Aprovechar el éxito de la vacuna de la gripe para hacer frente a la COVID-19

Las empresas farmacéuticas y los organismos responsables de la salud pública están aprovechando la experiencia acumulada con la conocida vacuna de la gripe para facilitar el desarrollo, la producción y la administración de las vacunas contra el nuevo virus respiratorio SARS-CoV-2. Aunque todas las vacunas candidatas para la COVID-19 son nuevas, algunas de ellas tienen elementos en común con los programas de vacunación de la gripe, de aplicación generalizada. Algunos países están comenzando a distribuir vacunas frente a la COVID-19 y muchos otros se preparan para la aprobación previsible de una o varias vacunas frente a esta enfermedad en los próximos meses. Con este telón de fondo, en este artículo se analizan las similitudes y las diferencias entre estas nuevas estrategias de vacunación y la vacuna de la gripe, más común. 

La vacuna de la gripe ofrece un modelo ampliamente conocido para la vacunación generalizada

La vacuna de la gripe se aprobó por primera vez en 1945 para el uso en el ámbito militar y se administró a los soldados combatientes en la Segunda Guerra Mundial. El uso de la vacuna en la población civil se aprobó un año más tarde. En los 75 años transcurridos desde entonces, la vacuna de la gripe se ha convertido en un recurso sanitario de prevención recomendado anualmente. Según los últimos datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos, aproximadamente el 50 % de la población estadounidense se vacunó contra la gripe el año pasado, y las tasas de vacunación más elevadas se registraron en las poblaciones de niños y personas de edad avanzada.

En la actualidad, las vacunas frente a la gripe autorizadas en Estados Unidos se dividen en tres categorías: vacunas inactivadas, vacunas vivas atenuadas y vacunas recombinantes (proteína de antígeno) frente al virus de la influenza. Las vacunas de la gripe pueden ser trivalentes, en cuyo caso se derivan de dos cepas del virus de la influenza A (IAV H1N1 e IAV H3N2) y una cepa del virus de la influenza B (IBV), o pueden ser tetravalentes, en cuyo caso incluyen dos cepas del IAV y dos del IBV para ofrecer una cobertura inmunitaria más amplia frente a diferentes cepas del virus de la influenza. La tabla 1 incluye información pormenorizada de algunas de las marcas de vacunas de la gripe distribuidas habitualmente en Estados Unidos. 

Tabla 1: ejemplos de vacunas de la gripe autorizadas en Estados Unidos.

* IM: intramuscular; IN: intranasal; ID: intradérmica
† Proteínas hemaglutininas recombinantes (HA) producidas en una línea celular continua de insecto (expresSF+^®)
‡ Virus propagado en células renales caninas de Madin-Darby (MDCK)

El tipo más común de vacuna de la gripe es la vacuna que contiene el virus de la influenza inactivado. Su fabricación requiere instalaciones de producción de nivel de bioseguridad 2, en las que el virus se propaga, se aísla por centrifugación y se inactiva químicamente. A continuación, el producto obtenido se trata con un detergente para descomponer (dividir) las partículas víricas y se enriquece para producir los antígenos víricos hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) antes de la filtración y el envasado estériles. 

En la mayoría de los países desarrollados se ha establecido a lo largo de los años una eficaz red de distribución de la vacuna de la gripe. La fiabilidad de las cadenas de suministro, la estabilidad de los productos y el hecho de no precisar equipos especializados para el almacenamiento y la administración de las vacunas antigripales favorecen su disponibilidad generalizada en entornos clínicos y ad hoc, como centros de trabajo, escuelas, establecimientos comerciales y farmacias locales, donde lo más habitual es que la pauta de administración de la vacuna sea una sola inyección anual.

Nuevas consideraciones relativas a la vacuna de la COVID-19

En Estados Unidos todavía no hay ninguna vacuna autorizada para la COVID-19; no obstante, un borrador de la lista de vacunas candidatas facilitado por la Organización Mundial de la Salud (consultado el 2 de octubre de 2020)¹ incluye 42 vacunas en fase de evaluación clínica y otras 151 en fase de evaluación preclínica. De las 42 candidatas clínicas, 7 son vacunas inactivadas, 13 vacunas de subunidades, 10 vacunas de ácidos nucleicos (6 de ARN y 4 de ADN), 10 son vacunas de vectores víricos y 2 de partículas similares a virus (VLP). Mi última entrada del blog sobre tecnologías a disposición de la vacunología incluye un resumen detallado de estos tipos de vacunas.

¿Desea obtener información adicional sobre el desarrollo de vacunas frente a la COVID-19? Lea esta entrada reciente del blog para obtener información detallada sobre las vacunas de ARNm candidatas o el Informe especial de CAS: Investigación y desarrollo de agentes terapéuticos y vacunas contra la COVID-19 y las enfermedades relacionadas con el coronavirus humano, publicado hace poco en ACS Central Science.

La fabricación de vacunas inactivadas contra el SARS-CoV-2 (virus completo y VLP) exige instalaciones de nivel de bioseguridad 3, y la producción de vacunas vectorizadas requiere instalaciones de nivel de bioseguridad 2. En ambos casos, estas instalaciones son caras, necesitan personal altamente cualificado y emplean protocolos de procesamiento específicos del virus. Por tanto, la obtención de suficiente suministro de un producto vírico para satisfacer las necesidades de salud pública podría tardar muchos meses.  

Al igual que la vacuna de la gripe, la mayoría de las vacunas candidatas para la COVID-19 también usan la vía de administración intramuscular, que exige la administración de una inyección. Hay otras, sin embargo, que utilizan vías de administración alternativas. Dos posibles vacunas de plásmidos de ADN se administrarían por vía intradérmica, una vacuna vectorizada se administraría por vía oral y otra por vía intranasal, y una vacuna de subunidades por vía subcutánea.

Las diversas vacunas candidatas para la COVID-19 también difieren significativamente en cuanto a características clave que determinan aspectos relacionados con la distribución, como el periodo de validez, los requisitos de almacenamiento y los protocolos de posología clínica. Por ejemplo, muchas vacunas necesitan refrigeración. Por tanto, la capacidad de distribuirlas puede verse condicionada por la imposibilidad de garantizar la continuidad de la cadena de frío en algunas partes del mundo. Cabe destacar que la capacidad de formular tratamientos biológicos como preparados liofilizados, que requieren condiciones de almacenamiento menos estrictas, ha mejorado y esta opción puede resultar particularmente útil en el caso de las vacunas basadas en ácidos nucleicos, incluidas las actuales propuestas de vacunas de ARNm.

La respuesta a las preguntas que quedan por resolver determinará el éxito del programa mundial de vacunación frente a la COVID-19

Con tantas vacunas candidatas para la COVID-19 actualmente en fase de desarrollo y fundamentadas en diversas estrategias científicas para producir inmunidad, todavía no está claro cuál de todas ellas ofrecerá la combinación óptima de eficacia, seguridad y utilidad práctica para favorecer el uso generalizado. En vista de los numerosos factores que se deben tener en cuenta, es posible que la primera vacuna que se apruebe resulte no ser la plataforma de vacunación de preferencia en el largo plazo.

Al margen de los criterios obvios de eficacia y seguridad, las diferencias en términos de celeridad y facilidad de fabricación podrían ser factores determinantes en la adopción relativa de las vacunas aprobadas. Por ejemplo, el desarrollo de vacunas basadas en ácidos nucleicos comenzó hace ya dos décadas y, en la actualidad, en Estados Unidos algunas vacunas de este tipo ya están autorizadas y disponibles para el sector veterinario. En principio, una vez que se conoce la secuencia de ácido nucleico del antígeno o los antígenos buscados, en el caso de este tipo de vacunas se obvia la necesidad de procesamiento previo y se presenta una plataforma reutilizable cuyo procesamiento posterior puede ser independiente del gen codificado. Esto permite la producción conforme a directrices de fabricación menos estrictas, lo que agiliza el proceso de desarrollo, que abarca desde la actividad de I+D hasta la disponibilidad en el mercado, pasando por la fase de ensayo clínico. Por el lado positivo, se trata de tecnologías adaptables que pueden facilitar la producción rápida de vacunas en situaciones de crisis. El inconveniente es que, a diferencia de las vacunas inactivadas o de subunidades que pueden proporcionar un depósito de antígeno para estimular la inmunidad, las vacunas de ácidos nucleicos pueden estar expuestas a la supresión inmunitaria de la expresión antigénica, la degradación metabólica y la posible toxicidad causada por los nuevos agentes de administración. 

El método de administración es otro factor que puede determinar qué vacunas aprobadas se adoptarán en mayor medida, si es que se aprueban varias. Es importante señalar que el SARS-CoV-2, al igual que el virus de la influenza, es un virus respiratorio que debe sortear la barrera mucosa y la respuesta inmunitaria local para iniciar el proceso infeccioso. En el ámbito experimental, se ha constatado que la inmunización intramuscular² tiene un efecto variable en la estimulación de la inmunidad mucosa. Algunos estudios recientes^3-5 sobre la administración intranasal de la proteína de la espícula (S) del SARS-CoV-2, en forma de vacunas tanto de vectores víricos como de subunidades, revelan que es posible reducir la carga vírica pulmonar, estimular la producción de anticuerpos neutralizantes sistémicos y producir linfocitos T de memoria en modelos animales de COVID-19. Curiosamente, hay dos vacunas mucosas que se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico, una vacuna intranasal y otra oral. Debemos permanecer atentos a los resultados de eficacia y el desarrollo futuro de este tipo de vacunas.

Por último, resta la cuestión de la duración de la inmunidad y la susceptibilidad a la reinfección, factores que sin duda determinarán el número de dosis necesarias para producir la inmunidad suficiente y la periodicidad de la vacunación requerida para mantenerla. No cabe duda de que los anticuerpos neutralizantes están relacionados con cierto nivel de inmunidad frente al SARS-CoV-2, pero no está claro si ese es el único criterio de protección. Se han notificado casos de pacientes a los que se les ha diagnosticado infección por COVID-19 por segunda vez⁸, pero se desconoce la importancia de la función de los anticuerpos protectores y de una vacuna a este respecto. Las vacunas de la gripe se deben administrar anualmente debido a la deriva antigénica, es decir, a la mutabilidad inherente a la replicación del virus que permite la variación de la estructura de la HA y la NA que protege al virus de la detección por parte del sistema inmunitario. El estudio de la mutación del SARS-CoV-2 ha puesto de manifiesto que la mayoría de las sustituciones no sinónimas se producen en los genes de la proteína de la nucleocápside y de las proteínas no estructurales^6,12. No obstante, más preocupante es la mutación D614G en el dominio de unión al receptor de la proteína de la espícula que facilita la entrada del virus en las células epiteliales respiratorias. Un informe preliminar⁷ reveló un aumento de la capacidad de infección in vitro y una disminución marginal de la neutralización sérica de los virus con esta mutación. Las vacunas experimentales “universales” de la gripe, que intentan contrarrestar la mutabilidad del virus con el fin de eliminar la necesidad de reinmunización cada año, incorporan secuencias víricas conservadas (epítopos) derivadas de proteínas de matriz M2, nucleocápside (N) y neuraminidasa. Se ha constatado que estas secuencias proporcionan inmunidad en modelos animales y tienen un efecto terapéutico en ensayos clínicos en humanos^9-11. Sin embargo, se desconoce si este enfoque universal será necesario también para las vacunas para la COVID-19.

Estos son solo algunos de los numerosos factores que se seguirán investigando y valorando a medida que las vacunas para la COVID-19 aprobadas se introduzcan en el mercado. El eficaz programa de vacunación frente a la gripe constituye una valiosa fuente de experiencia en materia de vacunación generalizada que los organismos sanitarios pueden utilizar para garantizar el éxito de la vacunación frente a la COVID-19, aunque siempre habrá margen de mejora.

Como miembro de la comunidad científica internacional, CAS ha puesto todos sus recursos y capacidades al servicio de la lucha contra la COVID-19. Consulte los recursos adicionales de CAS para la COVID-19, que incluyen información científica, conjuntos de datos de acceso abierto e informes especiales.

Referencias:

1. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
2. Fei Su, Girishchandra B. Patel, Songhua Hu & Wangxue Chen (2016). Induction of mucosal immunity through systemic immunization: Phantom or reality?, Human Vaccines & Immunotherapeutics, 12:4, 1070-1079, DOI: 10.1080/21645515.2015.1114195.
3. Ahmed O. Hassan, Natasha M. Kafai, Igor P. Dmitriev, et al. A single intranasal dose of chimpanzee adenovirus-vectored vaccine confers sterilizing immunity against SARS-CoV-2 infection bioRxiv 2020.07.16.205088, DOI: 10.1101/2020.07.16.205088.
4. Min-Wen Ku, Maryline Bourgine, Pierre Authié, et al. Intranasal immunization with a lentiviral vector coding for SARS-CoV-2 spike protein confers vigorous protection in pre-clinical animal models bioRxiv 2020.07.21.214049, DOI: 10.1101/2020.07.21.214049.
5. Xingyue An, Melisa Martinez-Paniagua, Ali Rezvan, et al. Single-dose intranasal vaccination elicits systemic and mucosal immunity against SARS-CoV-2 bioRxiv 2020.07.23.212357, DOI: 10.1101/2020.07.23.212357.
6. Christian Luke D. C. Badua, Karol Ann T. Baldo, Paul Mark B. Medina. Genomic and proteomic mutation landscapes of SARS‐CoV‐2. J Med Virol. 2020; 1‐20, DOI: 10.1002/jmv.26548.
7. Jie Hu, Chang-Long He, Qing-Zhu Gao, et al. The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera bioRxiv 2020.06.20.161323, DOI: 10.1101/2020.06.20.161323.
8. Akiko Iwasaki. What reinfections mean for COVID-19. The Lancet 2020, DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30783-0. 
9. Xavier Saelens. The Role of Matrix Protein 2 in the Development of Universal Influenza Vaccines J Infect Dis. 2019:219 (Suppl_1):S68-S74, DOI: 10.1093/infdis/jiz003.
10. Ki-Hye Kim, Yu-Jin Jung, Youri Lee, et al. Cross protection by inactivated influenza viruses containing chimeric hemagglutinin conjugates with a conserved neuraminidase or M2 ectodomain epitope Virology. 2020 (550) 51-60, DOI: 10.1016/j.virol.2020.08.003.
11. Wei J, Li Z, Yang Y, et al. A biomimetic VLP influenza vaccine with interior NP/exterior M2e antigens constructed through a temperature shift-based encapsulation strategy. Vaccine. 27 de agosto de 2020; 38(38):5987-5996. DOI: 10.1016/j.vaccine.2020.07.015.
12. D Mercatelli, F M Giorgi Geographic and Genomic Distribution of SARS-CoV-2 Mutations. Front. Microbiol. 2020; 11:1800, DOI: 10.3389/fmicb.2020.01800.