Les produits pharmaceutiques peuvent-ils vaincre l'obésité ?

Des affiches publicitaires d'un vert lumineux vantant les mérites d'un médicament hebdomadaire favorisant la perte de poids ont envahi les couloirs du métro de New York. Ozempic fait les gros titres sur fond de rumeurs concernant des soirées Ozempic organisées par des célébrités. Le tout nouveau produit, Mounjaro, attire l'attention des réseaux sociaux en surfant sur une vague de popularité mondiale croissante parmi les médicaments récemment approuvés par la FDA.

Initialement conçus pour traiter le diabète de type 2, les agonistes du récepteur de GLP-1, Ozempic, Wegovy (tous deux fabriqués par Novo Nordisk) et le médicament combiné Mounjaro (fabriqué par Eli Lilly) ont connu des pénuries en raison d'une demande croissante des consommateurs en quête de leurs avantages potentiels en tant que médicaments contre la surcharge pondérale. L'obésité est devenue une préoccupation mondiale qui affecte environ un tiers de la population mondiale et devrait concerner plus de 50 % des humains d'ici à 2035. Elle augmente le risque de différentes maladies, telles que les coronaropathies, l'hypertension artérielle et le diabète de type 2.

En réponse à cette crise croissante, les agonistes du récepteur de GLP-1 et leur potentiel combiné avec les analogues du GIP et les traitements connexes sont apparus comme des pistes de traitement prometteuses contre l'obésité et les maladies apparentées. Une bonne compréhension des différences entre ces approches scientifiques et de l'avenir de la perte de poids sera essentielle au moment où l'innovation dans ce domaine franchit un nouveau cap.

Comment l'organisme traite-t-il le sucre et régule-t-il la glycémie sanguine ?

Le corps possède un moyen de conserver un bon équilibre du taux de sucre dans le sang. Lorsque le taux de sucre est faible, les cellules alpha du pancréas fabrique une hormone, le glucagon, qui indique au foie de produire davantage de sucre et de le libérer dans la circulation sanguine. Lorsque le taux de sucre sanguin est élevé, les cellules bêta du pancréas produisent de l'insuline pour aider l'organisme à utiliser ou à stocker le sucre dans la graisse et les muscles, ainsi que dans le foie et d'autres tissus.

Le polypeptide inhibiteur gastrique (GIP) et le glucagon-like peptide (GLP-1), deux hormones secrétées par les intestins, jouent un rôle important dans l'obésité et le diabète, car elles participent à la régulation de la production d'insuline. L'insuline est nécessaire, car elle maintient l'équilibre des taux de sucre dans le sang. Lorsque le taux de sucre sanguin est faible, les cellules alpha du pancréas fabriquent une hormone, le glucagon, qui indique au foie de produire davantage de sucre. Lorsque le taux de sucre sanguin est élevé, les cellules bêta du pancréas produisent de l'insuline pour aider l'organisme à utiliser ou à stocker l'énergie.

Le GIP stimule à la fois la production d'insuline et de glucagon et protège les cellules productrices d'insuline tout en favorisant leur prolifération. Le GLP-1 stimule la libération d'insuline par le pancréas tout en inhibant la libération de glucagon.

Comment l'obésité peut-elle être gérée par des médicaments ?

Il existe à ce jour plusieurs types de médicaments pour gérer à la fois le diabète et l'obésité. Les agonistes du récepteur de GLP-1, tels que le sémaglutide (vendu sous les noms commerciaux Ozempic et Wegovy), activent la production d'insuline en imitant les actions du GLP-1. Le tirzépatide (sous le nom commercial de Mounjaro) combine des agonistes du récepteur de GLP-1 et des analogues du GIP. Les agonistes du récepteur de GLP-1 se lient au récepteur de glucagon-like peptide-1 dans les cellules, tandis que les analogues du GIP imitent la fonction du GIP, ces deux éléments favorisant la production d'insuline. Plus récemment, un nouveau médicament est apparu : le rétatrutide, un agoniste du GIP, du GLP-1 et du glucagon qui a obtenu des résultats prometteurs dans les premiers essais cliniques.

Vous trouverez ci-dessous un résumé des médicaments et des agonistes du récepteur de GLP-1 en cours d'études pour favoriser la perte de poids.

    1.  Agonistes du récepteur de GLP-1 comme le sémaglutide (Wegovy, Ozempic)

    2.  Approches combinées

a.    Agonistes des récepteurs de GLP-1 et de GIP tels que le tirzépatide (Mounjaro)

b.    Agonistes des récepteurs de GLP-1, GIP et glucagon comme le rétatrutide

La science sous-jacente à ces médicaments favorisant la perte de poids

L'activation des récepteurs de GLP-1 et de GIP augmente le métabolisme du glucose et des lipides de l'organisme. Cela réduit l'appétit et la vitesse de digestion, tout en renforçant l'aptitude à réduire l'adiposité et à atténuer le risque de maladies liées à l'obésité. Les effets majeurs comprennent :

• Sécrétion d'insuline : le GLP-1 et le GIP peuvent stimuler la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas lorsque la glycémie sanguine est élevée. Cela permet de faire baisser le taux de glycémie.
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• Vidange gastrique : le GLP-1 et le GIP peuvent ralentir le mouvement des aliments de l'estomac vers l'intestin. Cela a pour effet de réduire l'appétit et l'absorption de calories en prolongeant la sensation de satiété.  
• Régulation de l'appétit : le GLP-1 et le GIP peuvent affecter les régions du cerveau qui contrôlent les signaux de faim et de satiété. Cela permet de réduire l'appétit et l'absorption de nourriture en réduisant la sensation de faim et en renforçant l'impression de satiété.  

L'importance des approches combinées

La synergie est un facteur important à prendre en compte dans les thérapies combinées. La synergie se produit lorsque l'effet de la combinaison de plusieurs médicaments est plus important que la somme des effets individuels de chacun d'entre eux. L'importance de la combinaison d'agonistes du récepteur de GLP-1 et d'analogues du GIP dans les médicaments tient au fait que les deux voies moléculaires sont affectées, au lieu d'une seule des deux hormones principales. Dans le cas de médicaments en monothérapie tels que les sémaglutides, on a constaté lors des essais sur les humains et les souris le développement d'une tolérance à certains effets des médicaments. Les thérapies combinées empêchent l'organisme de développer une tolérance aux effets des médicaments puisque plusieurs voies sont ciblées. Un autre facteur à prendre en compte dans les thérapies combinées est le dosage. Les médicaments combinés permettent d'utiliser des doses moindres de chaque médicament, évitant ainsi certains effets secondaires.

Quels sont les résultats des essais cliniques et des utilisations concrètes ?

Plusieurs essais cliniques ont démontré que les médicaments agonistes du récepteur de GLP-1 et les médicaments combinés agonistes des récepteurs de GIP/GLP-1 peuvent provoquer une importante perte de poids chez les personnes diabétiques et/ou obèses par rapport à un placebo ou à d'autres traitements.  

Des études notables publiées dans le New England Journal of Medicine ont mis en évidence l'efficacité du sémaglutide et du tirzépatide. Dans une étude en double-aveugle portant sur 1961 participants, l'administration de 2,4 mg de sémaglutide, associée à un régime alimentaire et à une activité physique régulière, a permis à la moitié des participants de perdre 15 % de leur poids corporel, tandis qu'un tiers des participants en a perdu 20 % en 68 semaines. En revanche, les personnes appartenant au groupe placebo, qui avaient simplement modifié leur mode de vie, ont enregistré une perte de poids de 2,4 %. Dans une autre étude portant sur 2539 participants, le tirzépatide à des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg, combiné avec des changements du mode de vie, a permis une réduction de 25 % du poids corporel ou plus chez 15 %, 32 % et 36 % des participants, respectivement. Seules 1,5 % des personnes qui n'avaient changé que leur mode de vie ont constaté une perte de poids.

Des études comparant le tirzépatide et le sémaglutide chez des patients atteints de diabète de type 2 ont démontré que le tirzépatide était supérieur, puisque 82 à 86 % des patients prenant ce médicament ont connu une baisse du taux d'hémoglobine glycosylée jusqu'à moins de 7 % par rapport aux 79 % de personnes qui ont enregistré le même résultat avec le sémaglutide.

Il semble en outre que l'on ait observé un autre impact notable avec les médicaments combinant des cibles comme le GLP-1, le GIP et le glucagon. Les résultats récents des essais cliniques de phase 2 réalisés par Eli Lilly révèlent que les participants ont enregistré une perte de poids moyenne d'environ 24 %. Si les essais cliniques de phase 3 plus étendus confirment ces résultats, cela pourrait renforcer considérablement le portefeuille de médicaments pour la perte de poids d'Eli Lilly, en croissance régulière.

La popularité et l'impact des agonistes du récepteur de GLP-1 et des thérapies à base de GIP

Ozempic, vanté par les médias, a connu une croissance en flèche de prescriptions aux États-Unis. Au cours de l'année passée, les prescriptions d'Ozempic ont bondi de 111 % et, depuis son approbation en 2017, ce médicament se situe à la pointe du marché pour le traitement du diabète de type 2 (figure 1). Même s'il est principalement prescrit contre le diabète de type 2, l'Ozempic a également été utilisé pour la gestion chronique du poids, en raison d'une pénurie de Wegovy jusqu'à 2023.

Le tizrépatide, approuvé aux États-Unis en mai 2022 sous le nom commercial de Mounjaro, a contribué au chiffre d'affaires de 537,6 millions de dollars enregistré par Eli Lilly au premier semestre 2023. Dans la mesure où ce médicament a reçu la désignation « Fast Track » de la FDA aux États-Unis pour le traitement de l'obésité, ce médicament devrait concurrencer ses homologues sémaglutides.

Analyse des tendances de publication de revues et de brevets

Une recherche dans CAS Collection de contenus concernant les publications liées aux sémaglutides a révélé que le nombre d'articles a plus que doublé entre 2019 et 2022. Le nombre de brevets concernant les sémaglutides a également augmenté, passant de 2 en 2011 à 109 en 2022. De nouvelles publications devraient apparaître à mesure que la popularité des sémaglutides entraînera une multiplication des projets de recherche, en particulier dans la gestion de la perte de poids.

S'agissant d'un médicament récent, le tirzépatide a fait l'objet de moins de publications au cours des dix dernières années, selon CAS Collection de contenus. On a toutefois constaté une hausse des publications dans les revues, qui sont passées de 34 en 2021 à 72 en 2022. Le nombre de brevets concernant le tirzépatide a également progressé au cours de cette période. Alors que le tirzépatide fera l'objet d'autres essais et obtiendra l'approbation de la FDA pour la gestion de la perte de poids, on s'attend à une forte hausse des publications.

Analyse du pipeline

Le développement de nouveaux médicaments contre le diabète et pour la perte de poids est un domaine de recherche très actif avec plusieurs candidats médicaments prometteurs à différentes phases d'essais cliniques. Novo Nordisk dispose de médicaments à sémaglutides par voie orale dans son pipeline. Le sémaglutide hebdomadaire par voie orale est encore en phase 1 et le sémaglutide à doses de 25 mg et 50 mg pour la gestion du diabète fait l'objet d'essais en phase 3. Par ailleurs, des essais en phase 2 sont en cours pour un traitement combiné GLP-1/GIP par voie orale contre le diabète. Le tirzépatide est actuellement en cours d'essais de phase 2 pour les traitements de la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et de phase 3 pour l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (iCFeP), l'apnée obstructive du sommeil, la morbidité et la mortalité liées à l'obésité et les affections cardiovasculaires. Grâce à sa désignation « fast-track » pour le traitement de l'obésité chronique, le tirzépatide est proche de l'approbation réglementaire. Eli Lilly dispose également d'un peptide coagoniste du GIP/GLP en cours d'essais de phase 1 pour le traitement du diabète.

Le paysage futur

Alors que la prévalence de l'obésité et du diabète de type 2 ne cesse d'augmenter dans le monde, les agonistes du récepteur du GLP-1 et les thérapies à base de GIP semblent prometteurs dans les publications et les développements dans le pipeline. Leur succès et leur impact se traduisent par un nombre croissant de prescriptions et par les résultats positifs enregistrés lors des essais cliniques. L'étape suivante de la gestion de la perte de poids concernera les thérapies combinées incluant des médicaments actuels tels que le Mounjaro et les essais précoces du rétatrutide. En utilisant les réponses hormonales naturelles de l'organisme, ces médicaments fournissent non seulement une nouvelle approche de la perte de poids et du contrôle du métabolisme, mais pourraient aussi permettre le traitement d'autres maladies. Pour en savoir plus sur les thérapeutiques émergentes et les progrès majeurs, lisez nos rapports Insights approfondis sur les thérapeutiques à base d'ARN, les exosomes, les nanoparticules lipidiques et plus encore.