전략적 치료제 설계 분야에서 부흥기를 맞이한 공유결합 저해제

최근 미국 식품의약국(FDA)이 암 치료를 중심으로 여러 적응증과 관련해 다양한 공유결합 약물을 승인하면서 치료제 등급 중 하나에 속하는 공유결합 저해제가 많은 인기를 얻고 있습니다. 고유한 작용기전을 가진 공유결합 저해제는 보다 일반적인 비공유형 저해제와 비교했을 때 여러 가지 이점을 제공하여 치료제 개발에 큰 도움이 될 것으로 전망하고 있습니다.

과거에는 안전 관련 우려와 설계 및 제조 측면의 과제 때문에 연구원들이 공유결합 저해제에 대한 조사를 기피했습니다. 하지만 이러한 상황이 점차 바뀌고 있습니다.

CAS는 2000년부터 공유결합 저해제에 대해 다루는 10,000여 건의 과학 논문을 살펴보았습니다. 특히 지난 십 년간 해당 분야의 연구량이 급증했는데, 2010년을 기준으로 발행된 관련 학술지가 네 배로 증가했습니다(그림 1).

이처럼 대대적인 투자를 한 결과, 2020년 블록버스터급 공유결합 약물인 이브루티닙과 오시머티닙의 총 매출액은 총 43억 3천만 달러에 달했습니다. 하지만 아직도 의문점은 남아 있는 상태입니다. 공유결합 저해제란 정확히 무엇이며, 왜 여러 기업과 학술 연구원에서 다른 비공유형 저해제보다 공유결합 저해제를 선호하기 시작했을까요?

이름에서 알 수 있듯이, 공유결합 저해제는 표적 단백질에 대한 공유결합 체계를 형성하며 일반적으로 비가역적인 변화를 가져옵니다. 가역적으로 결합되는 비공유형 저해제와는 다르게, 공유결합 저해제는 표적과 영속적으로 결합되어 효능과 작용 시간이 증가합니다. 이 경우 이점과 단점이 모두 존재합니다.

일반적으로 공유결합 저해제의 구조는 표적과의 공유결합 체계를 형성하는 반응 그룹 또는 "워헤드"와 표적에 대한 저해제의 선별성을 결정하는 "유도 시스템"으로 나뉩니다(그림 2). 열추적 미사일을 예로 들어 보면, 유도 시스템이 표적의 위치를 찾고 워헤드가 표적을 맞혀 공유결합 체계를 형성합니다.

공유결합 저해제는 새로운 기술이 아닙니다. 사실 공유결합 저해제는 100년이 넘는 세월 동안 질병 치료 목적으로 사용되어 왔으며 최초의 공유결합 저해 사례로는 페니실린이 있습니다. 페니실린 항생제는 표적 효소와의 공유결합 체계를 형성하여 세균세포벽의 합성을 억제하고 세포벽의 파열을 유발합니다. 잘 알려진 또 다른 예시로는 아스피린이 있는데, 염증 전달물질의 생성과 관련이 있는 주요 효소를 비가역적으로 아세틸화합니다. 흥미로운 사실은 이러한 약물이 널리 상용화되고 난 후에 공유결합 기전을 활용하는 작용 방식이 밝혀졌다는 것입니다. 실제로 주요 공유결합 저해제 약물 중 다수가 이성적인 약물 설계 단계를 거치지 않고 우연히 밝혀졌습니다.

공유결합 저해제의 이점

공유결합 저해제는 다양한 잠재적 이점을 가집니다. 비공유형 저해제는 효소와의 자유로운 연결 및 분리가 가능하지만, 공유결합 저해제는 표적을 대상으로 강력하고 영구적인 결합 체계를 형성합니다. 따라서 효율적으로 표적 단백질의 활동을 장기간 중단시켜 치료제의 효과가 더 오래가게 만들 수 있습니다. 효능이 증가함에 따라 약물의 투여량과 투여 빈도가 줄어들어 부작용이 나타날 확률을 낮추고 규정을 더 정확하게 준수하고 치료비를 줄일 수 있습니다.

또한 공유결합 저해제는 선별성이 뛰어나 원하는 표적과 정확하게 상호작용할 수 있습니다. 이러한 성질 덕분에 일반적인 바인딩 포켓이 없는 단백질처럼 비공유형 저해제로는 어렵기 마련인 까다로운 단백질 처리가 가능합니다. 실제로 KRAS(가장 자주 변이를 일으킨 종양유전자) 같이 '약물 개발이 불가능'하다고 여겼던 표적을 이제 공유결합 저해제를 사용해 성공적으로 표적화할 수 있습니다. 치료가 까다로운 암을 관리하는 데 있어 첫 KRAS 저해제인 소토라십의 승인은 그야말로 획기적인 사건이었습니다. 

공유결합 저해제의 단점

공유결합 저해제를 전도유망한 치료제로 만들어 주는 성질들은 신약 개발 부문에서 여러 과제를 초래할 수도 있습니다. 결합은 비가역적이므로 모든 결합은 신중하게 진행해야 합니다. 그러나 워헤드의 선별성이 충분하지 않은 경우 약물이 원치 않는 단백질과 결합해 장기적인 해를 가하는 오프타깃 효과를 초래할 수 있습니다. 그뿐만 아니라 몇몇 표적 단백질은 변이되거나 구조적인 변화를 거쳐 공유결합 저해제의 효율적인 결합 및 저해가 불가능해집니다. 그러면 내성이 생겨 장기적인 약효가 떨어집니다.

이러한 과제가 존재하므로 공유결합 저해제를 설계할 때에는 워헤드의 반응성, 결합 부위의 특이성, 형성된 공유결합 체계의 안정성 같은 다양한 요인을 신중하게 고려해야 합니다. 반응 그룹은 '골디락스 원칙(Goldilocks Principle)'을 따라야 하는데, 복잡한 구조에서 표적에 대한 결합체계를 형성할 수 있을 정도로 반응성이 뛰어나야 하지만 반응성이 너무 뛰어나 분리되었을 때 다른 단백질 표적 또는 작용기에 대한 결합체계를 형성하면 안 됩니다. 이러한 요인들 간의 균형을 잡는 일은 복잡하고 많은 시간이 소요되는 작업입니다.

공유결합 저해 치료제의 부상

기술 발전이 공유결합 저해제의 개발 속도를 높이는 데 아주 중요한 역할을 했습니다. 관련 기전을 유연히 발견하는 것이 아니라 연구원들이 개발을 시작할 때부터 공유결합성에 초점을 맞추기 시작하면서 해당 분야는 큰 전환점을 맞이하게 됩니다.

연구원들은 효율적인 공유결합 저해 치료제를 생성하기 위해 리간드 중심 접근법과 친전자체 중심 접근법을 활용했습니다. 리간드 중심 접근법의 경우 표적 단백질의 특정 아미노산 잔여물에 반응하는 저분자 설계가 포함됩니다. 반면 친전자체 중심 접근법의 경우 약물의 워헤드 부분에 초점을 맞춰 표적 단백질 내 친핵 잔여물과 공유결합 체계를 형성할 수 있는 반응형 친전자 그룹을 식별합니다.

지금까지 전 세계에서 30개가 넘는 공유결합 저해제가 치료제로 규제 승인을 받았으며(그림 3), 그중 가장 주목할 만한 치료제는 앞서 언급한 이브루티닙으로 2021년에 전 세계에서 가장 많이 판매된 10가지 약물 중 하나에 속했습니다. 이브루티닙은 리간드 중심 접근법을 통해 발견한 주요 키나아제 저해제 중 하나이며 아파티닙, 다코미티닙, 네라티닙도 여기에 포함됩니다.

또한 바이러스 단백질 분해효소 저해 역량이 중요한 분야에서도 공유결합 저해제를 유용하게 활용할 수 있습니다. 가역적 공유결합 SARS-CoV-2 MPRO 저해제인 니르마트렐비르와 리토나비르 조합은 COVID-19의 치료 목적으로 FDA의 사용 승인을 받아 취약한 환자들이 필요로 하던 경구 치료 옵션을 제공합니다. 니르마트렐비르는 친전자체 중심 접근법을 통해 개발되었으며, 이전에 연구한 공유결합 저해제에 대해 구조적인 안내형 적응 단계를 거칩니다. 

공유결합 저해제의 미래

공유결합 저해제의 임상 개발 파이프라인은 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 현재 BTK 저해제 레미브루티닙, 3세대 EGFR-TKI 나자티닙, 선택적 FGFR4 저해제 로블리티닙을 비롯한 여러 공유결합 저해제가 임상 시험 단계에 있습니다(그림 4). 이러한 파이프라인은 그 종류가 다양하고 여러 치료 영역에서 다수의 단백질을 표적으로 삼는데, 류마티스 관절염과 원형 탈모증 같은 자가면역질환에서 비만, 퇴행성 관절염 같은 질환에 이르는 넓은 범위를 지원하지만 여전히 암 치료가 가장 큰 부분을 차지합니다. 이처럼 다양한 영역과 관련이 있는 공유결합 저해제는 엄청난 잠재력을 지니며 정교한 선별 플랫폼, 그리고 화학단백질체학 기반의 개발 역량 같은 새로운 도구와 기법으로 잠재력을 실현시킬 수 있습니다. 연구원들은 해당 기술을 통해 방대한 화합물 라이브러리를 살펴보고 단백체 내 공유결합 상호 작용을 직접 시각화할 수 있습니다. 이러한 기술적 혁신이 토대가 되어 앞으로 보다 정확하고 강력한 공유결합 저해제가 개발되기를 기대해 볼 수 있습니다. 

공유결합 저해제가 주목을 받으면서 신약 개발 분야는 전환점을 맞이하게 되었습니다. 표적 단백질과 영구적인 결합 체계를 형성할 수 있는 공유결합 저해제의 역량과 기술의 발전이 치료제의 새로운 시대를 위한 발판이 되어 줍니다. 이 분야에 대한 연구가 계속해서 활발하게 진행됨에 따라, 공유결합 저해제는 다양한 질병의 치료 방식에 혁신을 불러오고 환자가 더 나은 삶을 살 수 있도록 도을 수 있게 될 것입니다. 공유결합 저해제에 대해 좀 더 자세히 알아보고 전문가가 들려주는 주요 트렌드에 대해 알아보려면 CAS의 웨비나를 시청하거나 ChemRXiV에서 CAS의 최신 간행물을 확인하십시오.다른 암 관련 주제를 살펴보고 싶은 경우 RAS 저해제에 대한 CAS의 심층 전망 분석 자료를 살펴보거나 표적 단백질 분해 및 분자 접착제에 대해 자세히 알아보십시오.