Gain new perspectives for faster progress directly to your inbox.
O poder do polietilenoglicol
O polietilenoglicol (PEG) é um polímero hidrofílico flexível, não tóxico, com uma ampla variedade de aplicações, desde produtos para cuidados pessoais até formulações farmacêuticas. Os PEG-lipídios têm sido amplamente utilizados em formulações de produtos farmacêuticos de nanopartículas lipídicas (LNP) em medicamentos anticancerígenos, como doxorrubicina, irinotecano e cisplatina, bem como patisiran de RNA interferente pequeno e as vacinas de RNA mensageiro, desenvolvidos pela BioNTech/Pfizer e Moderna. Modificar produtos farmacêuticos PEGuilados é uma abordagem amplamente implementada para reduzir a depuração pelo sistema reticuloendotelial, prolongar o tempo de circulação, melhorar a farmacocinética e aumentar a eficácia do medicamento.
No entanto, estudos relataram respostas imunes inesperadas contra nanocarreadores PEGuilados. Adicionalmente, foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, em associação com muitas formulações contendo PEG. Este artigo explora como vários parâmetros estruturais dos PEG-lipídios afetam as respostas imunes e atividades dos LNPs em relação à sua eficiência na administração de medicamentos.
Interesse crescente na pesquisa de proteínas PEGuiladas
Espera-se que o mercado global de proteínas PEGuiladas se expanda significativamente nos próximos cinco anos, com estimativa de que alcance US$ 2,1 bilhões até 2028. O crescimento é impulsionado amplamente pelo aumento da taxa de câncer em todo o mundo, embora a tecnologia também seja cada vez mais adotada para outros tipos de doenças.
As formulações de LNP PEGuiladas são amplamente exploradas como opções terapêuticas contra várias doenças e distúrbios e estão extensivamente representadas no CAS Content CollectionTM. Embora quase dois terços das aplicações de LNP (64,5%) sejam no tratamento do câncer, outros alvos marcantes são medicamentos anti-inflamatórios (4,5%) e antivirais (3,9%). (Figura 1).
O polietilenoglicol é considerado de baixa imunogenicidade. No entanto, há evidências crescentes de que ele inicia respostas imunogênicas, especialmente quando conjugado com outros materiais, como proteínas e nanocarreadores. Curiosamente, os anticorpos anti-PEG podem ser encontrados na população em geral em indivíduos que provavelmente nunca receberam terapias sistêmicas PEGuiladas. Além disso, alguns compostos modificados por PEG induzem anticorpos adicionais contra o polietilenoglicol, o que pode afetar adversamente a eficácia e a segurança do medicamento.
Com mais de 50 milhões de reforços de vacinação contra SARS-CoV-2 administrados nos EUA até o momento, surgiram várias questões sobre a segurança imunológica do polietilenoglicol, incluindo as LNPs PEGuiladas. Foi relatado que a anafilaxia ocorreu em um pequeno número de pessoas (2,5–4,7 por milhão em abril de 2022) logo após a administração das vacinas da Pfizer-BioNTech (Cominarty®) e Moderna (Spikevax®) contra a covid-19. Dados do CAS Content Collection mostram crescimento anual no número de documentos relacionados a PEG-lipídios e seus efeitos adversos imunologicamente induzidos até 2021, inclusive (Figura 2).
Entendendo a imunogenicidade da PEGuilação
A depuração sanguínea acelerada (apelidada de “fenômeno ABC”) é uma resposta imunogênica inesperada, observada em substâncias conjugadas com PEG que causa a depuração rápida de nanocarreadores PEGuilados. O fenômeno ABC foi amplamente observado após administração repetida, resultando em eficácia diminuída de substâncias e nanocarreadores conjugados com PEG.
Outra resposta imune não prevista é uma reação de hipersensibilidade conhecida como CARPA, que reduz significativamente a segurança dos nanocarreadores PEGuilados e está associada à eficácia reduzida da terapia PEGuilada em ensaios clínicos. O fenômeno CARPA foi classificado como uma pseudoalergia não mediada por IgE causada pela ativação do sistema complemento.
A associação entre PEGuilação e efeitos adversos induzidos imunologicamente de ABC e CARPA é confirmada por dados do CAS Content Collection, que evidencia que a PEGuilação é um conceito-chave relacionado a esses efeitos adversos (Figura 3).
A parte do polietilenoglicol da estrutura do PEG-lipídio é extremamente hidrofílica, flexível e móvel. Os componentes da estrutura química do PEG-lipídio (Figura 4) contribuem para melhorar a estabilidade das LNPs, mas também podem afetar sua segurança e eficácia:
-
O Comprimento do PEG é um fator estrutural importante que afeta a segurança imunológica. O efeito parece bifásico, com conjugados de PEG de cadeia longa e curta mostrados como mais propensos a induzir o fenômeno ABC.
-
Assim como o comprimento do PEG, a densidade do PEG (ou seja, a porcentagem de PEG nas LNPs) também apresenta um efeito bifásico. No entanto, são as densidades mais baixas e mais altas de PEG que apresentam redução do fenômeno ABC.
-
As diferenças na arquitetura do PEG podem gerar impacto com conjugados de PEG-lipídio ramificados, conferindo propriedades furtivas ("stealth") mais altas às LNPs do que aos PEGs lineares.
-
Os grupos terminais funcionais anexados às cadeias de partículas PEG são um fator adicional que afeta a imunogenicidade e a taxa de depuração.
-
Parâmetros como tamanho e carga de superfície também podem afetar a imunogenicidade. Por exemplo, os transportadores PEGuilados compreendendo fosfolipídios carregados negativamente podem estimular o sistema imunológico por meio da ativação do complemento em maior extensão do que as vesículas não carregadas.
-
Como a parte PEG, a estrutura e o comprimento da cadeia hidrofóbica lipídica também podem determinar a extensão dos efeitos imunogênicos, bem como a eficácia.
-
O grupo específico de ancoragem lipídica empregado (por exemplo, colesterol como grupo de ancoragem) produz LNPs PEGuiladas com permeabilidade mais longa na circulação e maior biodisponibilidade sistêmica.
-
A ligação lipídica é um parâmetro importante no projeto e desempenho do lipídio, onde a substituição de uma ligação éster por uma ligação carbamato permitiu a formação de vesículas instáveis.
Aumentando a segurança e a eficiência do polietilenoglicol em medicamentos
Embora a PEGuilação tenha se tornado um padrão-ouro na modificação de nanocarreadores em produtos farmacêuticos para o desenvolvimento de sistemas bem-sucedidos de administração de medicamentos, a imunossegurança é uma questão fundamental na pesquisa e desenvolvimento atuais de nanomedicamentos, como LNPs. Na verdade, existem atualmente mais de 200 ensaios clínicos registrados no ClinicalTrials.gov para analisar a segurança dos lipídios PEGuilados, principalmente doxorrubicina lipossomal PEGuilada em vários tumores sólidos e as vacinas de mRNA contra o SARS-CoV-2, a Comirnaty® e a Spikevax®.
Torna-se fundamental compreender os fatores que afetam a produção de anticorpos anti-PEG, para que pesquisadores e médicos possam desenvolver novos veículos de medicamentos ou ajustarem a via de administração e o cronograma de injeção para garantir a maior eficácia do tratamento.
Têm sido investigados diversos polímeros alternativos, como poli(oxazolina), álcool polivinílico e poli(glicerol), para superar os problemas imunogênicos com polietilenoglicol. Apesar dos benefícios comprovados, nenhum agente provou ser superior ao PEG em termos de aumento do desempenho farmacocinético das LNPs, e carregam seus próprios riscos de hipersensibilidade. Estão atualmente em desenvolvimento outros polímeros alternativos, que imitam as propriedades furtivas do polietilenoglicol, dentre eles os polímeros zwitteriônicos e hidrofílicos.
Embora pesquisas recentes tenham ajudado a elucidar muitos dos fatores que contribuem para a imunogenicidade, a imunotoxicologia dos nanomedicamentos é uma área de pesquisa muito pouco explorada no amplo cruzamento entre nanotecnologia, imunologia e farmacologia. Aprofundar o conhecimento sobre esta área poderá nos permitir desenvolver formulações de produtos farmacêuticos ideais, que diminuam as reações imunológicas indesejáveis e melhorem a segurança e a eficiência dos medicamentos PEGuilados.
Leia nosso Resumo executivo ou nossa aprofundada publicação revisada por pares no periódico Bioconjugate Chemistry.
