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Le pouvoir du polyéthylène glycol
Le polyéthylène glycol (PEG) est un polymère flexible, non toxique et hydrophile possédant un large spectre d'applications, des produits de soins personnels aux formulations pharmaceutiques. Les lipides pégylés sont largement utilisés dans les formulations de nanoparticules lipidiques (NPL) pharmaceutiques pour les médicaments anticancéreux comme la doxorubicine, l'irinotécan et la cisplatine, ainsi que pour le patisiran d'ARN à faible interférence et les vaccins à ARN messager développés par BioNTech/Pfizer et Moderna. La modification des produits pharmaceutiques pégylés est une approche largement mise en œuvre pour réduire la clairance par le système réticulo-endothélial, prolonger la durée de circulation, améliorer la pharmacocinétique et renforcer l'efficacité du médicament.
Toutefois, des études ont rapporté des réactions immunitaires inattendues contre les nanovecteurs pégylés. En outre, certaines réactions d'hypersensibilité, y compris des chocs anaphylactiques, ont été signalés en association avec de nombreuses formulations contenant du PEG. Cet article explore la manière dont différents paramètres structurels des lipides PEG affectent les réactions immunitaires et les activités des NPL en matière d'efficacité d'administration des médicaments.
L'intérêt croissant pour la recherche sur les protéines pégylées
Le marché mondial des protéines pégylées devrait connaître un essor considérable au cours des cinq prochaines années : on estime qu'il pourrait représenter 2,1 milliards de dollars d'ici à 2028. Cette croissance est en grande partie due à la croissance du taux de cancers dans le monde, même si cette technologie est de plus en plus utilisée pour combattre d'autres maladies.
Les formulations de NPL pégylées sont largement explorées comme options thérapeutiques contre différentes maladies et affections et fortement représentées dans CAS Collection de contenusTM. Même si près des deux tiers des applications des NPL (64,5 %) portent sur le cancer, ces particules sont également utilisées dans des médicaments anti-inflammatoires (4,5 %) et antiviraux (3,9 %) (figure 1).
Le polyéthylène glycol est considéré comme une substance à faible immunogénicité. Il existe pourtant des preuves croissantes indiquant qu'il déclenche des réactions immunogènes, en particulier lorsqu'il est associé à d'autres éléments tels que les protéines et les nanovecteurs. Il est intéressant de noter que l'on trouve des anticorps anti-PEG dans la population générale, chez des personnes qui n'ont probablement jamais reçu de traitement pégylé systémique. En outre, certains composés modifiés par PEG induisent des anticorps supplémentaires contre le polyéthylène glycol, ce qui peut affecter l'efficacité et l'innocuité du médicament.
Alors que plus de 50 millions de rappels de vaccins contre le SARS-CoV-2 ont été administrés aux États-Unis à ce jour, plusieurs questions se sont posées quant à l'innocuité immunologique du polyéthylène glycol, notamment les NPL pégylées. Des chocs anaphylactiques ont été rapportés chez un petit nombre de patients (2,5 à 4,7 par million en avril 2022), peu après l'administration des vaccins Pfizer-BioNTech (Cominarty®) et Moderna (Spikevax®) contre la COVID-19. Les données de la collection de contenus CAS indiquent une croissance annuelle du nombre de documents liés aux lipides pégylés et à leurs effets indésirables immuno-induits jusqu'à l'année 2021 comprise (figure 2).
Comprendre l'immunogénicité de la pégylation
La clairance sanguine accélérée (parfois appelée « phénomène ABC ») est une réponse immunogène inattendue observée dans les substances pégylées qui provoque une clairance rapide des nanovecteurs pégylés. Le phénomène ABC a été largement observé après des administrations répétées, entraînant une baisse de l'efficacité des substances conjuguées au PEG et des nanovecteurs.
Une autre réaction immunitaire imprévue est une hypersensibilité appelée CARPA, qui réduit considérablement l'innocuité des nanovecteurs pégylés et est associée à une baisse de l'efficacité des traitements pégylés dans les essais cliniques. Le phénomène CARPA a été classé comme une pseudo-allergie non médiée par les IgE, provoquée par l'activation du système du complément.
L'association entre la pégylation et les effets indésirables immunomédiés de l'ABC et de la CARPA est étayée par des données de CAS Collection de contenus, qui soulignent que la pégylation est un concept clé lié à ces effets indésirables (figure 3).
La partie polyéthylène glycol de la structure lipidique pégylée est extrêmement hydrophile, flexible et mobile. Les composants de la structure chimique lipidique pégylée (figure 4) contribuent à l'amélioration de la stabilité des NPL, mais peuvent aussi affecter leur innocuité et leur efficacité :
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La longueur du PEG est un facteur structurel essentiel qui influe sur l'innocuité immunologique. Cet effet semble biphasé, les conjugats de PEG à longue et à courte chaîne semblant plus susceptibles d'induire le phénomène d'ABC.
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À l'instar de la longueur du PEG, la densité du PEG (c'est-à-dire le pourcentage de PEG dans les NPL) présente également un effet biphasé. Toutefois, ce sont à la fois les densités supérieures et inférieures de PEG qui présentent un phénomène ABC réduit.
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Les différences dans l'architecture du PEG peuvent jouer un rôle, les conjugats PEG-lipides ramifiés conférant des propriétés de camouflage supérieures aux NPL qu'aux PEG linéaires.
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Les groupes terminaux fonctionnels annexés aux chaînes de particules de PEG constituent un facteur supplémentaire qui influe sur leur immunogénicité et leur taux de clairance.
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Les paramètres tels que la taille et la surface de charge peuvent aussi affecter l'immunogénicité. Par exemple, les vecteurs pégylés comprenant des phospholipides à charge négative peuvent stimuler le système immunitaire via l'activation des compléments, de façon plus importante que les vésicules non chargées.
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Comme la partie PEG, la structure et la longueur de la chaîne hydrophobe lipidique peuvent également déterminer l'ampleur des effets immunogènes, mais aussi l'efficacité.
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Le groupe d'ancrage lipidique spécifique utilisé (par ex. le cholestérol en tant que groupe d'ancrage) produit des NPL pégylées à perméabilité plus longue dans la circulation et une biodisponibilité systémique supérieure.
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La liaison lipidique est un paramètre important dans la conception et la performance des lipides, où la substitution d'une liaison d'ester pour une liaison de carbamate permettait la formation de vésicules instables.
Renforcement de l'innocuité et de l'efficacité du polyéthylène glycol dans les médicaments
Même si la pégylation est devenue la référence en matière de modification des nanovecteurs pharmaceutiques pour développer des systèmes efficaces d'administration de médicaments, l'immunosécurité est un problème majeur dans la recherche actuelle et le développement de nanomédicaments comme les NPL. En fait, plus de 200 essais cliniques sont actuellement enregistrés sur ClinicalTrials.gov et visant à examiner l'innocuité des lipides pégylés, principalement la doxorubicine liposomale pégylée dans différentes tumeurs solides et les vaccins à ARNm contre le SARS-CoV-2, Comirnaty® et Spikevax®.
Il est indispensable de comprendre les facteurs qui affectent la production d'anticorps anti-PEG, à la fois pour les chercheurs et les cliniciens, afin de développer de nouveaux vecteurs médicamenteux ou d'ajuster la voie d'administration et le calendrier d'injection pour garantir la plus haute efficacité de traitement.
Une série de polymères alternatifs, comme le poly(oxazoline), l'alcool de polyvinyle et le polyglycérol ont été étudiés pour surmonter les problèmes immunogènes liés au polyéthylène glycol. Malgré des bienfaits prouvés, aucun agent ne s'est jusqu'à présent avéré supérieur au PEG en termes d'augmentation de la performance pharmacocinétique des NPL, qui portent leurs propres risques d'hypersensibilité. Des polymères alternatifs qui imitent les propriétés de camouflage du polyéthylène glycol, notamment les polymères zwitterioniques et hydrophiles, sont en cours de développement.
Même si les recherches récentes ont contribué à élucider bon nombre de facteurs qui contribuent à l'immunogénicité, la toxicologie immunitaire des nanomédicaments est un domaine de recherche largement inexploré, situé à la vaste intersection de la nanotechnologie, de l'immunologie et de la pharmacologie. L'amélioration des connaissances dans ce domaine peut nous permettre de développer des formulations pharmaceutiques optimales qui diminuent les réactions immunitaires indésirables et renforcent l'innocuité et la sécurité des médicaments pégylés.
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