.
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