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L'Organisation mondiale de la santé (OMS) définit comme « résistant » tout microorganisme qui n'est pas tué/désactivé après un cycle de traitement. Or, la hausse des organismes résistants est multifactorielle. Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), plus de 2,8 millions d'infections bactériennes résistantes aux antibiotiques se produisent chaque année et provoquent plus de 35 000 morts. Il est inquiétant de noter que selon les projections faites par la Banque mondiale, ce nombre pourrait atteindre 10 millions de décès par an d'ici à 2050.
Dans ces conditions, l'OMS a fait de la résistance anti-microbienne l'une de ses dix préoccupations sanitaires majeures, et de nouvelles solutions sont nécessaires de toute urgence.
La résistance aux antibiotiques est multifactorielle.
La résistance aux antibiotiques peut résulter de facteurs intrinsèques ou acquis. Les facteurs intrinsèques comprennent la perméabilité des parois cellulaires, la modification de la cible des médicaments, l'activation du mécanisme de pompe à efflux et la dégradation enzymatique des antibiotiques. La résistance acquise résulte de l'acquisition de nouveaux matériaux génétiques ou de la mutation du génome bactérien qui induit la survie.
Le besoin de nouveaux traitements anti-bactériens
Il existe de nombreuses classes d'antibiotiques. Chacune se caractérise par sa structure et par son mode opératoire contre les bactéries dans l'organisme.
| Classe d'antibiotiques | Structure |
| Aminoglycosides (p. ex. streptomycine, 57-92-1) |  |
| Bêta-lactamines (p. ex. pénicilline, 61-33-6) |  |
| Sulfonamides (p. ex. sulfadiazine, 68-35-9) |  |
| Amphénicols (p. ex. chloramphénicol, 56-75-7) |  |
| Polymyxines (p. ex. polymixine B, 1404-26-8) |  |
| Tétracyclines (p. ex. tétracycline, 60-54-8) |  |
| Macrolides (p. ex. clarithromycine, 81103-11-9) |  |
| Pyrimidines (p. ex. sulfadiazine, 68-35-9) |  |
| Rifamycines (p. ex. rifampicine, 13292-46-1) |  |
| Quinolones et fluoroquinolones (p. ex. acide nalidixique, 389-08-2) |  |
| Streptogramines (p. ex. quinupristine, 120138-50-3) |  |
| Lincosamides (p. ex. lincomycine, 154-21-2) |  |
| Pleuromutilines (p. ex. léfamuline, 1061337-51-6) |  |
| Oxazolidinones (p. ex. linézolide, 165800-03-3) |  |
Tableau 1. Les différentes classes d'antibiotiques.
Malgré ces options de traitement établies, de nombreuses infections deviennent résistantes aux traitements antibiotiques existants. Ce problème, ajouté à la hausse estimée des décès liés à ces infections, nous impose de repenser de toute urgence le mode de traitement des infections bactériennes.
Les défis auxquels sont confrontés les nouveaux antimicrobiens
Même si la hausse de la résistance antimicrobienne prend de multiples aspects, elle est aggravée par le ralentissement du développement de nouvelles options de traitement par rapport au rythme de l'évolution de la résistance antimicrobienne.
Cela apparaît clairement lorsqu'on examine le nombre de publications dans les revues au sujet de la résistance antimicrobienne par rapport à la faible proportion de brevets (figure 2). Cela indique que les chercheurs universitaires jouent un rôle plus éminent dans le développement de nouveaux antimicrobiens et que ces efforts doivent se concrétiser par des traitements disponibles sur le marché.
Cela peut s'expliquer par plusieurs facteurs qui compliquent le développement d'antimicrobiens. Au-delà de nombreux mécanismes innés ou acquis que les microbes peuvent utiliser pour résister aux antimicrobiens (figure 1), d'autres facteurs plus larges rendent leur développement difficile (figure 3).
La capacité des bactéries à tolérer les antimicrobiens, alliée aux coûts de développement élevés et à l'allongement des délais (figure 3), explique pourquoi peu d'antibiotiques ont été mis sur le marché au cours des dernières décennies, malgré un besoin urgent.
Biofilms
Le développement d'un biofilm, ou couche de cellules, permet aux bactéries de supporter la pénétration des antibiotiques. Les biofilms peuvent se développer dans les cathéters, les pacemakers, les prothèses articulaires, les prothèses dentaires, les lentilles de contact, les prothèses valvulaires cardiaques et les implants. Le développement d'un biofilm, ou couche de cellules, permet aux bactéries de supporter la pénétration des antibiotiques. Les biofilms peuvent se développer dans les cathéters, les pacemakers, les prothèses articulaires, les prothèses dentaires, les lentilles de contact, les prothèses valvulaires cardiaques et les implants.
Couche externe de bactéries Gram négatives
Les bactéries Gram négatives sont naturellement résistantes à différents médicaments qui affectent les espèces Gram positives en raison de leur membrane externe bicouche qui est impénétrable pour de nombreux médicaments.
Bénéfice
Le faible taux de succès des candidates molécules, associé à un bénéfice moindre, constituent des obstacles majeurs.
Délais
Il arrive que 10 à 15 années s'écoulent entre la découverte initiale d'une molécule et la mise sur le marché d'un antibiotique viable.
Figure 3. Facteurs susceptibles d'entraver le développement d'antimicrobiens.
Alternatives aux antibiotiques classiques
La mise sur le marché de nouveaux antibiotiques est un défi chronophage (figure 3), de sorte que des alternatives facilitent la lutte contre la résistance antimicrobienne.
| Inhibition stricte des réponses | La survie à long terme et souvent asymptomatique des bactéries dans l'hôte peut aboutir à une réactivation et une réinfection. Ces bactéries à survie longue sont appelées « bactéries persistantes ». La réponse stricte est un mécanisme par lequel les bactéries contrent la famine extrême, qui contribuerait au développement d'infections persistantes. L'inhibition de ce processus pourrait aboutir à une susceptibilité plus importante aux antibiotiques. |
| Vaccins antibactériens | La prévention des infections bactériennes par des vaccins entraîne une baisse de la consommation d'antibiotiques et pourrait favoriser la résistance aux antibiotiques. Un rapport de l'OMS, publié en 2021, fournissait des détails au sujet de >60 et >90 vaccins en phase de développement clinique et préclinique, respectivement. |
| Peptides antimicrobiens | Les peptides antimicrobiens gagnent en popularité en tant qu'alternatives aux antibiotiques à petites molécules. Il s'agit généralement de peptides courts ( |
| Glycopeptides | Les glycopeptides manifestent une activité antibactérienne principalement dirigée contre les bactéries Gram positives en inhibant la biosynthèse de la paroi cellulaire. Les médicaments d'usage courant dans ce groupe sont la vancomycine, la téicoplanine, la télavancine, la dalbavancine et l'oritavancine, mais de nombreuses nouvelles options sont en cours de développement, en phase d'étude et en cours d'optimisation. |
| Lipopeptides et lipoglycopeptides | La daptomycine, seul lipopeptide utilisé actuellement contre les bactéries Gram positives, fonctionne en perturbant la membrane cellulaire des bactéries. L'effet antibactérien observé semble dépendre de la présence de calcium et de la liaison avec ce dernier. En raison de leur taille volumineuse, ils sont mal absorbés par voie orale, de sorte qu'ils sont généralement administrés par voie intraveineuse. |
| Bactériophages | Les bactériophages sont des virus capables d'infecter les cellules bactériennes et de les tuer par injection d'ADN viral. Le virus se réplique dans la cellule et provoque la lyse cellulaire lorsque les répliques sont libérées et cherchent une nouvelle cellule bactérienne à infecter. Toutefois, des difficultés subsistent pour renforcer la viabilité des traitements par bactériophages, notamment en raison d'une faible efficacité in vivo pour cibler les espèces de bactéries dans l'intestin à la suite d'une administration par voie orale. |
Tableau 2. Alternatives aux antibiotiques classiques
L'avenir des antimicrobiens
Des méthodes améliorées d'administration des médicaments peuvent fournir une activité antibactérienne localisée, prolongée et dépendante des stimuli. Il existe plusieurs voies d'administration non conventionnelles d'antimicrobiens. Les dispositifs médicaux tels que les implants et les cathéters peuvent constituer des sources d'infection, lesquelles pourraient être prévenues par l'utilisation de matériaux antimicrobiens. De même, des revêtements antimicrobiens appliqués sur les surfaces à trafic intense peuvent réduire la transmission des microbes et minimiser le besoin de nettoyage.
Hydrogels
Associés aux antibiotiques pour l'administration de médicaments et la cicatrisation des plaies. Les hydrogels agissent in situ en étant exposés aux cellules et aux fluides de l'organisme pour permettre l'administration d'agents antibiotiques diffusibles ou liés par gel comme les peptides antimicrobiens.
Nanoparticules
Compte tenu de leur petite taille, les nanoparticules permettent d'administrer efficacement les médicaments. La modification de surface peut être utilisée pour les adapter à des cibles et des emplacements spécifiques. La chimie de surface et la composition déterminent le moment de l'entrée en activité, la libération du médicament et la durée d'action.
Composites
Les composites combinent plusieurs matériaux et sont utilisés dans des dispositifs médicaux tels que les implants dentaires. La diversité des matériaux aptes à exercer une activité antimicrobienne a prouvé leur efficacité pour le traitement et la prévention des infections ainsi que la transmission.
Films ou revêtements
Réduire le risque de transmission des infections par les dispositifs médicaux serait un moyen efficace d'améliorer la santé et la survie des patients à l'hôpital. L'aptitude à exploiter les rayons ultraviolets ou la lumière visible et à générer des espèces réactives de l'oxygène qui empêchent les microorganismes d'adhérer sont deux exemples de l'efficacité des films et des revêtements.
Structures et implants
Utiles pour la cicatrisation des plaies et des os, ces éléments présentent généralement un rapport surface-volume élevé et sont plus persistants que les hydrogels. Les implants contenant des polymères cationiques, des nanoparticules de cuivre ou des agents de libération de l'oxyde nitrique ont démontré une efficacité prometteuse.
Figure 4. Matériaux et solutions susceptibles de réduire l'usage des antibiotiques
Les progrès de l'intelligence artificielle (IA) ont abouti à une accélération du développement de médicaments antimicrobiens en utilisant des algorithmes pour identifier de nouvelles molécules potentielles. Même si le nombre de publications dans les revues a régulièrement augmenté, on n'a pas assisté à une hausse correspondante du nombre de demandes de brevet, ce qui suggère que l'essentiel de la recherche sur l'IA dans le domaine du développement de médicaments antimicrobiens en est encore au stade de l'étude (figure 5).
La progression des bactéries résistantes à de multiples médicaments présente une menace alarmante pour la santé humaine, et il est nécessaire de développer de nouveaux matériaux antibiotiques et antibactériens de toute urgence. L'usage de l'IA à grande échelle n'en est qu'à ses balbutiements ; toutefois, son utilisation semble prometteuse pour rationaliser et réduire les délais pour les projets futurs. Pour en savoir plus sur l'impact de l'IA sur la chimie, lisez notre Rapport Insight et découvrez l'avènement des grands modèles linguistiques et la manière dont les biomatériaux sont utilisés dans l'ensemble du paysage thérapeutique dans un certain nombre de nouvelles approches.
