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폴리에틸렌 글리콜의 기능
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 퍼스널 케어 제품에서 의약품에 이르기까지 다양한 용도를 가진 유연하고 독성이 없는 친수성 중합체입니다. PEG-지질은 독소루비신, 이리노테칸, 시스플라틴과 같은 항암 치료제의 의약품 지질 나노 입자(LNP) 제형은 물론 바이온텐/화이자, 모더나가 개발한 메신저 RNA 백신과 소간섭 치료제 RNA 파티시란에서 널리 사용되고 있습니다. 페길화 의약품의 변형은 세망내피계에서 클리어런스(clearance)를 줄이고 순환 시간을 늘리며 약동학을 개선하고 약물 효능을 강화하기 위해 널리 사용되는 방법입니다.
그러나 연구 결과, 페길화 나노 수송체에 대한 예상치 못한 면역 반응이 확인되었습니다. 다수의 PEG 포함 제형과 관련하여 아나필락시스를 포함한 과민증 반응도 함께 보고되었습니다. 이 기사는 PEG-지질의 다양한 구조적 매개변수가 신약 개발에 있어 그 효능에 대한 LNP의 면역 반응과 활성에 미치는 영향을 알아봅니다.
페길화 단백질에 대한 연구 관심 증가
전세계 페길화 단백질 시장은 향후 5년 동안 크게 확장될 것이며 2028년까지 21억 달러 규모로 성장할 것으로 예상됩니다. 이러한 성장세는 전세계적인 암 발병률 증가가 주된 원인이며 동시에 다른 질병 분야에서도 이 기술의 채택 빈도가 증가하고 있습니다.
페길화 LNP 제형은 다양한 질병 및 질환에 대한 치료 방법으로 폭넓은 연구가 진행되고 있으며 CAS Content CollectionTM에서도 광범위하게 나타나고 있습니다. LNP 응용 사례의 약 2/3(64.5%)가 암과 관련이 있으며 소염제(4.5%)와 항바이러스제(3.9%) 또한 주요 표적입니다(그림 1).
폴리에틸렌 글리콜은 저면역원성 물질로 알려져 있습니다. 그러나 특히 단백질, 나노 수송체와 같은 다른 물질과 결합될 때 면역 반응이 시작된다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 흥미로운 사실은 항PEG 항체가 체계적인 페길화 치료를 받은 적이 없는 일반 대중에게서 발견된다는 것입니다. 또한 일부 PEG 변형 화합물이 폴리에틸렌 글리콜에 대한 추가 항체를 유도하며 이로 인해 약물 효능과 안전에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.
현재까지 미국에서 5천만 건이 넘는 SARS-CoV-2 백신 부스터샷 접종을 마친 상황에서 페길화 LNP를 포함하여 폴리에틸렌 글리콜의 면역 안전성에 대한 몇 가지 의문이 제기되고 있습니다. 화이자-바이온텐(Cominarty®) 및 모더나(Spikevax®) COVID-19 백신을 접종한 직후 소수 인원(2022년 4월 기준 백만명당 2.5–4.7인)에게서 아나필락시스 사례가 보고되었습니다. CAS Content Collection 데이터에 따르면 2021년까지 PEG-지질 및 면역 관련 부정적인 영향과 관련된 문서 건수가 매년 증가하고 있음을 알 수 있습니다(그림 2).
페길화 면역원성에 대한 이해
빠른 혈액 클리어런스(‘ABC 현상')는 PEG 결합 물질에서 관찰되는 예상치 못한 면역 반응으로, 페길화 나노 수송체의 빠른 클리어런스(clearance)를 야기합니다. ABC 현상은 반복 투여에서 광범위하게 관찰되며 결과적으로 PEG 결합 물질과 나노 수송체의 효능이 감소합니다.
예상치 못한 또 다른 면역 반응은 CARPA라는 과민 반응으로, 페길화 나노 수송체의 안전을 크게 저해하며 임상 시험에서 페길화 관련 치료의 효능 저하와 관련이 있습니다. CARPA 현상은 보체계 활성화로 인한 비-IgE-중개 가성 알레르기로 분류됩니다.
페길화와 ABC 및 CARPA의 면역 유도 부작용의 관계는 페길화가 이러한 부작용과 관련된 주요 개념임을 강조하는 CAS Content Collection 데이터로 알 수 있습니다(그림 3).
PEG-지질 구조의 폴리에틸렌 글리콜 부분은 물을 잘 흡수하고 유연하며 이동이 가능합니다. PEG-지질 화학 구조(그림 4)의 구성 요소는 LNP의 안정성 향상에 기여할 뿐만 아니라 안전과 효능에도 영향을 미칠 수 있습니다.
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PEG 길이는 면역 안전에 영향을 미치는 주요 구조 요인입니다. 그 영향은 이중적입니다. 즉, 긴 체인 및 짧은 체인 PEG 결합 모두 ABC 현상을 유도할 수 있는 것으로 나타납니다.
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PEG 길이와 마찬가지로 PEG 밀도(즉 LNP에서 PEG의 비율) 또한 이중적인 영향을 나타냅니다. 그러나 PEG 밀도가 낮은 경우와 높은 경우 모두 ABC 현상이 감소합니다.
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PEG 아키텍처의 차이도 영향을 미칠 수 있으며 분기형 PEG-지질 결합이 선형 PEG보다 높은 스텔스 특서ㅇ을 LNP에 전달합니다.
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PEG 입자 체인에 연결되는 기능적 말단기는 면역원성과 클리어런스(clearance) 속도에 영향을 미치는 추가적인 요인입니다.
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크기, 표면 전하와 같은 매개변수 또한 면역원성에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 음전하 인지질을 구성하는 페길화 수송체는 보체 활성화를 통해 무전하 소낭보다 큰 자극을 면역 체계에 줄 수 있습니다.
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PEG 부분처럼, 지질 소수성 체인 구조와 길이는 면역 효과의 정도뿐만 아니라 효능에도 영향을 미칠 수 있습니다.
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채택된 특정 지질 고정기(예: 고정기로서의 콜레스테롤)는 순환 시 삼투 시간이 더 길고 전체적인 생체이용률이 더 높은 페길화 LNP를 생성합니다.
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지질 결합은 지질 설계 및 성능에 영향을 미치는 중요한 매개변수로, 불안정한 소포 형성을 위해 에스테르 결합을 카르밤산염 결합으로 대체할 수 있습니다.
의약품의 폴리에틸렌 글리콜 안전 및 효능 향상
페길화는 성공적인 약물 전달 시스템 개발을 위한 제약 나노 수송체 변형의 세계적인 표준이 되었지만 LNP와 같은 나노 의약품의 최근 연구 개발에서는 면역 안전이 주된 이슈입니다. 실제로 ClinicalTrials.gov에는 현재 페길화 지질의 안전성을 검사하기 위한 200건이 넘는 임상 시험이 등록되어 있으며 그 대상은 다양한 고형 종양의 페길화 리포좀 독소루비신과 mRNA SARS-CoV-2 백신, Comirnaty®, Spikevax®가 대부분입니다.
항PEG 항체 생성에 영향을 미치는 요인에 대한 이해는 신약 매개체 개발과 치료 효능을 극대화하기 위해 투여 경로와 주사 일정을 조정하는 데 있어 연구원과 임상의 모두에게 중요합니다.
폴리에틸렌 글리콜 관련 면역원성 문제를 해결하기 위해 폴리(옥사졸린), 폴리비닐 알코올, 폴리(글리세롤)와 같은 일련의 대체 중합체를 조사했습니다. 입증된 이점에도 불구하고 아직까지 LNP의 약동학적 성능 강화 관점에서 PEG보다 우수성이 입증된 약물은 없으며 고유의 과민증 위험을 내포하고 있습니다. 양성 이온 중합체, 친수성 중합체 등 폴리에틸렌 글리콜의 스텔스 속성을 모방하는 다른 대체 중합체가 현재 개발 단계에 있습니다.
최근 연구를 통해 면역원성에 기여하는 많은 요인이 밝혀졌지만, 나노 의학품의 면역 독성은 나노 기술, 면역학, 약리학 간의 광범위한 협업이 이루어질 수 있는 미개척 연구 분야입니다. 이 분야의 지식을 개선함으로써 바람직하지 않은 면역 반응을 줄이고 페길화 의약품의 안전과 효능을 강화하는 최적의 제약 제형 개발에 도움을 줄 수 있습니다.
