Gain new perspectives for faster progress directly to your inbox.
肠道微生物组：从古老的假说到价值数百万美元的产业
人体中哪个器官重达2千克，比人脑的平均重量还要重？ 你可能不会想到是肠道微生物组，但由于它对人体的生理和病理有着广泛的影响，因此被称为“被遗忘的器官”。
早在20世纪，俄罗斯微生物学家、诺贝尔奖得主Élie Metchnikoff就首次发现，酸奶中与宿主友好相处的细菌具有调节肠道微生物组的潜力，可以增强人体健康并延缓衰老。 自从《福布斯》将21世纪的头10年命名为“The Decade of the Microbiome (微生物组的十年)”以来，这一古老的假说已经逐渐发展成为一个价值数百万美元的产业。 2023年全球人类微生物组市场估值为2.69亿美元，预计到2029年将达到13.7亿美元，届时复合年均增长率将高达31.1%。
肠道微生物组对人体健康的影响
人体肠道中的四大优势菌门分别是厚壁菌门 (包含乳酸杆菌)、拟杆菌门、放线菌门 (包含双歧杆菌) 和变形菌门。 人体微生物群与消化道密切协作，发挥五大主要功能：
- 促进消化。
- 支持消化道发育成熟。
- 提供抵抗病原体和毒素的屏障功能。
- 在促进免疫系统发育方面发挥保护作用。
- 支持维生素B等必需维生素的合成。
肠道微生物组中编码的大量遗传物质可以合成多种酶从而具有多种代谢能力，并维持重要的宿主功能，如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸、吲哚衍生物以及神经递质。
对肠道微生物组的任何干扰都可能引发消化系统疾病 (如炎症性肠病)、神经退行性疾病和代谢紊乱以及癌症等病理过程。 更确切地说，目前已知肠道和中枢神经系统通过肠脑轴 (GBA) 进行沟通；大多数胃肠道疾病是由受遗传和环境因素的影响的肠脑轴内传递发生改变而引起。 肠脑轴提供了一个极具吸引力的靶点来开发新的疗法，用于治疗不断增长的心理和消化健康相关疾病。
肠道微生物组研究趋势
美国化学文摘社 (CAS) 收录了超过250,000篇肠道微生物组、肠道微生物菌群相关科学文献 (主要为期刊文章和专利) ，其中近15,000篇与心理和肠道健康的多个方面相关。 微生物组相关文献数量在过去十年中急剧增加，从1997年至2022年，期刊论文数量呈指数级稳步增长 (图1)。 专利数量迅速增长的势头一直持续到2004年，这很可能与知识的初步积累及其转化为可专利性申请有关。 此后，专利数量增长趋于平稳 (图1)。
对心理和肠道健康研究中与肠道微生物组相关重要出版物所涉及概念进行了分析 (共约4500篇)，分析表明，“immunity (免疫)” (>4000篇文献) 和“gut microbiome (肠道微生物组)” (>3500篇文献) 是该领域的主要概念。 而“肠脑关系”概念在2021年至2022年间增幅最大 (图1)。
肠道菌群与心理、代谢和消化系统疾病、心血管和神经退行性疾病、癌症以及免疫和自身免疫性疾病之间均存在相关性 (图2)。
通过对文献的分析发现了肠道菌群失调，(即最终引发病理变化的微生物组结构失衡)，这一迅速增长趋势，以及其他热门主题包括抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病和神经退行性疾病 (图3)。
微生物组行业的主要参与者
2022年的一份报告估计，有130多家涉及微生物组领域的公司正在评估200余种处于不同开发阶段的管线疗法。 期刊出版物数量最多的学术机构包括大学和研究机构，其中科克大学、中国科学院、加州大学和麦克马斯特大学在该领域处于领先地位。
在专利活动方面，处于领先地位的大学和医疗中心包括加利福尼亚大学和约翰斯·霍普金斯大学，而 Ares Medical 和默克公司是领先的专利受让人（图 4）。
对微生物组研究的私人投资正在迅速增长，表明益生元、益生菌和肠道微生物组的临床潜力得到了认可。 该产业的年均投资已从 2014-2017 年的约 20 亿美元增长到 2021 年的 200 多亿美元。 投资数据清晰地表明，近年来人们对生物素及其在治疗领域的潜力越来越感兴趣。
引人注目的活跃投资者包括法国风险投资公司 Seventure Partners、美国生命科学创新机构 Flagship Pioneering、英国生物技术公司 Microbiotica 和瑞典益生菌公司 Biogaia。
心理健康和消化系统疾病治疗的临床试验前景
有多项已完成和正在进行的重要临床试验研究了益生菌在消化和心理健康疾病中的作用 (表1)。
表 1. 已完成/正在进行的临床试验研究了益生菌在消化系统疾病和心理健康疾病中的应用
| 关注的领域 | 治疗 | 发起者 | 研究概述 |
|---|---|---|---|
| 功能性便秘 | 粪便上清液逆行性结肠灌洗 | 中国医科大学附属盛京医院 | 随机临床试验 (RCT) 研究了粪菌移植 (FMT) 逆行性结肠灌洗治疗儿童功能性便秘的疗效和安全性 (NCT05035784) |
| 肠易激综合症 (IBS) | 健康粪便微生物群 | 挪威 Helse Fonna | FMT 干预显著减少了 IBS 症状和疲劳，并在两年和三年内提高了生活质量 (NCT03822299) |
| MRx1234（氢营养布劳特氏菌） | 4D pharma plc | II 期随机对照试验 (RCT) 数据显示，MRx1234（给药 8 周）可以用于治疗便秘型 IBS 和腹泻型 IBS (NCT03721107) | |
| VSL#3；含有链球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等八种菌株 | 以色列 Kaplan-Harzfeld Medical Center | PROAGE 研究：住院老年患者连续使用益生菌 45 天，可显著减少腹泻和便秘，并可显著增加 80 岁以上患者的血清白蛋白、前白蛋白和蛋白质 (NCT00794924) | |
| 含有四种双歧杆菌、五种乳酸杆菌和一种链球菌的多菌株益生菌胶囊 | 波兰 Children's Memorial Health Institute | RCT 表明，使用益生菌治疗 8 周可显著减轻腹泻型 IBS 患者的 IBS 严重程度和症状 (NCT04662957) | |
| 心理健康疾病 | 含有干酪乳杆菌菌株的益生菌饮料 | 印度医学研究委员会/Yakult Honsha Co., LTD | 概念验证 RCT 表明，在执行情绪任务的健康受试者中，食用益生菌四周会导致大脑活动和功能连接发生微妙变化，并且不会对粪便微生物群组成产生重大影响 (NCT03615651) |
| 副干酪乳杆菌 (Lpc-37®) | 丹麦 Chr Hansen | 一项试验性 RCT，研究了两种益生菌治疗具有抑郁症状的成年人（贝克抑郁自评量表 [BDI-II] 评分为 20-40 分的成年人；NCT05564767）12 周后的疗效 | |
| 青春双歧杆菌或鼠李糖乳杆菌 (LGG) 和双歧杆菌 (BB-12) 的组合 | 丹麦 Chr Hansen | 一项试验性 RCT，研究了两种益生菌治疗具有抑郁症状的成年人（贝克抑郁自评量表 [BDI-II] 评分为 20-40 分的成年人；NCT05564767）12 周后的疗效 | |
| 失眠 | FMT 胶囊 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一项 RCT，旨在研究服用 FMT 胶囊四周是否能改善失眠患者的睡眠，以及该胶囊对肠道微生物群及其代谢产物、炎症因子、神经递质和外周血性激素的影响 (NCT05427331) |
肠道及其他部位：不断扩大的微生物组潜力
在过去的十年里，我们对固有细菌及其对健康的影响转变了看法。 目前有广泛的研究活动正在探究微生物组疗法在预防和治疗消化道和心理健康疾病方面的应用，制药公司也对此越来越感兴趣。 生物技术公司、学术机构和制药公司之间开展了大量合作。 因此，随着研究兴趣不断发展，该领域有望实现进一步合作。 除了肠脑轴外，皮肤医学、呼吸学、肿瘤学和一般生活方式等领域的二级市场正在兴起，这表明，操纵微生物组将很快成为提高人类健康水平的一种内在手段。
