Varios ensayos clínicos recientes han mostrado que algunas drogas psicodélicas recreativas como el LSD (dietilamida de ácido lisérgico); la MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina), también conocida como "Molly"; y la psilocibina, a veces denominada "hongos", tienen resultados positivos cuando su dosificación y su administración se controlan adecuadamente. Tratándose de un problema cada vez más extendido en todo el mundo y para el que a lo largo de los últimos treinta años no han aparecido nuevas clases de antidepresivos, ¿podrían ser las drogas psicodélicas una herramienta más en la lucha contra la depresión y el TEPT?
¿Por qué importa la salud mental? Un problema creciente y también una oportunidad
Una población sana es la piedra angular de una economía próspera y floreciente. Sin embargo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 280 millones de personas sufren de depresión y aproximadamente 284 millones de personas han padecido trastorno de estrés postraumático (TEPT) en todo el mundo. Sabemos que la enfermedad mental afecta negativamente a la capacidad de las personas para trabajar y puede limitar mucho su participación en el mercado laboral. De hecho, la depresión es la primera causa de discapacidad en todo el mundo y, con unas tasas de remisión de entre el 20 y el 30 % para el TEPT, la población que necesita atención va en aumento.
Sobran por tanto argumentos para defender la urgencia de hacer frente a esta crisis creciente de la salud mental. Las tasas de enfermedad mental entre los adolescentes y los jóvenes se han incrementado considerablemente a lo largo de la última década, y la pandemia de COVID ha acelerado este efecto. A pesar de ello, no ha habido avances importantes en las investigaciones ni una revolución de los tratamientos empleados para aliviar este problema. De hecho, muchas de las grandes corporaciones farmacéuticas han interrumpido sus iniciativas de investigación y desarrollo de fármacos para el tratamiento de los trastornos mentales y han reducido su inversión en programas de investigación de neurociencia a causa del alto nivel de riesgo y las elevadas tasas de fracaso de los ensayos clínicos.
La situación actual: resistencia al tratamiento con los antidepresivos existentes
Hace más de treinta años que no aparece una nueva clase de medicamentos antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el Prozac, son desde hace décadas la principal clase de medicamentos antidepresivos. La serotonina es una hormona esencial que activa los receptores de serotonina de ciertas regiones del cerebro para estabilizar nuestro estado de ánimo, nuestros sentimientos y nuestra felicidad (figura 1).
Los medicamentos ISRS inhiben el proceso de recaptación de la serotonina (5-HT) en las sinapsis neuronales con el fin de incrementar el nivel de serotonina en dichas sinapsis (figura 1). Sin embargo, tras muchos años de uso, numerosos pacientes han desarrollado resistencia a estos medicamentos, lo que se está traduciendo en una gran demanda de nuevos tipos de tratamientos. ¿Podrían ser las drogas psicodélicas uno de ellos?
Resultados prometedores en los primeros ensayos clínicos
Desde 1990, ha aumentado el interés por las investigaciones relacionadas con las drogas psicodélicas a causa de los avances en las técnicas de neuroimagen, que han permitido a los investigadores vincular estas drogas con resultados palpables en un entorno experimental. Estas drogas son una clase de sustancias alucinógenas que producen su efecto neurológico enlazándose a algunos de los receptores de neurotransmisores (receptores que detectan las señales químicas entre las neuronas). Tras el consumo, provocan cambios en la percepción, el estado de ánimo y el proceso cognitivo de las personas, y pueden inducir en el consumidor un viaje mental que lo aleja de la realidad, lo que se conoce como “viaje psicodélico”. Estas drogas son compuestos químicos orgánicos, ya sea sintetizados o extraídos de fuentes naturales.
Dada la creciente concienciación sobre los problemas de salud mental y ante el hecho de que los tratamientos actuales resultan insuficientes, las drogas psicodélicas se están revalorizando como herramientas para tratar diversos trastornos mentales. Aquí analizaremos tres drogas psicodélicas cuyos ensayos clínicos se encuentran actualmente en sus últimas fases:
- Psilocibina (hongos) para el tratamiento de la depresión resistente a los medicamentos en ensayos de fase 2,
- Dietilamida de ácido lisérgico (LSD) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en ensayos de fase 2 y
- 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), un ingrediente esencial de la droga comúnmente conocida como éxtasis o Molly, para el tratamiento de pacientes de TEPT en ensayos de fase 3.
El potencial de multiplicación de la psilocibina
Una vez ingerida, la psilocibina se convierte en la forma farmacológicamente activa de la psilocina (figura 2) y su estructura química es muy similar a la de la serotonina, lo que le permite actuar como receptor agonista de la serotonina. Las únicas diferencias entre las estructuras son las posiciones de los grupos hidroxilo y metilo (figura 3). Tras la ingestión, la psilocibina produce cambios profundos en la conciencia con alucinaciones visuales y auditivas que se prolongan durante varias horas.
Un ensayo clínico aleatorizado mostró la eficacia de la terapia asistida con psilocibina para producir efectos antidepresivos potentes, rápidos y sostenidos en pacientes con trastorno depresivo mayor. Actualmente, la psilocibina se está estudiando en un ensayo clínico de fase 2 como tratamiento para el trastorno depresivo mayor. Además, en varios estudios piloto de la psicoterapia asistida con psilocibina también se han detectado beneficios en el tratamiento de la adicción al alcohol y a la nicotina.
Primeros resultados mostrados por el LSD
Como la psilocibina, el LSD también se puede extraer de algunos hongos. Sin embargo, fue sintetizado antes químicamente por el científico suizo Albert Hofmann en 1938. El efecto psicológico del LSD se investigó exhaustivamente entre 1950 y 1970. Durante aquel periodo, muchas publicaciones describieron cambios conductuales y de personalidad positivos en pacientes con diversos trastornos psiquiátricos. También se observó que el LSD, administrado en combinación con otros fármacos adecuados, podía reducir el dolor, la ansiedad y la depresión en pacientes con cáncer avanzado.
Como la psilocibina, el LSD funciona principalmente como receptor agonista de la serotonina por su similitud estructural con ella (figura 4). No obstante, su papel en los mecanismos de las interacciones entre la activación del receptor, las alteraciones cognitivas y la inducción de las alucinaciones resultantes sigue siendo poco conocido. A pesar de ello, los beneficios del uso del LSD para tratar diversas enfermedades mentales se están investigando actualmente en varios estudios clínicos piloto. Especialmente prometedor es un ensayo clínico en fase 2 en el que se está probando el uso de distintas dosis de LSD para el trastorno depresivo mayor.
La MDMA cobra protagonismo más allá de las raves
La MDMA es una droga psicodélica sintética (figura 5). Es muy popular en los clubes nocturnos como droga de fiesta. La MDMA actúa principalmente como agonista serotoninérgico indirecto para aumentar la cantidad de serotonina liberada en la sinapsis. También actúa sobre las vesículas que almacenan la serotonina y sobre los transportadores de serotonina para aumentar la cantidad de serotonina lista para ser liberada y favorecer su liberación. Este proceso puede provocar un incremento considerable de la serotonina disponible en la sinapsis. Se ha demostrado que la MDMA mejora la extinción de los recuerdos relacionados con el miedo, modula la reconsolidación de esos recuerdos y fomenta el comportamiento social en modelos animales.
Un trabajo reciente muy interesante realizado por un equipo de investigación de la Johns Hopkins reveló, además, su valor terapéutico y un mecanismo potencial para el tratamiento de pacientes con TEPT. El equipo descubrió que la MDMA reabría los periodos críticos en la formación de los circuitos neuronales en estados de enfermedad, que de no ser por esta sustancia estarían cerrados, lo que permite remodelar los circuitos neuronales cuando el estrés ambiental ya no está presente. Actualmente, la MDMA se está estudiando en un ensayo de fase 3 y los ensayos de fase 2 han obtenido resultados prometedores en cuanto a la eficacia y la seguridad en el tratamiento de pacientes con TEPT.
A pesar de los avances, es necesario seguir trabajando
Aunque se han producido avances, todavía existen algunos obstáculos para el uso de las drogas psicodélicas en el tratamiento de los trastornos mentales. En primer lugar, fuera de Oregón muchas de estas drogas son sustancias controladas pertenecientes a la clasificación 1 y se consideran ilegales. En segundo lugar, el riesgo de abuso, negligencia y uso indebido de las sustancias muy controladas es elevado tanto para los pacientes como para los proveedores. Por último, su consumo entraña también riesgos físicos. Algunos pacientes experimentan a veces un “mal viaje”, descrito como un estado agudo de ansiedad y confusión, o sufren un incremento moderado de la presión arterial y la frecuencia cardiaca.
Aunque las drogas psicodélicas no provocan dependencia ni síndrome de abstinencia como los opioides o las sustancias relacionada con el cannabis, su consumo frecuente o a largo plazo puede generar tolerancia. Es recomendable que las drogas psicodélicas se administren a los pacientes en un entorno controlado y supervisado.
La salud mental no es una simple cuestión de blancos y negros, es un tema complejo de muchos espectros. En el extremo positivo, se crece y prospera mentalmente; en el espacio intermedio, se sobrevive y se sobrellevan los problemas; y en el extremo negativo, las funciones cotidianas se ven alteradas por la enfermedad. Las opciones de tratamiento también deben entenderse como un espectro continuo y valorarse mediante una estrecha colaboración con el paciente y el personal sanitario. Las alternativas pueden ir desde la terapia conductual cognitiva hasta estrategias más experimentales, pasando por el uso de procedimientos o medicamentos conocidos, en función del diagnóstico y la valoración del médico.
Ante el avance de las innovaciones en esta apasionante área terapéutica, CAS se ha asociado con April 19 Discovery, una empresa de descubrimiento de fármacos por medio de la IA que se especializa en el estudio de las drogas psicodélicas. Esta colaboración centrada en el aprendizaje automático ha acelerado el desarrollo de compuestos clave para April 19 Discovery a través de la CAS Content CollectionTM y de los servicios personalizados. Puede obtener más información en el comunicado de prensa.
