La designación Breakthrough Therapy (BTD, terapia innovadora), creada en el marco de la Ley de Seguridad e Innovación de 2012 de la FDA estadounidense, se introdujo para acortar los plazos de desarrollo y revisión de nuevos medicamentos prometedores diseñados para tratar enfermedades graves o potencialmente letales para las que existe una necesidad médica no satisfecha. La ruta de aprobación de la designación Breakthrough Therapy se distingue de otros programas de desarrollo acelerados en que se requieren más evidencias de eficacia, pero, a cambio, los promotores reciben un apoyo mucho más firme de la FDA, que se implica más durante el desarrollo clínico. Un requisito esencial para recibir la calificación Breakthrough Therapy es disponer de evidencia clínica preliminar que demuestre una mejora sustancial de una variable clínicamente relevante en comparación con otras terapias disponibles. Una vez clasificados como terapias innovadoras o BTD, los fármacos investigados se benefician del asesoramiento intensivo de la FDA sobre un programa de desarrollo de medicamentos eficiente, del compromiso de la organización de acelerar el desarrollo y la revisión de la FDA, y de la posibilidad de optar, si así lo aconsejan los datos clínicos, a una tramitación y revisión prioritarias de la solicitud de comercialización.
Para cualquier organización de I+D farmacéutica, recibir la designación Breakthrough Therapy es un logro importante, ya que conlleva ventajas tanto de salud pública como comerciales. Los datos muestran que, además de un acortamiento de los plazos de revisión, los medicamentos designados como Breakthrough Therapy pasan un total de entre dos y tres años menos en la fase de desarrollo previo a la comercialización que los fármacos que no reciben esta calificación. Además, esta designación da cierta credibilidad al potencial clínico de un producto y, como resultado, puede añadir un valor considerable a una compañía. De hecho, nuestros análisis de las concesiones de la designación Breakthrough Therapy anunciadas públicamente indican que las acciones de las empresas que cotizaban en bolsa y que no tenían productos comercializados aumentaron su valor, de media, en un 6 % (aparte de los beneficios proyectados del mercado) el día posterior al anuncio de la designación.
Relación entre la novedad química y la designación Breakthrough Therapy
Con estas importantes ventajas, el reconocimiento como terapia innovadora es un premio tan codiciado como esquivo. Hasta el 30 de junio de 2022, la FDAhabía recibido un total de 1265 solicitudes para obtener la designación Breakthrough Therapy.Sin embargo, la designación solo se concedió en un 40 % de los casos.
La FDA no revela la concesión del estatus de terapia innovadora a un fármaco hasta que recibe la aprobación final.Entre 2013 y 2019, solo 73 (el 26 %) de los 276 nuevos medicamentos terapéuticos (NTD) aprobados por el Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la FDA recibieron el estatus BTD. Las moléculas pequeñas fueron la modalidad farmacológica dominante y representaron un 56 % de estos NDT innovadores. La mayoría de los medicamentos de moléculas pequeñas designados como innovadores por la FDA incluían al menos una nueva entidad molecular (NEM) estructuralmente novedosa cuya forma y cuyo andamio no se habían usado en ningún fármaco aprobado previamente por la FDA. Sin embargo, un estudio más detenido de las tasas de éxito de distintos tipos de medicamentos de moléculas pequeñas revela algunos datos interesantes.
Según un análisis reciente, aproximadamente 3 de cada 10 NTD de moléculas pequeñas estructuralmente novedosos obtuvieron el estatus, frente a solo 1 de cada 10 en el caso de los NTD de moléculas pequeñas que no eran estructuralmente novedosos. Eso significa que es más de dos veces más probable que la FDA conceda la designación Breakthrough Therapy en el caso de los medicamentos estructuralmente novedosos. Esta diferencia pone de relieve el marcado impacto de la novedad estructural y la importancia de ampliar aún más los límites del espacio químico en la búsqueda de nuevos medicamentos.
Los métodos in silico aceleran la innovación farmacológica basada en moléculas pequeñas
Equilibrar la innovación y la eficiencia es uno de los retos tradicionales del descubrimiento de medicamentos, ya que la industria farmacéutica está sometida a una presión constante para desarrollar terapias novedosas que tengan ventajas clínicas claras con respecto a los tratamientos existentes. Es un hecho demostrado que las moléculas estructuralmente novedosas tienen muchas más probabilidades de convertirse en la base de nuevas terapias prometedoras. Sin embargo, dado que se estima que el número de moléculas orgánicas potencialmente sintetizables es de 10180 para las que tienen menos de 1000 Da, la exploración del gigantesco espacio químico en busca de fármacos estructuralmente novedosos está fuera del alcance de las estrategias experimentales tradicionales.
El avance de los métodos in silico está empezando a impulsar una exploración más eficiente de nuevas regiones del espacio químico biológicamente relevantes que contienen moléculas estructuralmente novedosas.Uno de los principales métodos in silico que muchas organizaciones biofarmacéuticas han intentado incorporar en los últimos años es el aprendizaje automático. El aprendizaje automático se puede usar para predecir las propiedades de una molécula de un medicamento con un grado superior de precisión. Esta información ayuda a los investigadores a priorizar la síntesis de moléculas con potencial farmacológico que tienen perfiles de propiedades más adecuados y permite crear grupos de moléculas candidatas con mayor diversidad estructural que representan porciones más amplias del espacio químico. Estos conjuntos estructuralmente diversos aumentan las probabilidades de encontrar moléculas estructuralmente novedosas con potencial farmacológico que se puedan sintetizar y evaluar.
Impulsar la eficacia del aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos
Si se desea crear algoritmos predictivos eficaces que permitan realizar una exploración amplia del espacio químico para el descubrimiento de fármacos, es fundamental usar datos de entrenamiento de alta calidad. Los métodos de aprendizaje automático pueden utilizar una amplia gama de fuentes diferentes de datos públicos y datos internos patentados. Sin embargo, estos datos dispares se tienen que depurar, traducir, estructurar e indexar para aprovechar su verdadero valor. De hecho, los científicos de datos todavía dedican un 38 % de su tiempo a obtener y limpiar los datos empleados para alimentar los algoritmos, un tiempo que sería más productivo si se invirtiese en desarrollar modelos y optimizar resultados. Por tanto, la disponibilidad de conjuntos de datos seleccionados por expertos humanos con conocimientos de taxonomía, relaciones semánticas y clasificación de datos puede tener una gran influencia en el éxito de las iniciativas de aprendizaje automático para el descubrimiento de fármacos.
Igual de importantes son las representaciones moleculares o “huellas moleculares” (fingerprints) que se usan para codificar la estructura de las moléculas de medicamentos de una forma que sea adecuada para el aprendizaje automático. Algunas investigaciones recientes han demostrado que las huellas optimizadas pueden tener una influencia considerable en la precisión de los modelos predictivos. De hecho, una nueva huella molecular desarrollada por los científicos de datos de CAS mejoró la precisión de la predicción hasta en un 45 %, comparada con los mismos algoritmos usados con métodos de huella de Morgan tradicionales. En nuestros proyectos de consultoría para el descubrimiento de fármacos, estas huellas moleculares mejoradas ya están demostrando ser muy útiles para predecir la actividad biológica de las moléculas con potencial farmacológico, lo que ayuda a reducir el número de moléculas que se tienen que sintetizar para la criba y contribuye a aumentar la eficiencia de la investigación en busca de la próxima generación de terapias innovadoras.
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Manténgase al tanto de las nuevas estrategias en el descubrimiento de fármacos con CAS. Más allá de la novedad estructural, las moléculas pequeñas se están usando para encontrar nuevos tipos de proteínas de interés que no presentan afinidad por ningún fármaco. Esto ha dado lugar a nuevas clases de agentes terapéuticos con una interesante actividad potencial para muchas áreas terapéuticas. Obtenga más información sobre el panorama del descubrimiento de fármacos de los pegamentos moleculares, la degradación de proteínas diana y la proximidad inducida en nuestro último informe técnico.