Os exossomos são um subconjunto de vesículas extracelulares de tamanho nanométrico liberadas das células como parte de sua fisiologia normal ou como resultado de patologias específicas que são envoltas por uma membrana de bicamada lipídica. Descobertas inicialmente como “poeira de plaquetas” no plasma humano, elas demonstraram ser secretadas pela maioria das células eucarióticas, participando de uma ampla gama de processos fisiológicos e patológicos.
Em blogs anteriores, descobrimos uma visão geral do cenário dos exossomos e apresentamos as maneiras pelas quais eles podem ser potencialmente utilizados no diagnóstico e administração de medicamentos. No artigo final da nossa série de três partes, destacaremos a amplitude da pesquisa de exossomos atualmente em andamento nessas áreas, com uma análise dos principais desenvolvimentos e perspectivas futuras nessa área tão dinâmica.
Os principais atores na pesquisa de exossomos terapêuticos
O número de empresas utilizando exossomos na terapia está se expandindo rapidamente, com pré-clínicas e clínicas progredindo na terapêutica de exossomos por meio dos seus pipelines. Usando dados do CAS Content Collection™, a maior coleção de conhecimento científico publicado com curadoria humana, exploramos as doenças-alvo nas quais essas empresas terapêuticas estão se concentrando. Descobrimos que as doenças-alvo mais representadas na pesquisa de exossomos são câncer, doenças neurológicas e neurodegenerativas, doenças pulmonares e cicatrização de feridas, indicando uma grande quantidade de produtos exossomais candidatos nessas áreas (Figura 1). Embora a maioria das empresas de plataformas de pesquisa de exossomos tenha portfólios que cobrem várias áreas terapêuticas (por exemplo, VivaZome, Avalon Globocare e Vitti Labs), algumas tendem a se especializar em uma área específica, como a Kimera Labs e seu foco na regeneração da pele e cicatrização de feridas.
Uma avaliação de empresas que atualmente investem em pesquisa pré-clínica de exossomos mostra que os EUA estão na vanguarda, com uma linha diversificada de produtos terapêuticos exossomais. A empresa de biotecnologia Capricor Therapeutics, com sede na Califórnia, está desenvolvendo várias plataformas de exossomos, incluindo exossomos de células derivadas de cardiosfera, exossomos modificados e uma vacina baseada em exossomos para covid-19. Embora sua plataforma de exossomos ainda esteja nos estágios pré-clínicos, eles observaram dados promissores em várias indicações e fizeram parceria com outras instituições acadêmicas para impulsionar sua pesquisa.
A Xollent Biotech é outro participante importante na pesquisa de exossomos, com uma linha diversificada de terapias de exossomos. A versatilidade dos exossomos permite vias alternativas de administração, com tratamentos em pipeline compostos por um acesso intravenoso para tratamento de infarto do miocárdio, um spray para alopecia e uma injeção sem agulha para combater o envelhecimento da pele. Outras empresas com foco em cosméticos incluem a Exocel Bio e a Florica Therapeutics, que estão explorando terapias regenerativas de exossomos derivadas de células-tronco na estética e combate ao envelhecimento.
Pesquisa diagnóstica de exossomos: progresso atual e direções futuras
Conforme exploramos no blog anterior da série, os exossomos têm várias propriedades que os tornam biomarcadores ideais, incluindo durabilidade, especificidade e sensibilidade. Consequentemente, a aplicação de exossomos como biomarcadores e em testes de diagnóstico é uma área crescente de interesse de pesquisa. Embora a pesquisa ainda esteja no início, várias empresas realizaram pesquisas pré-clínicas de exossomos, principalmente com relação ao câncer. Exemplos notáveis incluem a Mercy Bioanalytics e seu teste Halo para detecção precoce de câncer, e pesquisas do MD Anderson Cancer Center da Texas University Texas, que investigam o uso de exossomos circulantes positivos de glipicano-1 na detecção precoce de câncer pancreático.
As organizações também estão otimizando ensaios de diagnóstico em outras áreas terapêuticas. Por exemplo, uma colaboração entre a Harvard Medical School, nos Estados Unidos, e a Wenzhou Medical University, na China, está empregando uma análise incorporada de exossomos derivados de lágrimas via sistema de isolamento rápido (iTEARS), que demonstrou potencial no diagnóstico molecular da síndrome do olho seco e da retinopatia diabética. As doenças neurodegenerativas também são um foco importante nos estudos de biomarcadores exossomais. Pesquisadores da University of California no San Francisco Medical Center descobriram um painel de biomarcadores que podem desempenhar um papel no diagnóstico precoce da doença de Alzheimer.
Terapêutica de exossomos em ensaios clínicos
Atualmente, o número total de ensaios clínicos registrados no site https://clinicaltrials.gov para terapêutica exossomal é de 59. As doenças-alvo mais pesquisadas para a terapêutica exossomal incluem doenças pulmonares (11 ensaios clínicos), infecções por SARS-CoV-2 (9 ensaios clínicos), juntamente com câncer, doenças cardíacas e doenças neurológicas (todas com 4 ensaios clínicos). Ensaios clínicos destacados com relação a essas doenças estão listados na Tabela 1. Para obter uma lista mais abrangente dos ensaios clínicos terapêuticos, consulte nosso Relatório de insights sobre exossomos publicado recentemente.
Tabela 1. Ensaios clínicos terapêuticos de exossomos destacados
| Empresas/Centros médicos/Universidades (local) | Exossomo | Doença tratada | Número do ensaio clínico | Estágio ou status do ensaio clínico (data de início) |
| M.D. Anderson Cancer Center (EUA) | Exossomos derivados de células-tronco mesenquimais (MSC) com siRNA KrasG12D (iExossomos) | Câncer pancreático metastático com mutação KrasG12D | NCT03608631 | Fase I (2018) |
| Organicell Regenerative Medicine (EUA) | Exossomos derivados de líquido amniótico/Zofin (Organicell Flow) | covid-19 leve/moderado | NCT04657406 | Status de acesso expandido disponível (2020) |
| emoveDirect Biologics (EUA) | Exossomos derivados de MSC de medula óssea/DB-001/ExoFlo | covid-19 ARDS | NCT04657458 | Status de acesso expandido disponível (2020) |
| Ruijin Hospital (China) | Exossomos derivados de células-tronco mesenquimais adiposas (MSC-Exos) | Demência induzida pela doença de Alzheimer | NCT04388982 | Fase I/II (2020) |
Diagnóstico de exossomos em ensaios clínicos
Atualmente, há um total de 208 ensaios clínicos no site https://clinicaltrials.gov com exossomos sendo usados para diagnóstico. Mais da metade desses ensaios clínicos (108) estão relacionados ao diagnóstico de câncer utilizando exossomos. Outras doenças altamente representadas incluem doenças neurológicas (15 ensaios clínicos), doenças cardiovasculares (13 ensaios clínicos) e doenças pulmonares (6 ensaios clínicos). O diagnóstico precoce dessas doenças é fundamental para um melhor prognóstico. O grande número de ensaios clínicos de exossomos para diagnóstico destaca o valor e as vantagens do uso de exossomos no diagnóstico precoce de doenças. A Tabela 2 destaca as empresas, centros médicos e universidades relacionadas ao diagnóstico exossomal dessas doenças. Para obter uma lista mais abrangente dos ensaios clínicos de diagnóstico, consulte nosso Relatório de insights sobre exossomos publicado recentemente.
Tabela 2. Ensaios clínicos de diagnóstico de exossomos destacados
| Empresas/Centros médicos/Universidades (local) | Exossomo (doença-alvo) | Doença diagnosticada | Número do ensaio clínico | Status do ensaio clínico (data de início) |
| University of Alabama em Birmingham (EUA) | Exossomos derivados de sangue ou urina (LRRK2) | Doença de Parkinson | NCT04350177 | Concluído (2013) |
| Boston University (EUA) | Exossomos derivados do plasma (tau) | Encefalopatia traumática crônica (CTE) | NCT02798185 | Ativo (2016) |
| Exosome Diagnostics (EUA) | Exossoma derivado de urina (ERG, PCA3 e SPDEF) | Câncer de próstata | NCT02702856 | Concluído (2016) |
| Lithuanian University of Health Sciences (Lituânia) | Exossomos derivados de eosinófilos | Asma | NCT04542902 | Recrutamento (2020) |
Exossomos como doença-alvo em ensaios clínicos
Usar exossomos como alvo é outro caminho que vem sendo explorado para o tratamento de doenças. A Aetholon Medical é uma empresa clínica com sede na Califórnia que desenvolveu um dispositivo médico experimental chamado Hemopurifier. Focado em exossomos circulantes, o Hemopurifiier captura exossomos virais, de toxinas bacterianas e de câncer para tratar doenças. Até o momento, a Aetholon usou o Hemopurifer para tratar pacientes com Ebola, hepatite C, HIV e covid-19. Seus dois ensaios clínicos atuais são explorados na Tabela 3.
Tabela 3. Ensaios clínicos destacados com foco em exossomos (eliminação física) para o tratamento de doenças
| Empresa (local) | Exossomo | Doença tratada | Número do ensaio clínico | Status do ensaio clínico (data de início) |
| Aethlon Medical (PA, EUA) | Exossomos circulantes | Covid-19 | NCT04595903 | Recrutamento (2021) |
| Aethlon Medical (PA, EUA) | Exossomos circulantes | Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço | NCT04453046 | Recrutamento (2020) |
Superando desafios na pesquisa de exossomos
Os exossomos são uma área de pesquisa interessante e apresentam um enorme potencial para uso diagnóstico e terapêutico. No entanto, as aplicações clínicas dos exossomos, embora altamente promissoras, são atualmente prejudicadas por lacunas no conhecimento. Trabalhos futuros devem se concentrar em priorizar os mecanismos exatos de biogênese e absorção de exossomos, além de elucidar suas interações com células-alvo que, juntas, ajudarão os pesquisadores a aproveitar seu potencial terapêutico. Outro obstáculo importante a ser superado na pesquisa de exossomos são os desafios atuais relacionados ao isolamento de exossomos. A falta de padronização desses processos atrapalha a utilidade clínica. Por fim, a amplitude de aplicações de exossomos no pipeline significará que questões específicas de classificação regulatória e jurisdição precisam ser esclarecidas para permitir o estabelecimento de planos de desenvolvimento.
Embora lacunas significativas de conhecimento devam ser preenchidas, a pesquisa de exossomos apresenta oportunidades significativas no tratamento de uma infinidade de doenças – é um longo caminho de distância desde a poeira de plaquetas.
Para saber mais, consulte nosso Relatório de insights sobre exossomos publicado recentemente.
