Criada por meio da Lei de Segurança e Inovação de 2012 pela FDA dos EUA, a Designação de terapia inovadora (sigla BTD do inglês Breakthrough Therapy Designation) foi introduzida para reduzir o tempo de desenvolvimento e a análise de novos medicamentos promissores destinados a tratar doenças graves ou com risco de vida para as quais existe uma necessidade médica ainda não atendida. O caminho de aprovação para a Designação de terapias inovadoras é diferente de outros programas de desenvolvimento acelerado, pois é necessária maior evidência de eficácia. Em troca, os patrocinadores recebem um envolvimento e apoio muito mais significativos da FDA durante o desenvolvimento clínico. Um requisito fundamental para receber a Designação de terapia inovadora é a evidência clínica preliminar que demonstre uma melhora substancial em um desfecho clinicamente significativo em comparação com outras terapias disponíveis. Tão logo sejam designados como terapias inovadoras, os medicamentos experimentais recebem orientação intensiva da FDA sobre um programa eficiente de desenvolvimento de medicamentos, um compromisso organizacional para acelerar o desenvolvimento e a revisão da FDA e a possível qualificação, com base em dados clínicos de suporte, para avanço e análise prioritários do pedido de comercialização.
Receber a Designação de terapia inovadora é considerado uma conquista importante para qualquer organização de P&D farmacêutica, trazendo benefícios tanto para a saúde pública quanto para a comercialização. Os dados mostram que, além de encurtar os períodos de revisão, os medicamentos com Designação de terapias inovadoras também terão uma redução de dois a três anos no desenvolvimento pré-comercialização, em comparação com os medicamentos sem a designação. Além disso, essa designação confere certa credibilidade à promessa clínica de um determinado produto e, como resultado, agrega valor significativo à empresa que a recebe. De fato, nossa análise das concessões de Designações de terapias inovadoras anunciadas publicamente chegou à conclusão que as ações de empresas de capital aberto sem nenhum produto comercializado aumentaram em média 6% (acima dos retornos de mercado) no dia seguinte ao anúncio da Designação de terapia inovadora.
A relação entre a originalidade química e a Designação de terapia inovadora
Com benefícios tão significativos, o status da terapia inovadora continua sendo um prêmio cobiçado, mas incerto. Até 30 de junho de 2022, a FDAhavia recebido 1.265 solicitações para Designações de terapias inovadoras. No entanto, apenas cerca de 40% destes pedidos foram concedidos.
A FDA somente divulga o status de inovação após a aprovação final do medicamento. Entre 2013 e 2019, somente 73 (26%) dos 276 novos medicamentos (sigla NTDs do inglês New Treatment Drugs) aprovados pelo Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) da FDA receberam o status de BTD. As moléculas pequenas foram a modalidade de medicamento dominante, representando 56% dos NTDs inovadores. A maioria dos medicamentos inovadores de moléculas pequenas designados pela FDA continha pelo menos uma entidade molecular nova (sigla NME do inglês Novel New Molecule) estruturalmente original, cuja forma e estrutura não tinham sido usadas em nenhum medicamento aprovado anteriormente pela FDA. No entanto, um olhar mais atento às taxas de sucesso para diferentes tipos de medicamentos de moléculas pequenas revela algumas descobertas interessantes.
Com base em nossa análise recente, aproximadamente 3 em cada 10 NTDs de moléculas pequenas estruturalmente originais alcançaram o status de descoberta em comparação com apenas 1 em 10 NTDs de moléculas pequenas não estruturalmente originais. Isso significa que, medicamentos estruturalmente originais têm duas vezes mais chances de ter a Designação de terapia inovadora concedida pela FDA. Essa lacuna destaca o impacto diferencial da originalidade estrutural e a importância de ampliar ainda mais os limites do espaço químico na busca por novos medicamentos.
Métodos in silico que aceleram a inovação de medicamentos de pequenas moléculas
Equilibrar inovação com eficiência é um desafio de longa data na descoberta de medicamentos, pois a indústria farmacêutica vive sob constante pressão para desenvolver terapias originais que apresentem vantagens clínicas significativas em relação aos tratamentos existentes. Moléculas estruturalmente originais têm se mostrado significativamente mais prováveis de ser a fonte de novas terapias promissoras. No entanto, com o número de moléculas orgânicas potencialmente sintetizáveis estimado em 10180 para as que estão abaixo de 1.000 Da, a exploração da vasta quantidade de espaço químico na busca por drogas estruturalmente originais vai além do alcance das abordagens experimentais tradicionais.
O avanço dos métodos in silico começa a impulsionar a exploração mais eficiente de novas regiões biologicamente relevantes do espaço químico que contêm moléculas estruturalmente originais. Um dos principais métodos in silico que muitas organizações biofarmacêuticas tentam implantar nos últimos anos é o aprendizado de máquina (ou machine learning). O aprendizado de máquina pode ser usado para predizer as propriedades da molécula de um medicamento com um grau crescente de precisão. Essa informação ajuda os pesquisadores a priorizar a síntese de moléculas semelhantes a medicamentos com perfis de propriedades mais otimizados e permite a criação de pools de moléculas candidatas estruturalmente mais diversas que representam porções maiores do espaço químico. Esses pools estruturalmente diversos aumentam as chances de encontrar moléculas estruturalmente novas semelhantes a medicamentos, fornecendo uma melhor seleção de moléculas que podem ser sintetizadas e testadas.
O avanço da eficácia do aprendizado de máquina na descoberta de medicamentos
Quando se trata de criar algoritmos preditivos poderosos para explorar amplamente o espaço químico para descobrir medicamentos, é fundamental usar dados de treinamento de alta qualidade. Os métodos de aprendizado de máquina podem utilizar uma variedade de diferentes fontes de dados proprietários, públicos e internos. No entanto, dados díspares devem ser refinados, traduzidos, estruturados e indexados para aproveitar seu verdadeiro valor. Na verdade, os cientistas de dados ainda consomem 38% do tempo procurando e limpando os dados usados para alimentar seus algoritmos – tempo que poderia ser gasto de forma mais produtiva, no desenvolvimento de modelos e na otimização dos resultados. Assim, a disponibilidade de conjuntos de dados com curadoria de especialistas humanos, com experiência em taxonomias, vinculação semântica e categorização de dados pode gerar um impacto significativo no sucesso dos esforços de aprendizado de máquina na descoberta de medicamentos.
Igualmente importantes são as representações moleculares ou "impressões digitais moleculares" que são usadas para codificar a estrutura das moléculas de medicamentos de forma que sejam aproveitadas pelo aprendizado de máquina. Pesquisas recentes mostraram que impressões digitais otimizadas podem fazer uma diferença significativa na precisão dos modelos preditivos. De fato, uma nova impressão digital molecular desenvolvida por cientistas de dados do CAS melhorou a precisão das previsões em até 45% em comparação com os mesmos algoritmos que executam os métodos tradicionais de impressão digital Morgan. As impressões digitais moleculares aprimoradas já se mostram muito promissoras em nossos projetos de consultoria de descoberta de medicamentos para prever a atividade biológica de moléculas semelhantes a medicamentos, o que ajuda a reduzir o número de moléculas que devem ser sintetizadas para triagem e aumenta a eficiência da pesquisa na busca pela próxima geração de terapias inovadoras.
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Como o CAS pode preencher lacunas de conhecimento sobre tendências emergentes?
Fique por dentro das abordagens emergentes na descoberta de medicamentos com o CAS. Além da originalidade estrutural, pequenas moléculas estão sendo usadas para encontrar novos modos de proteínas direcionadas não passíveis de tratamento. Isso criou novas classes de agentes terapêuticos com atividade potencial empolgante para muitas áreas terapêuticas. Saiba mais sobre o panorama de descobertas de medicamentos de colas moleculares, degradação de proteínas direcionadas e proximidade induzida no nosso relatório técnico mais recente.