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세계보건기구(WHO)에서는 적절한 치료 후에도 사멸/비활성화되지 않은 미생물을 '내성균'이라고 정의하며, 내성균의 증가에는 다양한 원인이 복합적으로 작용하고 있습니다. 미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면 매년 280만 건 이상의 항생제 내성 세균 감염이 발생하여 35,000여 명이 사망하고 있습니다. 더 나아가 세계은행에서는 2050년이 되면 연간 사망자 수가 1,000만 명까지 증가할 수도 있다고 예측하고 있습니다.
그 결과, WHO는 항균물질 내성을 10가지 주요 보건 우려 사항 중 하나로 선정했으며, 새로운 솔루션이 급하게 필요한 상황입니다.
복합적 요인을 가지는 항생제 내성
항생제 내성은 내재적 요인과 후천적 요인으로 인해 발생합니다. 내재적 요인으로는 세포벽의 투과성, 변성된 약물 표적, 배출 펌프의 활성화, 항생제의 효소적 분해 등이 있습니다. 후천적 내성의 원인으로는 새로운 유전 물질을 획득하거나 세균 게놈의 돌연변이가 나타나 생존율이 높아지는 경우를 꼽을 수 있습니다.
새로운 항균 치료의 필요성
항생제는 다양한 등급으로 나뉩니다. 구조와 신체 내 세균에 대항하는 방식에 따라 등급이 나뉩니다.
| 항생제 등급 | 구조 |
| 아미노글리코사이드계(예: 스트렙토마이신, 57-92-1) |  |
| 베타락탐계(예: 페니실린, 61-33-6) |  |
| 설폰아마이드계(예: 설파다이아진, 68-35-9) |  |
| 암페니콜계(예: 클로람페니콜, 56-75-7) |  |
| 폴리믹신계(예: 폴리믹신 B, 1404-26-8) |  |
| 테트라사이클린계(예: 테트라사이클린, 60-54-8) |  |
| 마크로라이드계(예: 클래리스로마이신, 81103-11-9) |  |
| 피리미딘계(예: 설파다이아진 68-35-9) |  |
| 리파마이신계(예: 리팜피신, 13292-46-1) |  |
| 퀴놀론계 및 플루오로퀴놀론계(예: 날리딕스산, 389-08-2) |  |
| 스트렙토그라민계(예: 퀴누프리스틴, 120138-50-3) |  |
| 린코사마이드계(예: 린코마이신, 154-21-2) |  |
| 플레우로무틸린계(예: 레파무린, 1061337-51-6) |  |
| 옥사졸리디논계(예: 리네졸리드, 165800-03-3) |  |
표 1. 다양한 항생제 등급.
이처럼 다양한 치료 옵션이 존재하지만, 기존 항생제 치료에 내성을 보이는 감염증이 많아지고 있습니다. 또한 이러한 감염증과 관련된 사망자가 증가할 것으로 예측되면서 세균 감염에 대항하는 방식을 바꿔야 한다는 목소리가 커지고 있습니다.
새로운 항균물질이 직면하게 되는 과제
항균물질 내성균이 증가하는 원인은 복합적이지만, 항균물질 내성균이 생겨나는 속도보다 새로운 치료 옵션을 개발하는 속도가 느려지면서 내성균이 더 빠르게 증가하고 있습니다.
항균물질 내성균에 대한 학술지 수와 낮은 특허 출원 수를 비교해 보면 이러한 추세를 확실하게 확인할 수 있습니다(그림 2). 이러한 내용을 통해 학술 연구자들이 새로운 항균물질 개발에 더 중요한 역할을 하며, 연구를 통해 얻은 성과를 상용화할 수 있는 치료로 변환해야 한다는 사실을 알 수 있습니다.
이러한 현상은 항균물질 개발을 어렵게 만드는 여러 요인으로 인해 발생합니다. 미생물이 항균물질에 저항하기 위해 사용하는 여러 내재적 또는 후천적 메커니즘(그림 1) 외에도, 보다 광범위한 요인(그림 3)들이 개발을 어렵게 만들고 있습니다.
세균의 항균물질 내성에 높은 개발 비용, 긴 개발 기간(그림 3)이 더해지면서 최근 몇십 년 동안은 필요성이 절실함에도 불구하고 소수의 항생제만이 상업화 단계에 도달하고 있습니다.
바이오필름
바이오필름 또는 세포층이 생기면 세균이 항생제의 침투를 견뎌낼 수 있게 됩니다. 바이오필름은 카테터, 심장박동기, 인공 관절, 의치, 콘택트 렌즈, 인공 심장 판막, 임플란트에 형성될 수 있습니다. 바이오필름 또는 세포층이 생기면 세균이 항생제의 침투를 견뎌낼 수 있게 됩니다. 바이오필름은 카테터, 심장박동기, 인공 관절, 의치, 콘택트 렌즈, 인공 심장 판막, 임플란트에 형성될 수 있습니다.
그람 음성균의 외층
그람 음성균은 다수의 약물이 침투할 수 없는 외막인 이중층을 가지고 있어 그람 양성종에 영향을 미치는 여러 약물에 대해 선천적 내성이 있습니다.
투자 수익률
후보 분자의 낮은 개발 성공률과 낮은 투자 수익률은 중대한 과제입니다.
개발 기간
분자를 처음 발견하고 상업화가 가능한 항생제를 만들어내기까지 10-15년이 소요될 수 있습니다.
그림 3. 항균물질 개발을 어렵게 만드는 요인들.
기존 항생제의 대체제
새로운 항생제를 상용화하는 데 많은 시간이 걸리므로(그림 3) 대체제를 활용해 항균물질 내성에 대항하고 있습니다.
| 긴축 반응 억제 | 별다른 자각 증상 없이 숙주 속 세균이 오랜 시간 생존해 있으면 재활성화와 재감염이 발생하게 됩니다. 이렇게 생존 기간이 긴 세균을 "존속성 세균"이라고 합니다. 긴축 반응은 세균이 극심한 기아 상태가 되었을 때 대응하는 메커니즘으로, 긴축 반응이 지속성 감염의 발생에 기여한다고 여겨지고 있습니다. 이러한 과정을 억제하면 항생제에 대한 세균의 민감성을 높일 수 있습니다. |
| 세균성 백신 | 백신을 통해 세균성 감염을 예방하면 항생제 복용량이 줄어들어 항생제 내성을 줄이는 데 도움이 됩니다. 2021년 WHO 보고서에서는 임상 단계에 있는 60여 개의 백신과 임상 전 개발 단계에 있는 90여 개의 백신에 대해 자세히 다루었습니다. |
| 항균 펩타이드 | 항균 펩타이드가 저분자 항생제의 대체제로 인기를 얻고 있습니다. 일반적으로 항균 펩타이드는 그 길이가 짧고(아미노산 100개 미만) 항균 작용 범위는 넓습니다. 항균 펩타이드 데이터베이스에 따르면 2022년 11월을 기준으로 3,000개가 넘는 항균 펩타이드가 존재합니다. |
| 글리코펩타이드 | 글리코펩타이드는 세포벽의 생합성을 억제하여 그람 양성균을 위주로 항균 작용을 보여줍니다. 널리 사용되는 이 그룹의 약물로는 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 달바반신, 오리타반신이 있으며, 그 외에도 새로운 옵션들을 계속해서 개발, 연구, 최적화하고 있습니다. |
| 리포펩타이드와 리포글리코펩타이드 | 현재 그람 양성균에 사용되고 있는 리포펩타이드는 세균 세포막 형성을 방해하는 댑토마이신이 유일합니다. 이 경우 항균물질은 칼슘의 존재와 결합에 따라 효과가 달라지는 것이 관찰되었습니다. 크기가 커서 경구로 투여하면 흡수율이 낮으며 보통 정맥 주사를 통해 투여합니다. |
| 박테리오파지 | 박테리오파지는 바이러스성 DNA를 주입하여 세균 세포를 감염 및 사멸시키는 바이러스입니다. 이 바이러스는 세포 안에서 증식하고 증식 세포가 감염시킬 새로운 세균 세포를 찾기 위해 방출되면서 세포 용해를 초래합니다. 그러나 박테리오파지 치료는 내장의 세균종을 표적으로 삼아 경구로 투여하는 경우 체내 효능이 떨어지는 등 치료의 성공률을 높이기 위해 해결해야 하는 과제들이 여전히 존재합니다. |
표 2. 기존 항생제의 대체제
항균물질의 미래
물질을 통해 약물 전달 방식을 개선하면 국소적, 장기적이며 자극 의존적인 항균 작용이 가능해집니다. 기존의 투여 방식 외에도 항균물질을 전달하는 방식은 여러 가지입니다. 임플란트와 카테터 같은 의료기기는 감염원이 될 수 있으며, 항균성 물질을 사용하면 이러한 문제를 방지할 수 있습니다. 마찬가지로 오염 가능성이 높은 표면을 항균물질로 코팅하면 미생물의 전파 가능성을 낮추고 청소 빈도를 최소화할 수 있습니다.
하이드로젤
항생제와 함께 약물 전달 및 상처 치유에 사용됩니다. 하이드로젤은 신체 세포와 체액에 노출된 상태에서 환부에 직접 작용하여 항균 펩타이드 같은 확산성 또는 젤 결합식 항생제를 투여할 수 있습니다.
나노 입자
나노 입자는 크기가 작아 약물을 간편하고 효과적으로 전달할 수 있습니다. 표면 개질을 통해 나노 입자를 특정한 표적과 위치에 맞춰 조정할 수 있고 표면 화학 및 구성으로 작용 시기, 약물 방출, 작용 기간을 제어할 수 있습니다.
합성물
합성물은 여러 물질을 한데 모은 것으로 치과 임플란트 같은 의료기기에 사용됩니다. 이처럼 항균 작용을 하는 다양한 물질들은 감염 및 전파 예방과 치료에 있어 그 효능을 인정받았습니다.
필름 또는 코팅
입원 환자들의 건강을 개선하고 생존율을 높이는 효과적인 방법은 바로 의료기기의 감염균 전파력을 줄이는 것입니다. 효과적인 필름 및 코팅 이용 사례로 UV 또는 가시광선을 활용하여 미생물의 번식을 방지하는 활성산소종을 생성하는 경우를 예로 들 수 있습니다.
스캐폴드와 임플란트
상처 치유 및 뼈 회복에 유용하며 일반적으로 표면적 대비 부피 비율이 높아 하이드로젤보다 지속성이 우수합니다. 양이온성 중합체, 구리 나노 입자 또는 산화질소 이형제가 포함된 임플란트는 그 효능과 관련해 높은 가능성을 보여 주었습니다.
그림 4. 항생제의 사용을 줄여 주는 물질 및 솔루션
인공지능(AI)이 발전함에 따라 새로운 분자 후보를 식별할 수 있는 알고리즘이 항균성 약물 개발 속도를 가속화하고 있습니다. 관련 학술지의 수는 꾸준하게 증가하고 있는 반면 특허 출원 수는 학술지만큼 증가하지 않은 것으로 미루어 보아, 대다수의 항균물질 AI 연구는 여전히 학술적 단계에 머물러 있다는 것을 알 수 있습니다(그림 5).
다약제 내성균의 발생이 증가하면서 인류의 건강이 심각한 위협을 받고 있는 오늘날, 하루라도 빨리 새로운 항생제와 항균성 물질을 개발해야 합니다. 널리 사용되고 있는 AI는 아직 초기 단계에 속하지만, 향후 개발 과정을 간소화, 가속화할 가능성을 가지고 있습니다. CAS의 통찰력 보고서에서 AI가 화학에 미치는 영향에 대해 자세히 알아보고 거대 언어 모델의 부상과 바이오소재를 활용하는 치료 분야의 다양한 새로운 접근법에 대해 알아보십시오.
