Ensaios clínicos recentes mostram que psicodélicos recreativos como LSD (dietilamida de ácido lisérgico), MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina, por vezes conhecida como "molly") e psilocibina (por vezes conhecida como "cogumelos"), quando devidamente controlados em dosagem e administração estão tendo resultados positivos. Com um problema cada vez mais global e nenhuma nova classe de antidepressivos nos últimos 30 anos, os psicodélicos poderiam ser outra ferramenta na luta contra a depressão e o TEPT?
Por que a saúde mental importa? Um problema e uma oportunidade crescentes
Uma população saudável é a base de uma economia desenvolvida e próspera. Mas, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 280 milhões de pessoas sofrem de depressão e cerca de 284 milhões de pessoas sofreram de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) em todo o mundo. Sabemos que a doença mental afeta negativamente a capacidade de trabalho das pessoas e pode limitar significativamente sua participação no mercado de trabalho. Na verdade, a depressão é a principal causa de incapacidade em todo o mundo e com taxas de remissão de TEPT variando de 20 a 30%, há uma população crescente em busca de atendimento.
Posteriormente, é necessário argumentar a urgência de se lidar com uma crescente crise de saúde mental. As taxas de doença mental entre adolescentes e adultos jovens aumentaram significativamente na última década, e a pandemia de Covid-19 acelerou esse impacto. Apesar disso, não houve um avanço significativo na pesquisa ou uma revolução nos tratamentos correspondentes para aliviar o problema. Na verdade, muitas das grandes empresas farmacêuticas abandonaram a pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos para doenças mentais e reduziram seus investimentos em programas de pesquisa em neurociência devido aos altos riscos e às altas taxas de insucesso nos ensaios clínicos.
O status quo: resistência ao tratamento com antidepressivos atuais
Já são mais de 30 anos sem uma nova classe de medicamentos antidepressivos. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como o Prozac, têm sido a principal classe de medicamentos antidepressivos por várias décadas. A serotonina é um hormônio-chave que ativa os receptores de serotonina em certas regiões do cérebro para estabilizar nosso humor, sentimentos e felicidade (Figura 1).
Os medicamentos ISRS atuam inibindo o processo de recaptação da serotonina (5-HT) nas sinapses neuronais de forma a aumentar o nível de serotonina nas sinapses (Figura 1). No entanto, após muitos anos de prescrição, muitos pacientes desenvolveram resistência ao tratamento com esses medicamentos, o que está gerando uma demanda significativa para encontrar novas formas de tratamento. Os psicodélicos poderiam ser uma dessas formas?
Resultados promissores nos primeiros ensaios clínicos
Desde 1990, tem havido um aumento do interesse de pesquisa em drogas psicodélicas devido ao avanço tecnológico em neuroimagem, o que permite aos pesquisadores vincular essas drogas a um resultado real materializado em um ambiente experimental. Essas drogas são uma classe de substâncias alucinógenas, que exercem seu efeito neurológico ligando-se a alguns dos receptores de neurotransmissores (receptores que detectam sinais químicos entre os neurônios). Após a ingestão, eles produzem mudanças na percepção, no humor e no processo cognitivo das pessoas e podem levar a uma viagem mental para longe da realidade, chamada de “viagem psicodélica”. Essas drogas são compostos químicos orgânicos, sintetizados ou extraídos de fontes naturais.
Dada a crescente conscientização sobre os problemas de saúde mental e o fato de que a situação atual de tratamentos disponíveis inadequados, as drogas psicodélicas estão tendo seu valor renovado como uma ferramenta para o tratamento de uma variedade de doenças mentais. Aqui, vemos três drogas psicodélicas que atualmente se encontram na fase final dos ensaios clínicos:
- Psilocibina (cogumelos) para o tratamento da depressão resistente a medicamentos em ensaios de fase 2
- Dietilamida de ácido lisérgico (LSD) para o tratamento de transtorno depressivo maior em ensaios de fase 2
- 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA) um ingrediente-chave na droga comumente conhecida como ecstasy ou molly, para o tratamento de pacientes de TEPT em ensaios de fase 3.
Potencial de crescimento para psilocibina
Uma vez ingerida, a psilocibina é transformada na forma de droga ativa da psilocina (Figura 2) e sua estrutura química é muito semelhante à da serotonina, permitindo que funcione como um agonista do receptor da serotonina. As únicas diferenças nas estruturas são as posições dos grupos hidroxila e metila (Figura 3). Algumas horas após a ingestão, a psilocibina produz mudanças profundas na consciência com alucinações visuais e auditivas.
A partir de um ensaio clínico randomizado, a terapia assistida por psilocibina foi considerada eficaz na produção de efeitos antidepressivos fortes, rápidos e sustentados em pacientes com transtorno depressivo maior. Atualmente, a psilocibina está em ensaio clínico de fase 2 para transtorno depressivo maior. Além disso, vários estudos-piloto de psicoterapia assistida por psilocibina também mostraram benefícios positivos no tratamento da dependência do álcool e da nicotina.
Os primeiros resultados mostraram do LSD
Como a psilocibina, o LSD também pode ser encontrado e extraído dos cogumelos. No entanto, foi sintetizado quimicamente pela primeira vez pelo cientista suíço Dr. Albert Hofmann, em 1938. O efeito psicológico do LSD foi investigado intensamente durante os anos 1950 a 1970. Durante esse período, muitas publicações mostraram mudanças positivas de comportamento e personalidade em pacientes com vários transtornos psiquiátricos. Também foi observado que o LSD, aliado ao acompanhamento adequado durante sua administração, poderia reduzir a dor, a ansiedade e a depressão em pacientes com câncer avançado.
Como a psilocibina, o LSD atua principalmente como um agonista do receptor da serotonina devido à sua semelhança estrutural com a serotonina (Figura 4). No entanto, ele ainda é pouco compreendido nos mecanismos de interação entre a ativação do receptor e o consequente prejuízo na cognição e indução de alucinações. No entanto, o benefício do LSD no tratamento de várias doenças mentais está sendo investigado em diversos estudos clínicos-piloto. De forma mais promissora, o LSD, em diferentes doses, está sendo testado em um ensaio de fase 2 para transtorno depressivo maior.
O MDMA vai além das raves
O MDMA é uma droga psicodélica sintética (Figura 5). Ele tem sido popularmente usado em boates como uma droga para festas. O MDMA atua principalmente como um agonista serotonérgico indireto para aumentar a quantidade de serotonina liberada na sinapse. Ele também atua nas vesículas de armazenamento da serotonina e nos transportadores da serotonina para aumentar a quantidade de serotonina pronta para ser liberada e para promover sua liberação. Este processo pode levar a aumentos significativos de serotonina disponível na sinapse. O MDMA tem se mostrado capaz de aumentar a extinção da memória do medo, modular a reconsolidação da memória do medo e reforçar o comportamento social em modelos animais.
Mais interessante, um trabalho recente feito por uma equipe de pesquisa da Universidade Johns Hopkins revelou seu valor terapêutico e potencial mecanismo no tratamento de pacientes de TEPT. A equipe descobriu que o MDMA reabriu os períodos críticos, de outra forma fechados, para a formação de circuitos neuronais em estados de doença, permitindo a reformação dos circuitos neuronais quando o estresse ambiental não está mais presente. O MDMA está atualmente em um ensaio de fase 3 e seus ensaios de fase 2 mostraram resultados promissores de segurança e eficácia no tratamento de pacientes com TEPT.
Progresso, mas é necessário mais trabalho
Embora tenha havido progresso, ainda existem alguns obstáculos ao uso de psicodélicos no tratamento de transtornos mentais. Em primeiro lugar, fora do Oregon, muitas dessas substâncias são substâncias controladas da tabela 1 e são ilegais. Em segundo lugar, o potencial para abuso, negligência e uso indevido de substâncias altamente controladas é alto, tanto com pacientes quanto com provedores. E, por fim, também há riscos físicos. Ocasionalmente, alguns pacientes podem passar por uma “bad trip”, descrita como um estado agudo de ansiedade e confusão, ou apresentar um aumento moderado da pressão arterial e da frequência cardíaca.
Embora as drogas psicodélicas não causem problemas de dependência ou abstinência como os opioides ou as substâncias da cannabis, o uso de longo prazo ou o uso frequente podem levar à tolerância. É aconselhável que drogas psicodélicas sejam administradas aos pacientes em ambiente controlado e supervisionado.
A saúde mental não é um simples status em preto e branco; ela é complexa, espectral e contínua. Na extremidade positiva, mentalmente próspero e gratificante; no meio, enfrentando e sobrevivendo; e, na extremidade negativa, as funções diárias interrompidas pela doença. As opções de tratamento também devem ser abordadas em um continuum, em um ambiente altamente colaborativo com o paciente e seus profissionais de saúde. Isso pode variar de terapia cognitivo-comportamental a drogas ou procedimentos conhecidos ou a abordagens mais experimentais, dependendo do diagnóstico e da avaliação do médico.
Como a inovação continua a acelerar nesta área terapêutica emocionante, o CAS recentemente fez parceria com a April 19 Discovery, uma empresa de descoberta de medicamentos impulsionada pela IA e especializada em psicodélicos. Essa colaboração do aprendizado de máquina acelerou o desenvolvimento de compostos líderes para a April 19 Discovery por meio do CAS Content CollectionTM e serviços personalizados. Saiba mais no comunicado de imprensa.
