Acelerando oportunidades para novas terapias para a covid-19
Hoje, existem apenas algumas terapias aprovadas para tratar a covid-19. E, como novas terapias podem levar décadas e custar bilhões de dólares para ser desenvolvidas, existem oportunidades para reaproveitar medicamentos existentes para novas terapias? Nosso relatório do CAS Insights mais recente mostra como os Gráficos de Conhecimento do CAS revelam novas conexões e insights que identificam medicamentos com potencial de ser reaproveitados.
O reaproveitamento de medicamentos é fundamental para o desenvolvimento mais rápido de terapias. No entanto, é um desafio reunir todas as informações e conexões críticas em torno de novas proteínas, vírus, alvos, caminhos e informações clínicas. Isso demonstra como o CAS Knowledge Graphs pode identificar os principais candidatos clínicos para reaproveitar as terapias para a covid-19.
O que é um gráfico de conhecimento?
Um gráfico de conhecimento combina dados de fontes diferentes para modelar uma área específica. Ele descreve dados em nós e arestas. Os nós representam cada ponto de dados e as arestas representam a relação entre eles. A imagem abaixo fornece um exemplo simplificado de um gráfico de conhecimento que prevê quais medicamentos podem inibir a inflamação vascular.
Figura 1. Exemplo de um gráfico de conhecimento mostrando as conexões entre dados usando nós e arestas
Os bancos de dados tradicionais podem mostrar apenas conexões diretas (inibidores diretos do fator de transcrição STAT3), mas um gráfico de conhecimento pode mostrar conexões mais profundas dos dados. Neste exemplo, o gráfico de conhecimento apresenta inibidores que atuam mais adiante no caminho.
Mergulhando na covid-19: descoberta de medicamentos de moléculas pequenas
O CAS Biomedical Knowledge Graph combina dados com curadoria humana do CAS Content CollectionTM com dados biomédicos públicos disponíveis.
Ele contém dados de alta qualidade de mais de 6 milhões de moléculas pequenas, 24.000 doenças e 26.000 genes humanos e virais. Um gráfico de conhecimento revela insights que não seriam possíveis usando métodos tradicionais de pesquisa.
Nossa abordagem incluiu dois componentes principais para descobrir possíveis candidatos a medicamentos para a covid-19:
- Os cientistas do CAS identificaram 20 processos biológicos ligados à covid-19. Esses processos incluíam coagulação sanguínea, entrada viral e endocitose. Um nó de doença representou “tempestade de citocinas”, um aspecto importante da patologia grave da covid-19.
- Mudanças na expressão gênica como visto na literatura, especificamente, genes com suprarregulação (upregulation) significativa pela infecção por SARS-CoV-2. Eles foram usados para identificar processos biológicos relevantes e os processos biológicos associados a pelo menos 4 desses genes. Esses processos incluíram resposta inflamatória, angiogênese e regulação negativa da transcrição de RNA.
Figura 2. Diagrama que descreve a abordagem de dois componentes para identificar potenciais candidatos a medicamentos de moléculas pequenas para terapias para a covid-19
Usando o gráfico de conhecimento, identificamos:
- Moléculas pequenas com relações de inibição ou ativação para esses processos biológicos
- Moléculas pequenas que inibiram genes com suprarregulação
A análise identificou 1.350 moléculas pequenas que poderiam proporcionar um reaproveitamento como terapias para a covid-19.
Avaliando novas terapias potenciais para a covid-19
Assim que identificamos moléculas potenciais, avaliamos o poder de suas conexões e ajustamos as pontuações conforme o resultado. Para fazer isso, usamos um método algorítmico original para classificar cada molécula. A equação avaliou as relações entre as moléculas pequenas e as interações com os genes e processos biológicos identificados em nossa abordagem de dois componentes.
Por exemplo, uma tempestade de citocinas foi considerada uma conexão importante. Em seguida, avaliamos as relações entre as moléculas pequenas e as interações com os genes e processos biológicos identificados em nossa abordagem de dois componentes. Foi atribuída uma pontuação maior quando houver conexões importantes, tais como tempestade de citocinas e moléculas pequenas, que possuem uma relação ativadora com genes, dada a raridade dessas ocorrências.
Assim, conseguimos desenvolver uma tabela de classificação de todas as moléculas pequenas e apresentamos as 50 melhores em nosso relatório técnico. Na Figura 3 abaixo, é possível ver os 10 candidatos a medicamentos com maior pontuação nos resultados. O tamanho do nó corresponde ao número de conexões com outros nós.
Figura 3. Um diagrama de rede mostrando a conexão dos 10 candidatos a medicamentos com maior pontuação dos resultados, sendo que o tamanho dos nós corresponde ao número de conexões com outros nós
Dos 50 principais medicamentos identificados em nossa tabela de classificação, 11 estão atualmente em ensaios clínicos para tratar a covid-19. Isso valida os nossos resultados.
Nosso gráfico de conhecimento biomédico revela quatro classes de medicamentos que foram vinculadas anteriormente ao SARS-CoV-2 ou mecanismos gerais de infecção viral. Dentre as quatro classes de medicamentos estão:
Inibidores de quinase
Essa foi a maior classe de medicamentos encontrada em nossos resultados. As quinases estão envolvidas em quase todos os processos biológicos e muitas doenças desregulam suas atividades. Os receptores tirosina-quinases (RTKs) estão envolvidos na entrada celular de muitos vírus. Os inibidores de quinase identificados incluem aqueles que afetam os RTKs, como receptores de EGF, FGF, PDGF e ALK, bem como tirosina-quinases não receptoras, como tirosina-quinase de Bruton. Os inibidores de quinase serina-treonina direcionados aos receptores B-RAF, PKC, PIM e GSK-2beta também foram identificados pelo nosso gráfico de conhecimento.
Inibidores de histona desacetilase (HDIs)
Os HDIs regulam a expressão gênica reduzindo a desacetilação de histonas. Os HDIs reduzem a expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), o principal receptor de superfície celular do SARS-CoV-2, e da ABO glicosiltransferase, uma enzima que ajuda a regular o tipo sanguíneo, que é um conhecido fator de risco para a covid-19. O HDI também regula várias das quimiocinas e citocinas envolvidas na resposta imune para a covid-19. Como tal, pela lógica, incluímos o HDI nos resultados.
Agentes reguladores de microtúbulos
Os microtúbulos são filamentos compostos por subunidades de tubulina. Estudos mostraram que as proteínas do SARS-CoV-2 interagem com microtúbulos ou proteínas associadas a microtúbulos. Nossos resultados descobriram que agentes reguladores de microtúbulos, como docetaxel, colchicina e mebendazol, podem ser úteis para interromper a infecção por SARS-CoV-2. A colchicina já está em ensaios clínicos para o tratamento de pacientes com covid-19.
Inibidores de protease
Dos inibidores de protease identificados, a maioria eram inibidores de proteassoma. Estudos mostraram que o sistema ubiquitina-proteassoma está envolvido na replicação viral e na tempestade de citocinas, inclusive em doenças associadas ao coronavírus. Os inibidores de protease são uma escolha lógica a ser explorada em relação à covid-19. De fato, vários desses inibidores já estão sendo investigados como tratamento para covid-19. Alguns foram encontrados em nossos resultados, como bortezomibe, carfilzomibe e saxagliptina.
O poder das conexões
A metodologia por trás do nosso gráfico de conhecimento aprimora a identificação de medicamentos em potencial para tratar a covid-19 e será de grande valor para a descoberta de medicamentos em outras doenças além da covid-19, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doenças autoimunes, câncer e até doenças raras. Nossos gráficos de conhecimento podem ser redimensionados e são modulares e oferecem grande valor para todas as áreas da ciência, incluindo química, nutrição e energias renováveis. As oportunidades são imensas.
