Revelando o potencial dos conjugados anticorpo-medicamento

No cenário em constante evolução das terapias contra o câncer, os conjugados anticorpo-medicamento (ADCs) surgiram como uma classe promissora de tratamentos. Os ADCs combinam a potência dos medicamentos citotóxicos com a seletividade dos anticorpos monoclonais, oferecendo uma abordagem inédita para as terapias direcionadas. Os conjugados anticorpo-medicamento (ADCs) demonstraram ser extremamente promissores na luta contra o câncer, com potencial para serem o divisor de águas no tratamento direcionado de uma série de indicações não oncológicas.

Uma análise dos dados do CAS Content Collection™ relacionados à pesquisa e desenvolvimento de conjugados anticorpo-medicamento mostra um forte crescimento, com aumento de 30% no número de publicações (principalmente artigos de periódicos e patentes) nos últimos três anos. Estados Unidos, China e Japão lideram a corrida, com publicações em periódicos e patentes (Figura 1). Curiosamente, o número de patentes agora ultrapassou o número de publicações em periódicos, indicando a transferência de conhecimento científico acumulado para aplicações patenteáveis. A variedade de patentes de conjugados anticorpo-medicamento no CAS Content Collection está se tornando cada vez mais diversificada, em que pesquisadores exploram diferentes tecnologias de ligantes, técnicas de conjugação e porções de antígeno-alvo.

Com uma infinidade de conjugados anticorpo-medicamento em desenvolvimento pré-clínico e clínico, estes compostos notáveis atraíram a atenção de pesquisadores e empresas farmacêuticas. De acordo com o PitchBook, houve um aumento espetacular no investimento privado desde 2018 (Figura 2), destacando o interesse significativo terapêutico e comercial dos conjugados anticorpo-medicamento. O mercado global de conjugados anticorpo-medicamento foi estimado em US$ 8,6 bilhões em 2022 e a previsão é que atinja US$ 23,9 bilhões até 2032, crescendo a uma taxa de crescimento anual composta (CAGR) de 10,7% no período. Os conjugados anticorpo-medicamento estão atraindo a atenção em todos os mercados globais, a World ADC Asia realizou conferências voltadas para reunir líderes no campo dos conjugados anticorpo-medicamento.

Por dentro do Cavalo de Troia: entendendo os conjugados anticorpo-medicamento

Para se ter uma ideia da importância dos conjugados anticorpo-medicamento, é importante compreender como eles funcionam. Esta terapia dinâmica consiste em três principais componentes: um anticorpo monoclonal, uma carga de medicamento citotóxico e uma molécula ligante (Figura 3). O anticorpo monoclonal é projetado para reconhecer especificamente antígenos superexpressos na superfície das células cancerígenas, permitindo um direcionamento seletivo. A carga citotóxica costuma ser um potente medicamento quimioterápico altamente eficaz para matar células cancerígenas. Finalmente, o ligante serve como ponte entre os outros dois componentes, mantendo a estabilidade durante a circulação enquanto libera a carga após a internalização.

Semelhante às imunoterapias, como os inibidores de checkpoint imunológico, os conjugados anticorpo-medicamento prometem revolucionar o tratamento contra o câncer. No entanto, as duas classes de compostos operam com mecanismos distintos. Embora as imunoterapias fortaleçam a resposta imune do paciente contra as células do câncer, o conjugado anticorpo-medicamento opera como um 'Cavalo de Troia,' desferindo um ataque letal diretamente nas células cancerígenas.

Histórias de sucesso no tratamento com conjugados anticorpo-medicamento

Os conjugados anticorpo-medicamento em desenvolvimento clínico hoje levaram mais de um século para serem produzidos. Desde que o cientista alemão Paul Ehrlich propôs o conceito de uma “bala mágica” no início de 1900, os pesquisadores têm se esforçado para desenvolver terapias capazes de atingir seletivamente patógenos ou células doentes sem causar danos ao resto do organismo. Desde então, descobertas importantes na pesquisa e desenvolvimento de conjugados anticorpo-medicamento levaram à aprovação de medicamentos inovadores, como o agente para linfoma Adcetris® da Takeda (brentuximabe vedotina) e o Kadcycla® (trastuzumabe entansina) da Genentech, aprovados para o tratamento do receptor tipo 2 positivo do fator de crescimento epidérmico do câncer de mama humano em 2013. Desde 2020, oito outros conjugados anticorpo-medicamento foram aprovados para uma variedade de tumores sólidos e malignidades hematológicas. Atualmente, existem 15 conjugados anticorpo-medicamento aprovados que receberam aprovação regulatória em algum lugar do mundo (Figura 4). 

Com os conjugados anticorpo-medicamento, a inalcançável bala mágica se tornará realidade. A natureza direcionada desses compostos permite a entrega seletiva da carga citotóxica às células doentes, minimizando a exposição das células saudáveis ao medicamento. Essa abordagem direcionada não só aumenta a eficácia da terapia, mas também reduz o risco de efeitos fora do alvo e de toxicidade sistêmica. Ao poupar células saudáveis, os conjugados anticorpo-medicamento oferecem o potencial para regimes de tratamento mais toleráveis e menos efeitos colaterais.

Desafios e limitações dos conjugados anticorpo-medicamento

Embora o potencial dos conjugados anticorpo-medicamento seja inegável, existem vários desafios e limitações que precisam ser abordados no desenvolvimento deles. Para começar, a fabricação de conjugados anticorpo-medicamento envolve diversas etapas, incluindo a produção de anticorpos, a síntese de medicamentos e a conjugação. Tal complexidade leva a custos elevados de produção, tornando essas terapias menos acessíveis aos pacientes em determinadas regiões ou sistemas de saúde.

A seleção de antígenos adequados também é um obstáculo remanescente, dado que o direcionamento eficaz depende da especificidade do antígeno para as células cancerígenas. Essa seletividade é crucial para garantir a precisão da terapia e minimizar os efeitos fora do alvo. No entanto, nem todos os tipos de câncer têm antígenos-alvo bem definidos e a heterogeneidade da expressão do antígeno nos tumores pode complicar ainda mais a seleção do alvo.

Além disso, a escolha da carga citotóxica é crítica para o sucesso de um conjugado anticorpo-medicamento. O medicamento citotóxico deve ter alta letalidade contra as células do câncer mantendo a estabilidade durante a conjugação e a circulação. Alcançar esse equilíbrio de potência, estabilidade e cinética de liberação é um desafio significativo no desenvolvimento de conjugados anticorpo-medicamento.

Ainda outro desafio enfrentado pelos pesquisadores é o desenvolvimento de resistência aos medicamentos dos conjugados anticorpo-medicamento. As células cancerígenas podem desenvolver diversos mecanismos para evitar os efeitos citotóxicos dos conjugados anticorpo-medicamento, como a regulação negativa do antígeno-alvo ou o aumento do efluxo do medicamento. Esses mecanismos de resistência podem limitar a eficácia dessas terapias e reduzir a eficácia do tratamento ao longo do tempo.

O futuro promissor dos conjugados anticorpo-medicamento em oncologia, dentre outros

O futuro dos conjugados anticorpo-medicamento é brilhante, com vários avanços interessantes no horizonte. Os pesquisadores estão explorando estratégias inovadoras para otimizar o design dos conjugados anticorpo-medicamento, incluindo o uso de medicamentos citotóxicos alternativos, novos ligantes e técnicas aprimoradas de engenharia de anticorpos.

As terapias combinadas que integram conjugados anticorpo-medicamento com imunoterapias ou outros agentes direcionados podem apresentar efeitos sinérgicos, amplificando o impacto clínico. Os pesquisadores acreditam que o ADC brentuximabe vedotina e a quimioterapia gemcitabina – uma combinação estudada em vários tipos de câncer – funcionam bem em conjunto, dado que cada um deles tem como alvo tipos diferentes de células cancerígenas, proporcionando um ataque duplo contra doenças como o linfoma de Hodgkin. Os conjugados anticorpo-medicamento também se mostraram promissores quando combinados com inibidores de checkpoint, como os inibidores PD-1pembrolizumabe e nivolumabe e essas combinações estão sendo exploradas em vários estágios de ensaios clínicos. Essas combinações são uma opção de tratamento atraente para pacientes frágeis ou idosos que apresentam maior risco de toxicidade grave causada pela quimioterapia. Embora a maioria dos ensaios oncológicos esteja em fase inicial de desenvolvimento (Figura 5), a impressionante variedade de candidatos a medicamentos e tipos de câncer explorados reforça o enorme potencial dos conjugados anticorpo-medicamento ainda a ser realizado.

Além da oncologia, se avizinha a expansão dos conjugados anticorpo-medicamento para novas áreas terapêuticas. Atualmente, a tecnologia está sendo explorada no combate a doenças infecciosas. A resistência aos antibióticos comprometeu a eficácia do tratamento de infecções bacterianas, levando ao desenvolvimento de conjugados de anticorpo-antibiótico (AACs) como solução. Assim como os conjugados anticorpo-medicamento, os AAC empregam anticorpos para fornecer antibióticos às bactérias-alvo, combinando a especificidade do anticorpo com a potência do antibiótico por meio de um ligante especializado. Embora a investigação sobre AACs seja limitada, esses compostos novos e empolgantes podem tratar eficazmente os biofilmes bacterianos, um grande desafio global para a saúde.

Os conjugados anticorpo-medicamento também estão sendo explorados como agentes imunomoduladores, permitindo a administração direcionada de medicamentos anti-inflamatórios, como os glicocorticoides, que também minimizam os efeitos adversos sistêmicos tipicamente associados a esses agentes. Várias estratégias de conjugados anticorpo-medicamento estão em teste para tratar diversas condições, de artrite reumatoide a miastenia grave (Tabela 1).

Com a evolução contínua da tecnologia de conjugados anticorpo-medicamento, esses compostos são uma modalidade terapêutica promissora com vasto potencial para além da oncologia. Embora seu desenvolvimento apresente desafios e limitações constantes, o sucesso dos medicamentos aprovados e o crescente fluxo de ADCs em investigação demonstram o potencial de transformação para satisfazer as necessidades clínicas e melhorar os resultados dos pacientes.

Para saber mais sobre o cenário emocionante e em constante evolução dos conjugados anticorpo-medicamento, consulte nossa publicação revisada por pares na Bioconjugate Chemistry.