外泌体被称为“天然的脂质纳米颗粒”，是正常生理状态或某些特定病理状态下从细胞中释放的细胞外囊泡子集。 因其具有在蛋白质、核酸和其他生物分子形式间传递信息的功能而广受科学界的关注。 外泌体在治疗和诊断方面的前景引起了来自企业和学术机构的兴趣。 为了预测并充分利用外泌体的潜力，重要的是要了解研究布局的深度和宽度。
在这个由三个部分组成的系列中，我们将先探索外泌体的历史，然后了解外泌体在药物递送和诊断方面的最新研究进展。 借助 CAS 内容合集™ 中的见解内容，我们提供了外泌体应用最新研究进展的布局视图，并强调在这一迅速扩大的领域所面临的机会与挑战。
外泌体应用的发展
50 多年前，研究人员首次在人体血浆中观察到微小颗粒。 他们发现这一物质 — 当时将其命名为“血小板微尘” — 富含脂质且可能参与血小板激活过程。 直到 20 世纪 80 年代才首次明确了这些大小在 30 至 150nm 之间的细胞外囊泡的定义，并创造了“外泌体”一词。
和脂质体一样，外泌体由脂膜和内部水介质组成。 但研究人员发现外泌体结构更复杂，含有大量蛋白质和脂质。 外泌体可在大多数真核细胞的内涵体间隔中产生，与质膜融合后释放至细胞外隙。 经分泌细胞释放后，通过几种机制向受体细胞传输信息，包括表面受体相互作用、质膜融合、受体介导的内吞作用、吞噬作用和/或微胞饮现象（图 1）。
图 1. 外泌体生物发生和分泌图示。 小图显示了外泌体的分子构成。
在明确初步表征后，进一步研究表明外泌体可由大多数活细胞类型分泌，包括免疫细胞、肠道上皮细胞和神经元。 外泌体同样也存在于多种生物体液中，如血液、尿液、唾液、乳汁、羊水、滑液、脑脊液甚至泪水。
细胞间运输的外泌体通路在许多健康功能和疾病中发挥着重要作用，包括免疫力、组织稳态和再生。 外泌体有助于保证细胞间通讯、细胞间和跨生物屏障（包括血脑屏障）间信号传递的高效进行。 外泌体是高效细胞传输系统，能运输具有生物活性的“载体”，例如蛋白质、脂质和核酸。 尽管外泌体参与重要的生理活动，但其在疾病发病机制中也发挥着关键作用，包括癌症、心血管和神经退行性疾病以及病毒感染。
外泌体颗粒的独特性质
为了解这些细小颗粒如何能诱发大规模效应，让我们从其独特性质入手。 首先，由于脂质二重膜结构，它们具有天然的稳定性，即使在严苛的肿瘤微环境中也可以传播。 双层脂膜也可以最大程度降低免疫原性和毒性，为其稳定进入细胞外隙提供支持。 外泌体因其内源性而表现出高度的生物相容性。 最后，外泌体具有优越的组织/细胞渗透能力。 凭借上述属性，外泌体具有克服与其他药物递送系统相关局限的潜力。 实际上，研究人员开始认识到外泌体相对于其他药物载体系统的优势。
CAS 对外泌体研究的见解
CAS 内容合集™ 是最大的人工收录的已发表科学文献合集，其中的一项分析揭示了外泌体出版物趋势的奇妙洞察。 目前，CAS 内容合集中有近 40,000 篇科学出版物（期刊文章和专利）与外泌体/细胞外囊泡有关，并随着时间的推移呈稳定指数式增长（图 2）。
图 2. 药物递送和诊断领域外泌体研究的期刊和专利出版物趋势及相关研究经费。 (A) 与药物递送和诊断领域外泌体相关的出版物数量趋势，包括期刊文章和专利。 (B) 与 NIH 年度资助相关的、来自美国组织的文件数量。
在过去的 3 至 4 年里，外泌体比脂质纳米颗粒 (LNP) 更适合作为潜在药物载体，与外泌体应用于药物递送相关的文件（包括专利和期刊文章）数量已经远远超过 LNP 的文件数量（图 3）。
图 3. 应用于药物递送的外泌体和脂质纳米颗粒出版物趋势。 (A) 与外泌体和脂质纳米颗粒相关的出版物数量趋势比较。 (B) 期刊文章 (JRN) 和专利 (PAT) 中外泌体 (EX) 和脂质纳米颗粒 (LNP) 相关出版物的相应百分比比较。
外泌体研究中的关键因素
根据 CAS 内容合集显示，美国、中国、韩国和日本在外泌体研究方面处于领先地位，与该领域相关的已发表期刊文章和专利数最多。 与外泌体相关的专利活动也在公司和学术机构间进行共享，凸显出对其在药物递送、诊断等领域前景的普遍认可。 在所有公司中，MD Healthcare、Codiak Biosciences 和 OncoTherapy Science 拥有的专利数最多，而加利福尼亚大学、路易斯维尔大学和浙江大学在大学和医院类别中处于领先地位（图 4）。 在专利分布方面，世界知识产权组织 (WIPO) 接收的专利申请数量最多，随后是美国专利局和中国专利局、欧洲专利局 (EPO) 及韩国专利局和日本专利局。
| 公司 | 专利数量 | 大学和医院 | 专利数量 |
| MD Healthcare | 51 | 加利福尼亚大学 | 43 |
| Codiak Biosciences | 44 | 路易斯维尔大学 | 28 |
| OncoTherapy Science | 33 | 浙江大学 | 26 |
| Evelo Biosciences | 26 | 中南大学湘雅医院 | 24 |
| ExoCoBio | 24 | 德克萨斯大学 | 23 |
| Evox Therapeutics | 18 | 康奈尔大学 | 20 |
| Figene | 12 | 国家纳米科学中心 | 17 |
| Orthogen | 11 | 西达赛奈医疗中心 | 16 |
| Arbor Biotechnologies | 10 | 东南大学 | 15 |
| 三星生命公益基金会 | 10 | 韩国加图立大学 | 15 |
| Unicyte | 9 | 韩国科学技术研究院 | 14 |
| 亨利福特医疗集团 (Henry Ford Health System) | 8 | 中国人民解放军空军军医大学 | 14 |
| Cavadis | 7 | 叶迪特佩大学 | 14 |
| Exosome Therapeutics | 7 | 麻省理工学院 | 13 |
| ExoStem Biotechnic | 7 | Mayo 医学教育研究基金会 | 12 |
| Reneuron Limited | 7 | 莫尔豪斯医学院 | 12 |
| Biorchestra | 6 | 俄亥俄州立大学创新基金会 | 12 |
| Flagship Pioneering Innovations | 6 | 麻省总医院 | 12 |
| Isis Innovation Limited | 6 | 暨南大学 | 11 |
| NanoSomix | 6 | 顺天乡大学 | 11 |
图 4. 与药物递送和诊断领域外泌体应用专利相关的公司 (A) 以及大学和医院 (B) 排名靠前的专利受让人。
外泌体的广阔前景
外泌体因其所具有的独特性质和在广泛生理与病理过程中所扮演的角色，已经成为药物递送和诊断领域的后起之秀。 这些天然纳米载体的潜在应用似乎并无限制，未来还将探索在化妆品和食物中的潜在应用。
在本系列的下一篇博客中，我们将借助 CAS 内容合集中的深刻见解深入探讨外泌体在药物递送和诊断中的主要治疗应用。 同时，您也可以在我们的外泌体洞察报告中阅读更多关于该主题的内容。
