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El poder del polietilenglicol
El polietilenglicol (PEG) es un polímero hidrófilo flexible y no tóxico con una amplia gama de aplicaciones, desde productos de cuidado personal hasta formulaciones farmacéuticas. Los lípidos pegilados se usan con frecuencia en formulaciones farmacéuticas a base de nanopartículas lipídicas para medicamentos antineoplásicos como la doxorrubicina, el irinotecán y el cisplatino, además del patisirán de ARN de interferencia pequeño y las vacunas de ARN mensajero desarrolladas por BioNTech/Pfizer y Moderna. La modificación de los productos farmacéuticos pegilados es una técnica muy extendida para reducir la depuración por parte del sistema reticuloendotelial, ampliar el tiempo de circulación, mejorar la farmacocinética y aumentar la eficacia del fármaco.
Sin embargo, algunos estudios han detectado respuestas inmunitarias inesperadas contra los nanoportadores pegilados. Además, se han documentado reacciones de hipersensibilidad, como la anafilaxia, asociadas a muchas formulaciones que contienen PEG. En este artículo se explora el efecto de diversos parámetros estructurales de los lípidos pegilados en las respuestas inmunitarias y las actividades de las nanopartículas lipídicas en relación con su eficiencia en la administración de fármacos.
Proteínas pegiladas: un área de investigación en auge
Se espera que el mercado global de las proteínas pegiladas aumente sustancialmente en los próximos cinco años y se estima que podría llegar a 2100 millones de dólares en 2028. Este incremento se debe en buena medida a la tasa creciente de cáncer en todo el mundo, aunque esta tecnología se está adoptando también gradualmente para otras enfermedades.
Las formulaciones a base de nanopartículas lipídicas pegiladas se están explorando como opciones terapéuticas frente a diversos trastornos y enfermedades, y cuentan con una amplia representación en CAS Content CollectionTM. Aunque casi dos tercios de las aplicaciones de las NPL (64,5 %) tienen relación con el cáncer, otras áreas destacadas son los medicamentos antiinflamatorios (4,5 %) y antivirales (3,9 %) (figura 1).
Se considera que el polietilenglicol tiene una baja capacidad inmunógena. Sin embargo, cada vez hay más datos que demuestran que activa respuestas inmunógenas, especialmente cuando se combina con otros materiales como las proteínas y los nanoportadores. Curiosamente, los anticuerpos anti-PEG se pueden encontrar en la población general en personas que tienen una baja probabilidad de haber recibido tratamientos pegilados sistémicos. Además, algunos compuestos modificados con PEG inducen anticuerpos adicionales contra el polietilenglicol, lo que puede tener un efecto adverso en la eficacia y la seguridad de los fármacos.
Con más de 50 millones de dosis de refuerzo de las vacunas contra el SARS-CoV-2 administradas hasta la fecha en Estados Unidos, surgen varias preguntas sobre la seguridad inmunitaria del polietilenglicol, incluidas las NPL pegiladas. Se han documentado casos de anafilaxia en un número pequeño de personas (2,5–4,7 por millón a fecha de abril de 2022) poco después de la administración de las vacunas para la COVID-19 de Pfizer-BioNTech (Cominarty®) y Moderna (Spikevax®). Los datos de CAS Content Collection muestran un crecimiento anual del número de documentos relacionados con los lípidos pegilados y sus efectos adversos inducidos por la respuesta inmunitaria hasta 2021 (inclusive) (figura 2).
Descripción de la capacidad inmunógena de la pegilación
La depuración acelerada de la sangre (o fenómeno ABC, por sus siglas en inglés) es una respuesta inmunógena inesperada observada en sustancias conjugadas con PEG que causa la depuración rápida de los nanoportadores pegilados. Este fenómeno se ha observado en muchos casos tras una administración reiterada y reduce la eficacia de las sustancias conjugadas con PEG y los nanoportadores.
Otra respuesta inmunitaria imprevista es una reacción de hipersensibilidad conocida como CARPA, que reduce considerablemente la seguridad de los nanoportadores pegilados y se asocia con una disminución de la eficacia de los tratamientos pegilados en los ensayos clínicos. El fenómeno CARPA se ha clasificado como pseudoalergia no mediada por IgE y causada por la activación del sistema del complemento.
La asociación entre la pegilación y los efectos adversos inducidos por la respuesta inmunitaria, como ABC y CARPA, está respaldada por los datos de CAS Content Collection, que ponen de manifiesto que la pegilación es un concepto clave en relación con estos efectos adversos (figura 3).
La parte de polietilenglicol de la estructura del lípido pegilado es extremadamente hidrófila, flexible y móvil. Los componentes de la estructura química del lípido pegilado (figura 4) contribuyen a mejorar la estabilidad de las NPL, pero pueden afectar también a su seguridad y a su eficacia:
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La longitud del PEG es un factor estructural esencial que afecta a la seguridad inmunitaria. El efecto parece bifásico, y tanto los conjugados de PEG de cadena larga como los de cadena corta parecen tener una probabilidad superior de inducir el fenómeno ABC.
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Al igual que la longitud del PEG, su densidad (es decir, el porcentaje de PEG en las NPL) también produce un efecto bifásico. Sin embargo, son las densidades más bajas y más altas de PEG las que presentan el fenómeno ABC en menor grado.
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Las diferencias en la arquitectura de PEG pueden tener algún efecto, y los conjugados de lípidos pegilados ramificados confieren a las NPL una mayor protección frente a la depuración (propiedades "stealth") que los PEG lineales.
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Los grupos terminales funcionales unidos a las cadenas de la partícula de PEG son otro factor que afecta a su capacidad inmunogénica y a la velocidad de depuración.
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Alguno parámetros, como el tamaño y la carga superficial también pueden afectar a la inmunogenia. Por ejemplo, los portadores pegilados integrados por fosfolípidos con carga negativa pueden estimular el sistema inmunitario por medio de la activación del complemento en mayor medida que las vesículas sin carga.
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Al igual que la parte del PEG, la estructura y la longitud de la cadena hidrófoba del lípido pueden determinar también el grado en el que se dan los efectos inmunógenos, pero también la eficacia.
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El grupo de anclaje del lípido empleado (por ejemplo, el colesterol como grupo de anclaje) otorga a las NPL pegiladas una mayor permeancia en la circulación y una biodisponibilidad superior en todo en organismo.
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La unión del lípido es otro parámetro importante en el diseño y el rendimiento del lípido, de modo que la sustitución de una unión de éster por una unión de carbamato permite crear vesículas inestables.
Mejorar la seguridad y la eficiencia del polietilenglicol en los medicamentos
Aunque la pegilación se ha convertido en la técnica de referencia para modificar nanoportadores farmacéuticos con el fin de desarrollar sistemas eficaces de administración de fármacos, la seguridad inmunitaria es un aspecto esencial de la investigación actual y del desarrollo de nanomedicamentos como las NPL. De hecho, en la actualidad hay más de 200 ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov para examinar la seguridad de los lípidos pegilados, principalmente la doxorrubicina liposomal pegilada en varios tipos de tumores sólidos y las vacunas de ARNm para el SARS-CoV-2, Comirnaty® y Spikevax®.
Entender los factores que influyen en la producción de anticuerpos anti-PEG es crucial tanto para los investigadores como para los médicos que aspiran a desarrollar vehículos farmacológicos novedosos o a ajustar la vía de administración y la pauta de inyecciones para maximizar la eficacia de los tratamientos.
Se ha investigado un conjunto de polímeros alternativos, como la polioxazolina, el alcohol de polivinilo y el poliglicerol, para resolver los problemas inmunógenos del polietilenglicol. Aunque se han documentado algunos beneficios, hasta la fecha ningún agente ha demostrado ser superior al PEG en cuanto a su capacidad para aumentar el rendimiento farmacocinético de las NPL, y todos presentan sus propios riesgos de hipersensibilidad. Actualmente se están desarrollando otros polímeros alternativos que imitan las propiedades de protección frente a la depuración ("stealth") del polietilenglicol, como los polímeros zwitteriónicos e hidrófilos.
Aunque las investigaciones recientes han ayudado a entender muchos de los factores que contribuyen a la inmunogenia, la toxicología inmunitaria de los nanomedicamentos sigue siendo un área de investigación poco explorada situada en una amplia intersección entre la nanotecnología, la inmunología y la farmacología. Avanzar en el conocimiento de esta área puede ayudarnos a desarrollar formulaciones farmacéuticas óptimas que reduzcan las reacciones inmunitarias no deseadas y mejoren la seguridad y la eficiencia de los medicamentos pegilados.
Lea nuestro resumen ejecutivo o el artículo revisado por pares publicado en Bioconjugate Chemistry.
