A evolução dos exossomos: de "peixe pequeno" a estrela em ascensão

Apelidados de “nanopartículas lipídicas da natureza”, os exossomos são um subconjunto de vesículas extracelulares liberadas das células como parte de sua fisiologia normal ou como resultado de certas patologias. Eles estão ganhando a atenção da comunidade científica devido à sua capacidade de transportar mensagens entre as células na forma de proteínas, ácidos nucléicos e outras biomoléculas. Seu potencial em terapias e diagnósticos está atraindo o interesse de instituições corporativas e acadêmicas. Para prever e aproveitar totalmente o potencial dos exossomos, é importante entender a profundidade e amplitude do cenário da pesquisa.

Nesta série de três partes, exploramos a história dos exossomos antes de descrever a mais recente pesquisa exossomal na administração e diagnóstico de medicamentos. Usando informações do CAS Content Collection™, fornecemos uma visão panorâmica do avanço recente das pesquisas em aplicações de exossomos, destacando as oportunidades e desafios nessa área em rápida expansão.

A evolução das aplicações de exossomos

Faz mais de 50 anos que os pesquisadores observaram partículas minúsculas no plasma humano pela primeira vez. Eles descobriram que esse material, que eles denominaram “poeira de plaquetas”, era rico em lipídios e provavelmente estava envolvido na ativação de plaquetas. No entanto, foi somente na década de 1980 que essas vesículas extracelulares de 30 a 150 nm foram definidas pela primeira vez e elas ficaram conhecidas como "exossomos".

Como os lipossomas, os exossomos são constituídos por uma membrana lipídica e um meio aquoso interno. No entanto, descobriu-se que os exossomos têm uma estrutura mais complexa, contendo uma grande variedade de proteínas e lipídios. Produzidos no compartimento endossomal da maioria das células eucarióticas, os exossomos são subsequentemente liberados no espaço extracelular por meio de fusão com a membrana plasmática. Após a liberação da célula secretora, eles transmitem mensagens às células receptoras por meio de vários mecanismos, incluindo a interação com o receptor de superfície, fusão de membrana, bem como endocitose mediada por receptor, fagocitose e/ou micropinocitose (Figura 1).

Figura 1. Representação esquemática da biogênese e secreção de exossomos. A inserção mostra os constituintes moleculares dos exossomos.

Desde sua caracterização inicial, estudos posteriores revelaram que os exossomos são secretados pela maioria dos tipos de células viáveis, incluindo células imunes, epiteliais intestinais e neurônios. Os exossomos também estão presentes em uma variedade de fluidos biológicos, como sangue, urina, saliva, leite materno, líquido amniótico, sinovial, líquido cefalorraquidiano e até lágrimas.

A via exossomal do tráfego intercelular desempenha um papel significativo em muitas características da saúde e da doença, incluindo imunidade, homeostase tecidual e regeneração. Os exossomos permitem a comunicação intercelular eficiente e a sinalização entre células e através de barreiras biológicas (incluindo a barreira hematoencefálica). Os exossomos são sistemas de transporte celular eficazes, capazes de transportar "cargas" bioativas, como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. Embora estejam envolvidos em atividades fisiológicas importantes, os exossomos também desempenham um papel significativo na patogênese de doenças, incluindo câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas e infecções virais.

Propriedades únicas das partículas de exossomos

Para entender como essas pequenas partículas podem induzir efeitos em larga escala, vamos considerar suas propriedades únicas. Em primeiro lugar, eles são inatamente estáveis devido à sua membrana de bicamada lipídica, permitindo que circulem mesmo no microambiente do tumor. Sua bicamada lipídica também minimiza a imunogenicidade e a toxicidade, auxiliando na sua estabilização no espaço extracelular. Devido às suas origens endógenas, os exossomos também exibem alta biocompatibilidade. Finalmente, os exossomos têm uma excelente capacidade de penetração nos tecidos/células. Devido a essas propriedades, os exossomos têm o potencial de superar várias das limitações associadas a outros sistemas de administração de fármacos. Na verdade, os pesquisadores estão começando a reconhecer as vantagens que os exossomos possuem sobre outros sistemas de transporte de medicamentos.

Insights do CAS sobre a pesquisa de exossomos

Uma análise do CAS Content Collection™ — a maior coleção de conhecimento científico publicado com curadoria humana — revelou informações fascinantes sobre as tendências de publicação de exossomos. Atualmente, existem mais de 40 mil publicações científicas (artigos de revistas e patentes) no CAS Content Collection relacionadas a exossomos/vesículas extracelulares, com um aumento constante e exponencial ao longo do tempo (Figura 2).

Figura 2. Tendências de publicação de revistas e patentes de pesquisa de exossomos na administração e diagnóstico de medicamentos e a associação com o financiamento de pesquisas. (A) Tendências no número de publicações relacionadas a exossomos na administração e diagnóstico de medicamentos, incluindo artigos de revistas e patentes. (B) Número de documentos originários de organizações nos EUA correlacionados com o financiamento anual do NIH.

Nos últimos 3 a 4 anos, os exossomos se tornaram preferíveis às nanopartículas lipídicas (LNPs) como potenciais portadores de medicamentos, e o número de documentos, incluindo patentes e artigos de revistas, relacionados a exossomos aplicados na administração de fármacos ultrapassou significativamente o de LNPs (Figura 3).

Figura 3. Tendências de publicação de exossomos e nanopartículas lipídicas aplicadas à liberação de fármacos. (A) Comparação das tendências no número de publicações relacionadas a exossomos e nanopartículas lipídicas. (B) Comparação das porcentagens correspondentes de publicações relacionadas a exossomos (EX) e nanopartículas lipídicas (LNP) em artigos de periódicos (JRN) e patentes (PAT).

Os principais atores na pesquisa de exossomos

De acordo com a CAS Content Collection, os Estados Unidos, China, Coreia e Japão lideram a pesquisa de exossomos, com o maior número de artigos de periódicos publicados e patentes relacionadas a esse tópico. A atividade de patenteamento relacionada a exossomos também é compartilhada igualmente entre instituições corporativas e acadêmicas, destacando o reconhecimento universal de sua promessa na administração de medicamentos, diagnósticos e muito mais. MD Healthcare, Codiak Biosciences e OncoTherapy Science detêm o maior número de patentes dentre todas as empresas, enquanto a University of California, a University of Louisville e a Zhejiang University são as principais universidades e hospitais (Figura 4). Em termos de distribuição de patentes, a Organização Mundial de Propriedade Intelectual (WIPO) recebeu a maioria dos pedidos de patentes, seguida pelos escritórios de patentes dos EUA e da China, o Escritório Europeu de Patentes (EPO) e os escritórios de patentes coreano e japonês.

Figura 4. Principais cessionários de patentes de empresas (A) e universidades e hospitais (B) para patentes relacionadas a aplicações de exossomos na administração de medicamentos e diagnósticos.

A promessa dos exossomos

Devido às suas propriedades únicas e seu papel em uma ampla gama de processos fisiológicos e patológicos, os exossomos emergiram como uma estrela em ascensão na administração e diagnóstico de medicamentos. As aplicações potenciais desses nanocarreadores naturais são aparentemente ilimitadas, com aplicações prospectivas em cosméticos e alimentos também exploradas.

No próximo blog da nossa série, nos aprofundaremos nas principais aplicações terapêuticas dos exossomos na administração e diagnóstico de medicamentos, com mais informações do CAS Content Collection. Enquanto isso, leia mais sobre este tópico no nosso Relatório de insights sobre exossomos.