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Fentanil é um opioide sintético de ação rápida desenvolvido para aliviar a dor, mais potente que a mofina em até 100 vezes e que a heroína em até 50 vezes. Devido a seu custo relativamente baixo, o fentanil é frequentemente misturado a outras substâncias, dentre elas a heroína, a cocaína e a metanfetamina. No entanto, mesmo uma pequena quantidade de fentanil pode ser fatal, ocasionando overdoses não intencionais. Desde 2015, o fentanil e seus análogos tornaram-se a principal causa de fatalidades relacionadas a medicamentos nos Estados Unidos.
O fentanil tornou-se uma das mais importantes crises de saúde pública. O U.S. Congress Joint Economic Committee (Comitê Econômico Conjunto do Congresso dos EUA) usando a metodologia do CDC estimou o impacto econômico da crise do opioide em US$ 1,5 trilhão em 2020. Isso inclui tratamento, prevenção e aplicação da lei. No entanto, novos avanços científicos poderão ajudar a reduzir mortes no futuro com a criação de analgésicos melhores, reduzindo efeitos colaterais e desenvolvendo vacinas.
O impacto respiratório do fentanil
No nível mais básico, o fentanil funciona ligando-se a um grupo de receptores de opioides no cérebro, o µOR. Esses receptores são responsáveis pela percepção de dor, pelo humor e pela respiração. Quando o fentanil se liga a esses receptores, ele causa diversos efeitos, dentre eles euforia, confusão e sedação, mas os mais perigosos são depressão e parada respiratórias, inconsciência, coma e morte.
A dose letal do fentanil (2 mg) é tão baixa que, na forma de pó, a aparência é menor que a ponta de um lápis. Ainda mais alarmante é o carfentanil (um perigoso análogo derivado do fentanil), que é 100 vezes mais poderoso e basta apenas 0,02 mg (o equivalente a alguns grãos de sal) para levar à morte.
| Droga opioide | Dose letal | Comparação visual |
| Heroína | 30 a 100* mg | Missanga pequena |
| Fentanil | 2 mg | Ponta de lápis |
| Carfentanil | 0,02 mg | Grãos de sal |
*As quantidades letais podem variar de acordo com a composição fisiológica, duração do uso e substâncias adicionais
Análogos baratos e facilmente derivados geram desafios
O fentanil tem um custo de produção relativamente baixo (aprox. US$ 1.000 por kg), mas tem um valor alto de venda nas ruas de cerca de US$ 50.000 a US$ 110.000. Isso o torna uma droga muito lucrativa para os criminosos venderem. O Fentanil também é muito fácil de ser misturado com outras drogas, como a heroína e a cocaína, que as tornam mais potentes e viciantes.
Para evitar a detecção pelas autoridades, os traficantes frequentemente sintetizam análogos do fentanil. Essas drogas são quimicamente similares ao fentanil, mas com pequenas diferenças na estrutura. Com isso, fica muito difícil identificá-las e rastreá-las.
Já foram relatados mais de 1.400 análogos do fentanil na literatura científica. Isso torna muito difícil para os policiais acompanharem as últimas tendências na produção do fentanil.
Os análogos do fentanil são opioides altamente potentes usados com frequência em drogas ilícitas. Existem cerca de 42 análogos do fentanil listados como substâncias controladas. Dentre elas estão o alfentanil (CAS RN®. 71195-58-9), que é 600 vezes mais potente que a morfina e o carfentanil (CAS RN. 59708-52-0), que é 10.000 vezes mais potente que a morfina. Dentre os análogos comuns do fentanil que levam a overdose de drogas ilícitas estão o acetilfentanil, butirfentanil e furanil fentanil. O carfentanil é o responsável pelo maior número de mortes.
Naloxona, o tratamento atual de overdose
Quando o fentanil é ingerido ou transmitido, o melhor curso de ação para evitar uma overdose é com a naloxona (comercialmente conhecida como Narcan), agora disponível em sprays injetáveis ou nasais sob uma variedade de nomes comerciais. Este medicamento de venda livre recentemente aprovado pode reverter rapidamente a overdose de fentanil ou de outros opioides. Tipicamente, uma overdose costuma causar sedação, diminuindo a frequência respiratória e aumentando a acidose respiratória (incapacidade dos pulmões de expelir dióxido de carbono). O naloxona substitui o fentanil ou análogos ao ligar-se aos mesmos receptores neurológicos (isto é, µOR), revertendo o efeito do fentanil em menos de cinco minutos. Ao contrário da morfina, é necessária uma dose quase 10 vezes maior de naloxona para reverter completamente os efeitos do fentanil.
Futuras vacinas poderão evitar overdoses
- A Naloxona é um medicamento que pode reverter as overdoses por opioides. Porém, existem dois desafios:
- Precisa ser administrada por alguém que esteja ciente de que a vítima está tendo uma overdose. Precisa ser administrada o mais rápido possível após a overdose.
A criação de uma vacina poderá evitar overdoses antes que elas ocorram. Recentemente, cientistas fizeram um progresso significativo no desenvolvimento de vacinas para distúrbios ocasionados pelo uso de opioides. Essas vacinas são projetadas acoplando um hapteno que se assemelha estruturalmente ao opioide alvo (fentanil, morfina etc.) com uma proteína carreadora capaz de provocar uma resposta imunológica.
Os anticorpos produzidos pela administração de vacinas específicas para opioides agem capturando o opioide ingerido e impedindo que ele atinja o sistema nervoso central (SNC) e outros órgãos. Isso permite que o corpo evite a ativação de vias de recompensa e o desenvolvimento de dependência da droga. Um benefício possível atraente das vacinas de opioides é a duração mais longa da ação conferida pelos anticorpos em relação a outras opções de tratamento, como injeções de depósito de naltrexona, o que pode gerar uma maior adesão do paciente.
As vacinas monovalentes e bivalentes contra opioides como o fentanil, carfentanil e combinações como carfentanil/fentanil, heroína/fentanil e heroína/oxicodona estão sendo ativamente pesquisadas. Essas vacinas poderão ser uma solução mais proativa, que podem ser administradas em indivíduos de grupos de risco, profissionais da saúde e socorristas.
Redução dos efeitos colaterais dos futuros analgésicos
Nos Estados Unidos, o fentanil está envolvido em mais mortes de jovens que a heroína, a metanfetamina, a cocaína, os benzodiazepínicos e os medicamentos com prescrição combinados. É fundamental desenvolver opioides mais seguros, que reduzam o risco de depressão respiratória. Avanços em nossa compreensão dos bolsões de ligação, informações estruturais e sinalização a jusante dos principais receptores opioides podem permitir o desenvolvimento de opioides mais seguros e reduzir os efeitos colaterais indesejados.
Os bolsões de ligação podem reduzir o impacto respiratório
Há muito se especula que o fentanil e seus análogos diferem da capacidade da morfina e de outros agonistas de µOR em recrutar moléculas distintas de sinalização a jusante. Acredita-se que essa capacidade, conhecida como sinalização tendenciosa, seja a razão por trás do aumento da potência dos efeitos adversos associados ao fentanil e seus análogos.
Estudos computacionais revelaram que a molécula flexível do fentanil poderia assumir uma posição de ligação no bolsão de ligação de µOR que os análogos rígidos e volumosos de morfina não conseguem. Historicamente, estavam disponíveis informações estruturais limitadas sobre as interações do fentanil em µOR.
Isso mudou recentemente, quando um grupo de pesquisadores usou microscopia crioeletrônica para determinar a estrutura de µOR ligado ao fentanil e à morfina (Figura 2B). A análise dessas estruturas revelou que o fentanil usava uma bolsa de ligação secundária perto do sítio ortostérico que a morfina não conseguia usar. A capacidade do fentanil em causar depressão respiratória mostrou-se ligada às alterações conformacionais que ele induziu no µOR, permitindo o recrutamento de β-arrestina. A β-arrestina é uma proteína sinalizadora cuja ativação pode levar à depressão respiratória.
Seletividade funcional de sinais a jusante
Um corpo de pesquisa crescente mostra que diferentes opioides podem ter efeitos diferentes sobre o corpo, embora atuem no mesmo receptor. Isso é chamado de seletividade funcional. Por exemplo, o opioide lofentanil tem maior probabilidade de causar depressão respiratória do que o opioide mitraginina pseudoindoxil. Isso ocorre porque o lofentanil ativa preferencialmente as vias de sinalização a jusante que estão envolvidas na depressão respiratória, enquanto a mitraginina pseudoindoxil ativa preferencialmente as vias de sinalização a jusante que estão envolvidas no alívio da dor. Essas informações recém-descobertas sobre a seletividade funcional podem ser usadas para desenvolver novos opioides que são mais eficazes no alívio da dor e menos propensos a causar efeitos colaterais perigosos.
De olho no futuro
Nos últimos anos, tem aumentado o foco nos esforços de prevenção para reduzir o número de overdoses por opioides. Esses esforços contemplam campanhas de educação pública, programas de distribuição de naloxona e iniciativas de aplicação da lei para direcionar o fornecimento de opioides. O governo federal também investiu pesadamente nos esforços de prevenção. O White House’s National Drug Control Strategy (ONDCP) anunciou um investimento de US$ 5 bilhões para aumentar o acesso aos cuidados de saúde mental, prevenção e tratamento da dependência de opiáceos.
O alto custo da dependência e overdose por opioides é um grande desafio para a saúde pública, e deve ser feito ainda para evitar essas tragédias. Os esforços existentes para aumentar a conscientização sobre os perigos do fentanil, tornar a naloxona mais amplamente disponível e interromper o fluxo dessa droga para os Estados Unidos podem ser acelerados pelos avanços científicos emergentes, que levarão a novas formulações de medicamentos, menos efeitos colaterais e vacinas para proteção proativa.
