Una mirada al potencial de los fármacos inmunoconjugados

En el panorama cambiante de las terapias contra el cáncer ha surgido una nueva clase de tratamiento con un gran potencial: los fármacos inmunoconjugados (ADC). Los fármacos inmunoconjugados combinan la eficacia de los medicamentos cititóxicos con la capacidad selectiva de los anticuerpos monoclonales, lo que abre la puerta a nuevas modalidades de terapias dirigidas. Los fármacos inmunoconjugados han demostrado un gran potencial en la lucha contra el cáncer y podrían revolucionar también el tratamiento dirigido de un conjunto de indicaciones no oncológicas.

Un análisis de los datos de CAS Content Collection™ relacionados con la investigación y el desarrollo de fármacos inmunoconjugados refleja un crecimiento importante, con un incremento del 30% en el número de publicaciones (principalmente artículos de revistas y patentes) en los últimos tres años. Estados Unidos, China y Japón lideran las publicaciones de revistas y patentes (figura 1). Curiosamente, hoy en día las patentes superan en número a las publicaciones en revistas, lo que indica la transferencia del conocimiento científico acumulado a aplicaciones patentables. La gama de patentes de fármacos inmunoconjugados de CAS Content Collection es cada vez más diversa. Los investigadores están explorando diferentes tecnologías de enlaces, técnicas de conjugación y fragmentos de antígenos diana.

La gran variedad de fármacos inmunoconjugados en fase de desarrollo preclínico y clínico demuestra que estos excepcionales compuestos han captado la atención de los investigadores y las empresas farmacéuticas. Según PitchBook, se ha producido un enorme aumento de la inversión privada desde 2018 (figura 2), lo que pone de manifiesto el considerable interés en los fármacos inmunoconjugados por su potencial terapéutico y comercial. En 2022 se estimó que el mercado global de los fármacos inmunoconjugados tenía un valor de 8600 millones de dólares, y se prevé que alcance los 23 900 millones de dólares en 2032, lo que significa que aumentará con una tasa de crecimiento anual compuesto del 10,7 % en ese periodo. Los fármacos inmunoconjugados están captando la atención de distintos mercados globales. World ADC Asia está celebrando congresos especializados en este tema para reunir a los líderes de este campo.

Dentro del caballo de Troya: un análisis de los fármacos inmunoconjugados

Para captar la importancia de los fármacos inmunoconjugados es importante entender cómo funcionan. Esta terapia dinámica consta de tres componentes principales: un anticuerpo monoclonal, una carga de un fármaco cititóxico y una molécula de enlace (figura 3). El anticuerpo monoclonal se ha diseñado para reconocer específicamente antígenos sobreexpresados en la superficie de las células cancerosas, lo que hace posible la actuación selectiva. Con frecuencia, la carga citotóxica es un medicamento quimioterápico con una elevada eficacia para matar células cancerosas. Por último, el enlace sirve como puente entre los otros dos componentes y mantiene la estabilidad durante la circulación mientras se libera la carga tras la interiorización.

Al igual que algunas inmunoterapias, como los inhibidores de puntos de control, los fármacos inmunoconjugados prometen revolucionar el tratamiento del cáncer. Sin embargo, estas dos clases de compuestos tienen mecanismos de actuación diferentes. Mientras que las inmunoterapias refuerzan la respuesta inmunitaria del paciente contra las células cancerosas, el fármaco inmunoconjugado actúa como un “caballo de Troya” y libera la carga letal directamente en las células cancerosas.

Historias de éxito en los tratamientos con fármacos inmunoconjugados

Los fármacos inmunoconjugados que están actualmente en desarrollo clínico tienen su origen en conceptos ideados hace más de un siglo. Desde que el científico alemán Paul Ehrlich propuso el concepto de la “bala mágica” a principios de la década de 1900, los investigadores han trabajado sin descanso para desarrollar terapias capaces de actuar de manera selectiva sobre los patógenos o las células enfermas sin dañar el resto del organismo. Desde entonces, algunos avances clave en la investigación y el desarrollo de los fármacos inmunoconjugados han llevado a la aprobación de medicamentos revolucionarios, como Adcetris® (brentuximab vedotina), un agente para el linfoma creado por Takeda y Kadcycla® (trastuzumab emtansina, de Genentech), aprobado en 2013 para el tratamiento del cáncer de mama con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano positivo. Desde 2020, se han aprobado otros ocho fármacos inmunoconjugados para diversos tumores sólidos y neoplasias hematológicas malignas. Actualmente, hay 15 fármacos inmunoconjugados que han sido autorizados en distintos lugares del mundo (figura 4).

Con los fármacos inmunoconjugados, la esquiva bala mágica está a nuestro alcance. La naturaleza selectiva de estos compuestos permite administrar la carga citotóxica de manera dirigida en las células enfermas, minimizando la exposición de las células sanas al fármaco. Esta estrategia dirigida mejora la eficacia terapéutica y también reduce el riesgo de efectos no deseados y la toxicidad generalizada. Al dejar intactas las células sanas, los fármacos inmunoconjugados abren la puerta a pautas terapéuticas más tolerables y a una reducción de los efectos secundarios.

Desafíos y limitaciones de los fármacos inmunoconjugados

Aunque el potencial de los fármacos inmunoconjugados es innegable, su desarrollo presenta algunas dificultades y limitaciones que requieren solución. Para empezar, la fabricación de fármacos inmunoconjugados consta de varios pasos, como la producción de anticuerpos, la síntesis del medicamento y la conjugación. Esta complejidad puede elevar los costes de fabricación y dificultar el acceso a estos tratamientos para los pacientes de algunos sistemas sanitarios o regiones.

Otro de los obstáculos radica en seleccionar antígenos adecuados, ya que la eficacia de la actuación dirigida depende de la especificidad del antígeno para las células cancerígenas. Esta capacidad selectiva es crucial para garantizar la precisión del tratamiento y minimizar los efectos no deseados. Sin embargo, no todos los tipos de cáncer tienen dianas antigénicas bien definidas y la heterogeneidad de la expresión de los antígenos en los tumores puede complicar aún más la selección de dianas.

Además, la elección de la carga citotóxica es esencial para el éxito de un fármaco inmunoconjugado. El fármaco citotóxico debe tener una alta letalidad para las células cancerosas y mantener a la vez la estabilidad durante la conjugación y la circulación. Alcanzar este equilibrio entre potencia, estabilidad y cinética de liberación es un aspecto muy complejo del desarrollo de fármacos inmunoconjugados.

Otro reto al que se enfrentan los investigadores es el desarrollo de farmacorresistencia a los fármacos inmunoconjugados. Las células cancerosas pueden desarrollar diversos mecanismos para escapar a los efectos citotóxicos de los fármacos inmunoconjugados, como la regulación por disminución del antígeno diana o el aumento de la salida del fármaco. Estos mecanismos de resistencia pueden limitar la eficacia de estas terapias y reducir la efectividad del tratamiento después de un tiempo.

El prometedor futuro de los fármacos inmunoconjugados en la oncología y en otros campos

Los fármacos inmunoconjugados tienen por delante un futuro brillante y hay algunos avances muy interesantes en el horizonte. Los investigadores están explorando estrategias innovadoras para optimizar su diseño, como el uso de fármacos citotóxicos alternativos, nuevos enlaces y técnicas de ingeniería de anticuerpos mejoradas.

Las terapias combinadas de fármacos inmunoconjugados con inmunoterapias u otros agentes dirigidos pueden crear sinergias que amplifiquen su efecto clínico. Los investigadores creen que la combinación del fármaco inmunoconjugado brentuximab vedotina con el medicamento quimioterápico gemcitabina, estudiada en varios tipos de cáncer, funciona bien y permite atacar desde dos flancos enfermedades como el linfoma de Hodgkin. Los fármacos inmunoconjugados también han tenido resultados prometedores al combinarse con inhibidores de puntos de control como los inhibidores PD-1, pembrolizumab y nivolumab, y estas combinaciones se están explorando en distintas fases de varios ensayos clínicos. Estas combinaciones son opciones de tratamiento atractivas para pacientes frágiles o ancianos que presentan un riesgo mayor de toxicidad grave como consecuencia de la quimioterapia. Aunque la mayoría de los ensayos oncológicos están en una fase temprana de desarrollo (figura 5), la enorme variedad de candidatos y tipos de cáncer que se están explorando da una medida del gran potencial de los fármacos inmunoconjugados.

Más allá de la oncología, la incorporación de los fármacos inmunoconjugados a nuevas áreas terapéuticas está cada vez más cerca. Actualmente, se está explorando el uso de esta tecnología en la lucha contra enfermedades infecciosas. La resistencia a los antibióticos ha reducido la eficacia de los tratamientos para infecciones bacterianas, lo que ha llevado al desarrollo de los conjugados de anticuerpo y antibiótico (AAC) como solución. Al igual que los fármacos inmunoconjugados, los AAC usan anticuerpos para administrar antibióticos a la bacteria que se desea atacar, y combinan la especificidad de los anticuerpos con la potencia de los antibióticos a través de un enlace especializado. Aunque la investigación sobre los AAC es limitada, estos interesantes compuestos nuevos pueden tratar con eficacia las biopelículas bacterianas, un importante desafío sanitario global.

Los fármacos inmunoconjugados también se están estudiando como agentes inmunomoduladores, que permiten la administración dirigida de medicamentos antiinflamatorios, como los glucocorticoides, minimizando a la vez los efectos adversos generales que se suelen asociar con estos agentes. Se están probando varias estrategias de fármacos inmunoconjugados en diversas enfermedades, desde la artritis reumatoide hasta la miastenia gravis (tabla 1).

La tecnología de los fármacos inmunoconjugados sigue evolucionando y, como resultado, estos compuestos se han convertido en una modalidad terapéutica prometedora con un enorme potencial más allá de la oncología. Aunque su desarrollo no está exento de desafíos y limitaciones, el éxito de los fármacos aprobados y el conjunto creciente de fármacos inmunoconjugados en proceso de investigación demuestran su versatilidad para responder a distintas necesidades clínicas y mejorar los resultados para los pacientes.

Para obtener más información sobre el apasionante y dinámico panorama de los fármacos inmunoconjugados, consulte el artículo revisado por pares publicado en Bioconjugate Chemistry.