利用“流感疫苗”的经验抗击 COVID-19

由于一些国家正在开始分发COVID-19疫苗，还有更多国家准备在未来几个月批准一款或多款COVID-19疫苗，本文将对这些新疫苗的接种方法及关键作用原理与常见的流感疫苗进行比较和对比。 尽管所有的COVID-19候选疫苗都是新的，但其中一些与我们熟知的、广泛应用的流感接种项目有相似之处。 由于一些国家正在开始分发COVID-19疫苗，还有更多国家准备在未来几个月批准一款或多款COVID-19疫苗，本文将对这些新疫苗的接种方法及关键作用原理与常见的流感疫苗进行比较和对比。

“流感疫苗”为广泛接种疫苗提供了熟知的模式

流感疫苗最早于1945年被批准用于军事用途，并被有效地应用到参加“二战”的士兵身上， 于1946年被批准民用。 在过去的75年里，“流感疫苗”已经成为每年推荐的重要预防保健措施。 根据美国疾病控制与预防中心的最新数据，去年约有50%的美国人接种了流感疫苗，其中儿童和老人一直保持最高的接种率。

目前，在美国许可的流感疫苗分为三类：流感灭活病毒疫苗(IIV)、流感减毒活疫苗(LAIV)和重组(蛋白抗原)流感病毒疫苗(RIV)。 流感疫苗分为三价流感疫苗和四价流感疫苗，三价流感疫苗包含两个甲型株(IAV H1N1和IAV H3N2)和一个乙型株(IBV)；四价流感疫苗包含两个IAV和两个IBV，对不同流感病毒株具有更广泛的免疫覆盖。 表1提供了一些常见于美国的流感疫苗的详细信息。

表 1：美国许可的流感疫苗示例

* IM（肌肉注射）；IN（鼻腔给药）；ID（皮内注射）
† 连续昆虫细胞系中产生的重组血凝素 (HA) 蛋白 (expresSF+^®)
‡ 病毒在 MDCK 细胞中繁殖

最常见的流感疫苗是流感灭活病毒疫苗。 需要使用专业的二级生物安全设备来生产流感灭活病毒疫苗，病毒在生物安全设备内繁殖，并通过离心分离和化学灭活。 其产品通过洗涤剂处理来破坏(分裂)病毒颗粒并富集病毒抗原血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)， 然后再经过无菌过滤和包装。

多年来，大多数发达国家都建立了一整套强大的流感疫苗分发网络。 可靠的供应链、产品稳定性以及无需储存和管理所需的专用设备，保障了流感疫苗在临床和特殊环境中的广泛使用，在便利的场所(如工作场所、学校、杂货店甚至当地药店)中进行一年一度的接种。

COVID-19疫苗的新思考

美国目前还没有获得许可的COVID-19疫苗；但是，世界卫生组织(WHO, 2020年10月2日)提供的候选疫苗蓝图¹显示，有42款疫苗正在进行临床评估，另外151款候选疫苗正在进行临床前评估。 在42款临床候选疫苗中，有7款为灭活疫苗、13款亚单位疫苗、10款核酸疫苗(6款RNA；4款DNA)、10款病毒载体疫苗和2款病毒样颗粒(VLP)疫苗。 我们之前的博客对这些疫苗技术进行了概述。

想了解更多有关 COVID-19 疫苗研发的信息？ 阅读最近发布的这篇博客，了解 mRNA 候选疫苗的更多详情；或阅读 CAS 特别报告：Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases（近期发表于 ACS Central Science）。

SARS-CoV-2灭活疫苗(全病毒和VLP)的生产需要三级生物安全设备，而生产载体疫苗则需要二级生物安全设备。 这些设备造价高昂，需要训练有素的工作人员，并使用处理病毒的特殊方法。 因此，要生产出足够满足公众健康需要的产品，可能需要数月时间。  

与流感疫苗一样，大多数COVID-19候选疫苗也需要患者接受肌肉注射。 但是有些疫苗则采取其他给药途径， 例如：两款DNA质粒候选疫苗将将采用皮肤内注射；一款载体疫苗将采用口服方式；一款载体疫苗将通过鼻内给药；还有一款亚单位疫苗将通过皮下注射。

不同的COVID-19候选疫苗在关键属性上也有显著差异，这些属性将影响疫苗的分发，包括供货周期、储存要求和临床给药方法。 比如许多疫苗需要冷藏， 因此，它们的分发能力可能受到世界某些地区冷链管理不安全的制约。值得注意的是，将生物药剂配制成冻干制剂的能力得到了改善，这一能力对核酸疫苗尤其有用，包括目前的mRNA候选疫苗。

剩下的问题将影响全球COVID-19疫苗接种计划的成败

由于疫苗管线中的许多COVID-19候选疫苗都基于不同的科学方法来产生免疫，因此目前尚不清楚哪一款疫苗在疗效、安全性和实用性上能够提供最佳组合，以实现广泛应用。 考虑到许多因素，从长远来看，第一个获得批准的候选疫苗未必会成为首选的疫苗。

除了显而易见的有效性和安全性标准外，生产速度和难易程度的差异可能会影响已批准疫苗的最终应用。 例如，核酸疫苗已经开发了几十年，目前只有较少数在美国批准用于动物。 原则上，一旦已知所需抗原的核酸序列，这些类型的疫苗就不需要上游处理，并提供了一个可重复使用的平台，其下游处理可以独立于编码基因。 这样就可以加速从研发、临床试验到公众使用的进展。 从好的方面看，这些是可扩展的技术，可以在危机中促进疫苗的快速生产； 另一方面，与灭活疫苗或亚单位疫苗不同的是，核酸疫苗可能会受到抗原表达的免疫抑制、代谢降解和新型载体的潜在毒性的影响

如果有多款疫苗被批准，给药途径是另一个可能影响已批准疫苗能否被最广泛应用的因素。 值得注意的是，SARS-CoV-2和流感一样，是一种呼吸道病毒，必须避开黏膜屏障和局部免疫反应才能激发感染过程。 实验观察到肌肉内免疫²对黏膜免疫的激发有不同的影响。 最近的研究^3-5通过鼻内给药SARS-CoV-2刺突蛋白作为病毒载体和亚单位疫苗，表明在COVID-19动物模型中可能减少肺病毒载量、诱导中和抗体和产生记忆性T细胞。 目前临床试验中有两款黏膜疫苗，一款是鼻腔疫苗，另一款是口服疫苗。 其效果和未来发展将具有较好的前景。

最后，还有持久免疫和易重复感染的问题，这将影响到激发免疫所需的剂量，以及多久进行一次疫苗接种才能维持免疫。 很明确的是，中和抗体与抗SARS-CoV-2的免疫水平有关；但尚不清楚的是，这是否是唯一的保护标准。 有报道称存在二次感染的COVID-19患者⁸，但是关于保护性抗体和疫苗的含义尚不清楚。 因为抗原变化(即病毒复制中固有的变异性)允许HA和NA的结构发生变化，从而使病毒免受免疫系统的监控，所以每年都需要接种流感疫苗。 对SARS-CoV-2突变的检测表明，大多数非同义替换发生在核壳体和非结构蛋白基因中^6,12。最令人关注的是，介导病毒进入呼吸上皮细胞的刺突蛋白受体结合域内的D614G突变。 一份初步报告⁷显示，这种突变增加了体外感染性，血清中和能力略有下降。 实验性“通用”流感疫苗试图抵消病毒的易变性，以避免每年重新免疫的需要，它包括从基质M2、核衣壳(N)和神经氨酸酶蛋白中提取的保守病毒序列(表位)。 这些已被证明在动物模型中能够提供免疫，并在人类临床试验中具有治疗效果^9-11。这种通用方法对COVID-19是否必要还未知。。

随着COVID-19候选疫苗被批准进入市场，这些只是众多需要继续调查和考虑因素中的一部分。 成功的流感疫苗接种计划提供了关于广泛接种疫苗的宝贵经验，医疗机构可以在此基础上建立成功的COVID-19疫苗接种工作，但这个过程中仍有更多的东西需要学习。

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参考文献：

1. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
2. Fei Su, Girishchandra B. Patel, Songhua Hu & Wangxue Chen (2016) Induction of mucosal immunity through systemic immunization: Phantom or reality?, Human Vaccines & Immunotherapeutics, 12:4, 1070-1079, DOI: 10.1080/21645515.2015.1114195.
3. Ahmed O. Hassan, Natasha M. Kafai, Igor P. Dmitriev, et al. A single intranasal dose of chimpanzee adenovirus-vectored vaccine confers sterilizing immunity against SARS-CoV-2 infection bioRxiv 2020.07.16.205088, DOI: 10.1101/2020.07.16.205088.
4. Min-Wen Ku, Maryline Bourgine, Pierre Authié, et al. Intranasal immunization with a lentiviral vector coding for SARS-CoV-2 spike protein confers vigorous protection in pre-clinical animal models bioRxiv 2020.07.21.214049, DOI: 10.1101/2020.07.21.214049.
5. Xingyue An, Melisa Martinez-Paniagua, Ali Rezvan, et al. Single-dose intranasal vaccination elicits systemic and mucosal immunity against SARS-CoV-2 bioRxiv 2020.07.23.212357, DOI: 10.1101/2020.07.23.212357.
6. Christian Luke D. C. Badua, Karol Ann T. Baldo, Paul Mark B. Medina. Genomic and proteomic mutation landscapes of SARS‐CoV‐2. J Med Virol. 2020; 1‐ 20, DOI: 10.1002/jmv.26548.
7. Jie Hu, Chang-Long He, Qing-Zhu Gao, et al. The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera bioRxiv 2020.06.20.161323, DOI: 10.1101/2020.06.20.161323.
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9. Xavier Saelens. The Role of Matrix Protein 2 in the Development of Universal Influenza Vaccines J Infect Dis. 2019:219 (Suppl_1):S68-S74, DOI: 10.1093/infdis/jiz003.
10. Ki-Hye Kim, Yu-Jin Jung, Youri Lee, et al. Cross protection by inactivated influenza viruses containing chimeric hemagglutinin conjugates with a conserved neuraminidase or M2 ectodomain epitope Virology. 2020 (550) 51-60, DOI: 10.1016/j.virol.2020.08.003.
11. Wei J, Li Z, Yang Y, et al. A biomimetic VLP influenza vaccine with interior NP/exterior M2e antigens constructed through a temperature shift-based encapsulation strategy. Vaccine. 2020 Aug 27; 38(38):5987-5996. DOI: 10.1016/j.vaccine.2020.07.015.
12. D Mercatelli, F M Giorgi Geographic and Genomic Distribution of SARS-CoV-2 Mutations. Front. Microbiol. 2020; 11:1800, DOI: 10.3389/fmicb.2020.01800.