Hace poco, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó una nueva "variante preocupante" del SARS-CoV-2. La nueva variante, bautizada como ómicron (B.11.539), fue identificada inicialmente en Sudáfrica por una potente red de secuenciación genética que notificó su existencia a la OMS. Esta variante es la que más ha mutado hasta la fecha e incluye más de 50 mutaciones identificadas, de las que más de 30 se encuentran en la proteína de la espícula.
¿Por qué es tan preocupante la variante ómicron?
El estudio preliminar de la variante ómicron indica que ha evolucionado sustancialmente con respecto a la versión original del virus que se identificó por primera vez en China en 2019, lo que significa que hay una probabilidad mayor de que reinfecte a personas que ya han tenido COVID-19 o que esquive la inmunidad producida por la primera generación de vacunas. Una variante como esta podría suponer un duro retroceso en la recuperación global de la pandemia, con enormes repercusiones económicas y sociales.
La razón principal por la que la variante ómicron despierta una mayor preocupación es su estructura, que podría dotarla de una capacidad superior para esquivar la respuesta del sistema inmunitario y de una mayor transmisibilidad, incluso entre las personas vacunadas. Sus múltiples mutaciones del dominio de unión al receptor (RBD) y el dominio del terminal N (NTD) se asocian con la resistencia a los anticuerpos neutralizantes, y se cree que las mutaciones de la escisión de la proteasa facilitan la entrada en las células o aumentan la transmisión. De hecho, varios estudios han demostrado que estas mutaciones afectan a la capacidad del sistema inmunitario para neutralizar el virus SARS-CoV-2 mutado y pueden reducir hasta diez veces la neutralización inmunitaria.
La nueva variante se detectó inicialmente en Sudáfrica, pero ya se han registrado casos en Australia, Europa, Canadá, Asia y, más recientemente, Estados Unidos. Sin embargo, muchos expertos creen, a la luz de la experiencia anterior con la propagación de la variante delta, que ómicron ya ha viajado por buena parte del planeta. Aunque existen medicamentos a base de moléculas pequeñas, como el mesilato de camostat o nafamostat, que usan como dianas proteínas distintas de la espícula del SARS-CoV-2 y que probablemente seguirán siendo efectivos para ómicron, desarrollar una vacuna sostenible para esta y otras variantes futuras es esencial para poner fin a esta pandemia.
El papel de la proteína de la espícula
En resumen, la proteína de la espícula (S) del virus SARS-CoV-2, que se muestra en la figura siguiente, es el antígeno principal que se usa como diana en la primera generación de vacunas para la COVID-19, ya que permite al virus entrar en las células humanas. Las vacunas de ARNm actuales neutralizan la proteína S codificándola como antígeno.
La rápida evolución del virus SARS-CoV-2 está obligando a los investigadores a valorar si la proteína S, por sí sola, es un antígeno adecuado para el diseño de las vacunas. Ahora que ya se dispone de un conjunto inicial de vacunas y tratamientos para atajar la pandemia, los científicos deben analizar todo lo que se ha aprendido en los últimos dos años acerca de nuestra respuesta inmunitaria al virus SARS-CoV-2, qué respuestas se traducen en una inmunidad protectora y qué relevancia tienen estos estudios para la creación de vacunas de segunda generación, que podrían tener que dejar de usar como diana la proteína S, que muta constantemente, o incluir además otras dianas.
El camino hacia la inmunidad duradera
Son muchos los factores que determinan la forma en que los humanos desarrollan “inmunidad protectora”, especialmente frente a un virus que evoluciona y muta, como el SARS-CoV-2. Lo ideal sería conseguir una respuesta inmunitaria que pudiera reconocer y desactivar cosas como las bacterias y los virus invasores. La inmunidad protectora incluye la inmunidad humoral y la celular. Las respuestas inmunitarias al SARS-CoV-2 descritas en algunos estudios recientes se muestran en la tabla siguiente. Las respuestas de los anticuerpos y linfocitos T a las proteínas de la COVID-19 en las personas que han sobrevivido a la infección parecen amplias, pero no completas. Estas respuestas se dirigen, principalmente, contra las proteínas estructurales del virus (S, nucleoproteína, proteína de membrana). La inmunidad protectora se debe, probablemente, a un subconjunto de estas respuestas.
| Inmunidad humoral | Inmunidad celular | ||||
| Antígeno de proteína | IgG* | IgA* | Linfocito CD4 | Linfocito CD8 | Linfocito de memoria |
| Proteasa de tipo 3C | + | + | |||
| Proteína S | + | + | + | + | + |
| Nucleoproteína | + | + | + | + | + |
| Proteína de membrana pequeña envolvente | + | ||||
| Proteína de membrana | + | + | + | + | |
| Proteína ORF3 | + | + | |||
| Proteína ORF6 | |||||
| Proteína ORF7a | + | ||||
| Proteína accesoria 7b | + | ||||
| Proteína ORF8 | + | + | + | ||
| Proteína ORF10 | |||||
*Incluye los anticuerpos neutralizantes contra la proteína S
El antígeno de la proteína S cubre la superficie del virus, lo que hace más fácil que el sistema inmunitario lo encuentre y lo convierte en una diana ideal para generar inmunidad protectora. Sin embargo, algunas respuestas inmunitarias humorales y celulares mostradas en la tabla anterior usan como dianas antígenos del SARS-Cov-2 distintos de la proteína de la espícula. Estas observaciones, sumadas a la aparición de variantes del virus e infecciones en personas vacunadas, sugieren que es posible que una vacuna centrada en las respuestas inmunitarias contra un único antígeno (como la proteína S) no proporcione la inmunidad amplia que se necesita para garantizar la efectividad. Estos tipos de anticuerpos neutralizantes son a menudo una parte necesaria de las respuestas inmunitarias protectoras, pero no bastan para alcanzar una inmunidad duradera. Es necesario seguir estudiando si las respuestas humorales y celulares contra otros antígenos del SARS-CoV-2 proporcionan una inmunidad protectora amplia.
¿Qué lección sobre la obtención de una inmunidad duradera podemos extraer de las vacunas de la gripe?
Aunque aún no entendemos por completo la inmunidad protectora en la infección del SARS-CoV-2, varios estudios recientes sobre la vacuna del virus de la influenza (IAV) nos proporcionan algunos datos útiles. La inmunización con la proteína de matriz del IAV (M2e) o la nucleoproteína (NP) produce inmunidad protectora. Los investigadores de las vacunas para el COVID-19 podrían intentar usar como dianas tanto la proteína S del SARS-CoV-2, que presenta un alto grado de variabilidad, como una proteína única y estable del SARS-CoV-2, como la ORF8. Aunque la proteína ORF8 aún no se ha caracterizado, puede ser una nueva diana antigénica estable para las vacunas de segunda generación contra el SARS-CoV-2.
Un pequeño número de vacunas clínicas y preclínicas actuales utilizan el virus inactivado (IV) completo o una forma atenuada del virus (LAV), lo que debería presentar una amplia gama de antígenos al sistema inmunitario. Un número aún menor de vacunas multiepitópicas/multiantigénicas están en desarrollo y aún no disponemos de datos clínicos. Aunque los datos preliminares sugieren que se pueden alcanzar niveles aceptables de protección, las causas de la reducción de los anticuerpos neutralizantes no están claras y es necesario seguir investigando para entender mejor la inmunidad protectora.
Un virus que evoluciona requiere nuevos tratamientos
Las vacunas actuales contra el SARS-CoV-2, que usan como única diana la proteína S, son un paso inicial importante para el desarrollo de terapias antivirales y vacunas de nueva generación. La velocidad y la eficacia con la que se han creado estas vacunas no tienen precedentes. Incluso con variantes como la delta, los datos demuestran que las vacunas han reducido drásticamente las hospitalizaciones y los fallecimientos. Sin embargo, dado que el virus sigue mutando y evolucionando, es posible que usar como única diana la proteína S no sea suficiente para generar inmunidad protectora. Esperamos una estrategia más completa que podría incluir varios tipos de vacunas combinadas con terapias antivirales que usen como diana una gama más amplia de antígenos para detener eficazmente la propagación del virus.
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