A indústria farmacêutica conseguirá vencer a obesidade?

Cenas de comerciais verdes, brilhantes, que promovem um medicamento de uso semanal para perder peso, o Wegovy, tomaram conta do metrô da cidade de Nova York. Ozempic atrai as manchetes com rumores de celebridades como anfitriãs de festas do Ozempic. O mais recente lançamento, Mounjaro, atrai a atenção das redes sociais, aproveitando a onda de crescente popularidade global entre os medicamentos recém-aprovados pela FDA.

Originalmente concebidos para tratar diabetes tipo 2, os agonistas do receptor GLP-1, o Ozempic, o Wegovy (ambos fabricados pela Novo Nordisk) e o medicamento combinado Mounjaro (fabricado pela Eli Lilly), sofreram escassez devido ao aumento da procura por parte dos clientes que procuram seus benefícios em potencial como medicamentos para perda de peso. A obesidade tornou-se uma preocupação global que afeta cerca de um terço da população mundial e prevê-se que ultrapasse os 50% até 2035. Isso aumenta o risco de várias doenças, incluindo doenças coronarianas, hipertensão e diabetes tipo 2.

Em resposta à crescente crise, surgiram os agonistas dos receptores GLP-1 e o seu potencial combinado com análogos do GIP e terapias relacionadas, como opções de tratamento promissoras para a obesidade e doenças relacionadas. Compreender as diferenças entre estas abordagens científicas e o futuro da perda de peso será fundamental à medida que a inovação neste campo avança mais um passo.

Como o corpo processa o açúcar e regula os níveis de glicose no sangue?

O corpo tem uma maneira de manter o açúcar no sangue em equilíbrio. Quando o açúcar no sangue do corpo está baixo, as células alfa do pâncreas produzem o hormônio glucagon para notificar o fígado que deve produzir mais açúcar e liberá-lo na corrente sanguínea. Quando o açúcar no sangue está alto, as células beta do pâncreas produzem insulina para ajudar o corpo a usar ou armazenar o açúcar na gordura e nos músculos, bem como no fígado e em outros tecidos do corpo.

O polipeptídeo inibitório gástrico (GIP) e p peptídeo-1, semelhante ao glucagon (GLP-1), dois hormônios secretados pelo intestino, são importantes para a obesidade e o diabetes, pois desempenham funções essenciais na regulação da produção de insulina. A insulina é necessária porque mantém os níveis de açúcar no sangue em equilíbrio. Quando o açúcar no sangue do corpo está baixo, as células alfa do pâncreas produzem o hormônio glucagon, que sinaliza ao fígado para produzir mais açúcar. Quando o açúcar no sangue está alto, as células beta do pâncreas produzem insulina para ajudar o corpo a usar ou armazenar energia.

O GIP estimula a produção de insulina e glucagon e protege as células produtoras de insulina da morte celular, e, em simultâneo, promove a sua proliferação. O GLP-1 estimula a liberação de insulina pelo pâncreas enquanto inibe a liberação de glucagon.

Como a obesidade poder ser controlada por medicamentos?

Até o momento, existem vários tipos de medicamentos para controlar o diabetes e a obesidade. Os agonistas dos receptores GLP-1, como a semaglutida (vendida sob as marcas Ozempic e Wegovy), ativam a produção de insulina imitando as ações do GLP-1. A tirzepatida (com nome comercial Mounjaro) combina agonistas do receptor GLP-1 e análogos do GIP. Os agonistas dos receptores GLP-1 ligam-se aos receptores do peptídeo-1, semelhante ao glucagon nas células, enquanto os análogos do GIP imitam a função do GIP, ambos estimulando a produção de insulina. Mais recentemente, surgiu um novo medicamento, a retatrutida, um agonista do GIP, do GLP-1 e do glucagon, com resultados promissores nos primeiros ensaios clínicos.

Um resumo dos medicamentos e agonistas do receptor GLP-1 considerados para perda de peso é mostrado a seguir.

    1.  Agonistas dos receptores GLP-1, como a semaglutida (Wegovy, Ozempic)

    2.  Abordagens combinadas

           a.    Agonistas dos receptores GLP-1 e GIP, como tirzepatida (Mounjaro)

           b.    GLP-1, GIP e agonistas dos receptores de glucagon, como retatrutida

A ciência por trás dos medicamentos para perda de peso

A ativação dos receptores GLP-1 e GIP aumenta o metabolismo da glicose e dos lipídios no corpo. Isto reduz o apetite e as taxas de digestão, ao mesmo tempo em que aumenta a capacidade de reduzir a adiposidade e diminuir o risco de doenças relacionadas com a obesidade. Os principais efeitos são:

• Secreção de insulina: o GLP-1 e o GIP estimulam a liberação de insulina das células beta pancreáticas quando o açúcar no sangue está alto. Isso ajuda a reduzir os níveis de açúcar no sangue.
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• Esvaziamento gástrico: o GLP-1 e o GIP retardam o movimento dos alimentos do estômago para o intestino. Isto ajuda a reduzir o apetite e a ingestão de calorias, fazendo com que as pessoas se sintam saciadas por mais tempo.  
• Regulação do apetite: O GLP-1 e o GIP afetam regiões do cérebro que controlam os sinais de fome e saciedade. Isto ajuda a reduzir o apetite e a ingestão de alimentos, fazendo com que as pessoas se sintam com menos fome e mais satisfeitas.  

A importância das abordagens combinadas

Um fator significativo a ser considerado nas terapias combinadas é a sinergia. Sinergia é quando o efeito da combinação de vários medicamentos é maior do que a soma dos efeitos individuais de cada medicamento. A importância de combinar agonistas do receptor GLP-1 e análogos do GIP na medicação é que as duas vias moleculares são afetadas, em vez de apenas um dos dois hormônios primários. Em medicamentos monoterápicos, como as semaglutidas, verificou-se, em ensaios em humanos e ratos, que se desenvolve tolerância a alguns dos efeitos do medicamento. A terapia combinada ajuda a evitar que o corpo desenvolva tolerância aos efeitos dos medicamentos, à medida que são utilizadas múltiplas vias. Outro fator a ser considerado nas terapias combinadas é a dosagem. É possível utilizar doses menores de cada um dos medicamentos individualmente, evitando assim certos efeitos colaterais.

Como são os ensaios clínicos e os resultados no mundo real?

Vários ensaios clínicos demonstraram que medicamentos agonistas do receptor GLP-1 e medicamentos combinados com agonistas do receptor GIP/GLP-1 podem causar perda de peso significativa em pessoas com diabetes e/ou obesidade, em comparação com placebo ou outros tratamentos.  

Estudos notáveis publicados no The New England Journal of Medicine destacaram a eficácia da semaglutidq e da tirzepatida. Um estudo duplo-cego envolvendo 1.961 participantes, 2,4 mg de semaglutida, combinados com dieta e exercícios, mostrou resultados de perda de 15% do peso corporal de metade dos participantes, enquanto um terço dos participantes perdeu 20% em um período de 68 semanas. Em contraste, o grupo placebo, que apenas fez alterações no estilo de vida, registou uma perda de peso de 2,4%. Em outro estudo com 2.539 participantes, a tirzepatida em doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg, combinada com intervenções no estilo de vida, levou a uma redução no peso corporal de 25% ou mais para 15%, 32% e 36% dos participantes, respectivamente. Somente 1,5% do grupo que fez alterações no estilo de vida, registrou redução do peso corporal.

Estudos comparando tirzepatida e semaglutida para pacientes com diabetes tipo 2 mostraram que a tirzepatida foi superior, pois 82-86% dos pacientes que tomaram a medicação tiveram uma diminuição no nível de hemoglobina glicada para menos de 7% em comparação com 79% dos que tomaram semaglutida.

Além disso, parece haver outro impacto digno de nota, que foi observado em medicamentos que combinam alvos como GLP-1, GIP e glucagon. Descobertas recentes dos ensaios clínicos de Fase 2 da Eli Lilly revelaram que os indivíduos alcançaram uma perda média de peso de cerca de 24%. Se ensaios clínicos maiores de Fase 3 comprovarem estes resultados, terão o potencial de melhorar significativamente o crescente portfólio de medicamentos para perda de peso da Eli Lilly.

A popularidade e o impacto dos agonistas do receptor GLP-1 e das terapias baseadas em GIP

O Ozempic, tratado de forma sensacionalista pela mídia, testemunhou um aumento nas prescrições nos Estados Unidos. No último ano, as prescrições do Ozempic aumentaram 111% e, desde a sua aprovação em 2017, é o medicamento líder no mercado para diabetes tipo 2 (Figura 1). Embora prescrito principalmente para diabetes tipo 2, o Ozempic também tem sido usado para controle de peso crônico devido à escassez de Wegovy até 2023.

A Tirzepatida, aprovada nos Estados Unidos em maio de 2022 sob a marca Mounjaro, contribuiu com uma receita de US$ 537,6 milhões para a Eli Lilly, durante o primeiro trimestre de 2023. Como o medicamento recebeu a designação Fast Track da FDA norte-americana para o tratamento do controle da obesidade, espera-se que este medicamento concorra ao lado de seus equivalentes da semaglutida.

Tendências de publicações em periódicos e análises de patentes

Uma busca no CAS Content Collection por publicações relacionadas à semaglutida mostrou que os artigos mais que dobraram entre 2019 e 2022. As patentes relacionadas à semaglutida também aumentaram, de 2 em 2011 para 109 em 2022. Espera-se que surjam mais publicações à medida que a popularidade das semaglutidas atrai mais pesquisas, particularmente no controle da perda de peso.

A tirzepatida, por ser um medicamento mais recente, teve menos publicações na última década, conforme o CAS Content Collection. No entanto, houve um aumento nas publicações em periódicos de 34 em 2021 para 72 em 2022. As patentes relacionadas à tirzepatida também aumentaram durante o período. À medida que a tirzepatida concluir mais testes e obtiver a aprovação da FDA para o controle da perda de peso, espera-se um aumento nas publicações.

Análise do pipeline

O desenvolvimento de novos medicamentos para diabetes e perda de peso é uma área ativa de pesquisa, com vários candidatos promissores em vários estágios de ensaios clínicos. A Novo Nordisk tem medicamentos com semaglutida oral em seu pipeline. OW ral semaglutida ainda está na Fase 1 e semaglutida de 25 mg e 50 mg para controle do diabetes está na Fase 3. Além disso, existem ensaios de Fase 2 em andamento para um tratamento combinado oral de GLP-1/GIP para diabetes. A Tirzepatida está atualmente em ensaios de Fase 2 para tratamentos de esteatohepatite não alcoólica (EHNA) e ensaios de Fase 3 para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), apneia obstrutiva do sono, morbidade e mortalidade na obesidade e resultados cardiovasculares.