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El fentanilo es un opioide sintético diseñado para producir un alivio rápido del dolor que es hasta 100 veces más potente que la morfina y 50 veces más potente que la heroína. Como su coste es relativamente bajo, el fentanilo se mezcla a menudo con otras sustancias como la heroína, la cocaína y la metanfetamina. Pero incluso una pequeña cantidad de fentanilo puede ser letal y provocar sobredosis accidentales. Desde 2015, el fentanilo y sus análogos se han convertido en la causa principal de muertes relacionadas con las drogas en Estados Unidos.
El fentanilo ha generado una importante crisis de salud pública. Según el Comité Económico Conjunto del Congreso de EE. UU., que usa la metodología de los CDC, el impacto económico de la crisis de opioides se estimó en 1500 billones de dólares en 2020. Eso incluye el tratamiento, la prevención y la aplicación de la ley. Sin embargo, los nuevos avances científicos pueden ayudar a reducir las muertes futuras mediante la creación de analgésicos más eficaces, la reducción de los efectos secundarios y el desarrollo de vacunas.
Los efectos respiratorios del fentanilo
En el nivel más básico, el fentanilo funciona uniéndose a un grupo de receptores de los opioides, µOR, en el cerebro. Estos receptores son responsables de la percepción del dolor, el estado de ánimo y la respiración. Cuando el fentanilo se une a ellos, puede provocar varios efectos, como euforia, confusión y sedación, pero los más peligrosos son la depresión y la parada respiratoria, la inconsciencia, el coma y la muerte.
La dosis letal de fentanilo (2 mg) es tan pequeña que, en forma de polvo, su tamaño es menor que la punta de un lápiz. Más alarmante aún es el carfentanilo (un peligroso análogo derivado del fentanilo), que es 100 veces más potente y solo requiere 0,02 mg (el equivalente a unos pocos granos de sal) para ser letal.
| Droga opioide | Dosis letal | Comparación visual |
| Heroína | 30-100* mg | Cuenta pequeña |
| Fentanilo | 2 mg | Punta de lápiz |
| Carfentanilo | 0,02 mg | Granos de sal |
*Las cantidades letales pueden variar en función de la configuración fisiológica, la duración del consumo y las sustancias adicionales
Los análogos baratos y fáciles de producir plantean desafíos
El fentanilo tiene un coste de producción relativamente bajo (~1000 dólares por kilogramo), pero alcanza un elevado valor de venta en la calle, entre 50 000-110 000 dólares aproximadamente. De ahí que su venta resulte tan rentable para los traficantes. El fentanilo es, además, muy fácil de mezclar con otras drogas como la heroína y la cocaína y puede hacerlas más potentes y adictivas.
Para escapar a la detección de las autoridades, los traficantes de drogas suelen sintetizar análogos del fentanilo. Estas drogas son químicamente similares al fentanilo, pero tienen estructuras ligeramente diferentes que hacen que sean más difíciles de identificar y rastrear.
En la literatura científica se han documentado más de 1400 análogos del fentanilo. Esto hace que las fuerzas de seguridad tengan grandes dificultades para mantenerse al tanto de las últimas tendencias en la producción de fentanilo.
Los análogos del fentanilo son opioides muy potentes que se emplean con frecuencia en drogas ilegales. Hay unos 42 análogos del fentanilo incluidos en las listas de sustancias controladas. Entre ellos se encuentran el alfentanilo (CAS RN®. 71195-58-9), que es 600 veces más potente que la morfina, y el carfentanilo (CAS RN. 59708-52-0), que es unas 10 000 veces más potente que la morfina. Otros análogos del fentanilo de uso frecuente que pueden provocar sobredosis de drogas ilegales son el acetilfentanilo, el butirfentanilo y el furanil fentanilo. El carfentanilo es el causante del mayor número de muertes.
La naloxona, tratamiento actual para las sobredosis
Cuando se ingiere o se transmite fentanilo, lo mejor para evitar una sobredosis es usar naloxona (conocida comercialmente como Narcan), que actualmente está disponible como inyectable o aerosol nasal con diversos nombres comerciales. Este fármaco de venta sin receta, aprobado hace poco, puede revertir rápidamente una sobredosis de fentanilo o de otro opioide. Normalmente, una sobredosis causa sedación, lo que reduce el ritmo respiratorio e incrementa la acidosis (la incapacidad de los pulmones de expulsar el dióxido de carbono). La naloxona reemplaza al fentanilo o a sus análogos uniéndose a los mismos receptores neurológicos (es decir, µOR), lo que revierte el efecto del fentanilo en menos de cinco minutos. A diferencia de la morfina, hace falta una dosis de naloxona casi 10 veces mayor para revertir por completo los efectos del fentanilo.
Las vacunaciones futuras podrían evitar las sobredosis
- La naloxona es un medicamento que puede revertir las sobredosis de opioides. Sin embargo, plantea dos problemas:
- Debe ser administrada por alguien que sepa reconocer que la víctima está sufriendo una sobredosis. Debe ser administrada lo antes posible tras la sobredosis.
Crear una vacuna podría ayudar a prevenir las sobredosis antes de que se produzcan. Recientemente, algunos científicos han hecho importantes avances en el desarrollo de vacunas para los trastornos debidos al consumo de opioides. Estas vacunas se diseñan combinando un hapteno que tiene una estructura similar a la del opioide (fentanilo, morfina, etc.) con una proteína portadora capaz de provocar una respuesta inmunológica.
Los anticuerpos producidos al administrar las vacunas específicas de los opioides actúan atrapando el opioide ingerido e impidiendo que llegue al sistema nervioso central y a otros órganos. Esto permite al organismo evitar la activación de las vías de recompensa y el desarrollo de dependencia de la droga. Un beneficio potencialmente atractivo de las vacunas para opioides es la larga duración de la acción de los anticuerpos comparada con otras opciones de tratamiento para opioides como las inyecciones de naltrexona de liberación prolongada, lo que podría mejorar el seguimiento del tratamiento por parte de los pacientes.
Las vacunas para opioides monovalentes y bivalentes contra el fentanilo, el carfentanilo y combinaciones como carfentanilo/fentanilo, heroína/fentanilo y heroína/oxicodona se están investigando activamente. Estas vacunas pueden ser una solución más proactiva que se podría administrar a personas en situación de riesgo, trabajadores sanitarios y miembros de los equipos de emergencias.
Reducir los efectos secundarios de los analgésicos futuros
En Estados Unidos, el fentanilo se ha relacionado con más muertes de jóvenes que la suma de la heroína, la metanfetamina, la cocaína, la benzodiazepina y los fármacos con receta. El desarrollo de opioides más seguros que reduzcan el riesgo de depresión respiratoria es crucial. Los avances en la comprensión de los bolsillos de unión, la información estructural y la señalización en cascada de los principales receptores de opioides pueden facilitar el desarrollo de opioides más seguros y reducir los efectos secundarios no deseados.
Los bolsillos de unión podrían reducir el impacto respiratorio
Se especula desde hace tiempo que el fentalilo y sus análogos difieren de la morfina y otros agonistas de µOR en su capacidad de reclutar determinadas moléculas de señalización en cascada. Se creía que esta capacidad, conocida como señalización sesgada, era la causa de la mayor intensidad de los efectos adversos asociados con el fentanilo y sus análogos.
Los estudios computacionales revelaron que la molécula flexible del fentanilo podía adoptar una posición de unión en el bolsillo de unión de µOR que los análogos de la morfina, rígidos y de mayor tamaño, no podían adoptar. En el pasado, la información estructural sobre las interacciones del fentanilo en µOR era limitada.
Esto cambió recientemente cuando un grupo de investigadores usó la criomicroscopía electrónica para determinar la estructura de los receptores µOR unidos al fentanilo y la morfina (figura 2B). El análisis de esas estructuras reveló que el fentanilo usaba un bolsillo de unión secundario situado cerca del sitio ortostérico que la morfina no podía utilizar. Se demostró que la capacidad del fentanilo para causar depresión respiratoria estaba vinculada a los cambios conformacionales que inducía en µOR, que hacían posible el reclutamiento de la β-arrestina. La β-arrestina es una proteína de señalización cuya activación puede provocar depresión respiratoria.
Selectividad funcional de las señales en cascada
Un conjunto creciente de investigaciones muestra que diferentes opioides pueden tener efectos diferentes en el organismo aunque actúen en el mismo receptor. Esto se denomina selectividad funcional. Por ejemplo, el opioide lofentanilo tiene más probabilidades de causar depresión respiratoria que el opioide mitraginina pseudoindoxil. Esto se debe a que el lofentanilo activa preferentemente las vías de señalización en cascada implicadas en la depresión respiratoria, mientras que la mitraginina pseudoindoxil activa preferentemente las vías de señalización en cascada involucradas en el alivio del dolor. Esta información recientemente descubierta sobre la selectividad funcional se puede usar para desarrollar nuevos opioides que sean más efectivos como analgésicos y que tengan menos probabilidades que provocar efectos secundarios peligrosos.
Una mirada al futuro
En los últimos años, se han intensificado los esfuerzos de prevención dirigidos a reducir el número de sobredosis de opioides. Entre ellos se incluyen las campañas de educación pública, los programas de distribución de naloxona y las iniciativas legales relacionadas con el control del suministro de opioides. El gobierno federal también ha hecho una importante inversión en iniciativas de prevención. La Estrategia Nacional de Control de Drogas de la Casa Blanca (ONDCP) anunció una inversión de 5000 millones de dólares para incrementar el acceso a los servicios de salud mental, prevenir y tratar la adicción a los opioides.
El elevado coste de la adicción a los opioides y las sobredosis causadas por ellos es un importante problema de salud pública y no se deben escatimar esfuerzos para evitar estas tragedias. Las iniciativas ya existentes para concienciar sobre los peligros del fentanilo, mejorar el acceso a la naloxona y atajar la entrada de esta droga en Estados unidos se pueden acelerar con la ayuda de avances científicos que lleven a nuevas formulaciones farmacológicas, menos efectos secundarios y vacunas que proporcionen una protección proactiva.
