Os inibidores covalentes são a chave para a cura do câncer?

Atualmente, os genes RAS e oncogenes relacionados afetam mais de 30% dos cânceres do mundo, incluindo pâncreas, pulmão e colorretal. Anteriormente, eram considerados como alvos “não passíveis de tratamento” devido a locais de ligação superficiais, localização difícil e baixa atividade enzimática. Um exemplo de destaque de um inibidor covalente é o sotorasibe, (LUMAKRAS®) que foi recentemente aprovado pelo FDA e faz parte de uma classe crescente de inibidores RAS, com projeção de vendas de mais de US$ 1 bilhão em 2024.

Os inibidores covalentes direcionados utilizam um sistema de orientação e um warhead (figura 1) que provou ser mais fácil de ligar, mais direcionado e que produziu menos efeitos colaterais adversos. Antes de 2000, muitos medicamentos que formaram uma ligação covalente com os alvos o fizeram de forma não seletiva, o que levou muitas vezes a efeitos colaterais indesejados. Isso levou à crença de que os inibidores covalentes não eram candidatos ideais a medicamentos, resultando em um desenvolvimento limitado pela indústria farmacêutica. No entanto, os medicamentos covalentes experimentaram um ressurgimento marcante nos últimos anos, como evidenciado pelo número crescente de aprovações pelo FDA dos EUA, incluindo oito aprovações de medicamentos nos últimos dez anos para o tratamento de linfoma, câncer de pulmão e de mama.

Hoje, os cientistas projetaram “warheads” com funcionalidade notável que exibem reatividade bem ajustada, que só formam ligações covalentes quando posicionadas no alvo desejado. Recentemente, os especialistas da Totus Medicines e do CAS participaram de um webinar em 19 de outubro de 2023.

Descubra os desenvolvimentos mais recentes sobre os inibidores covalentes direcionados e a sua aplicação no combate a alvos anteriormente considerados “não passíveis de tratamento”. Descubra mais insights valiosos do cenário dos inibidores covalentes no Artigo do CAS com base em nossa publicação recente no ChemRxiv.

Principais destaques do webinar

Para preparar o terreno para essa discussão, o Dr. Gary Gustafson forneceu uma visão panorâmica desta área emergente da ciência. Com as publicações e tendências de PI sinalizando um aumento no avanço da pesquisa sobre inibidores covalentes direcionados, já existe um amplo entendimento sobre seu verdadeiro potencial. Um mergulho mais profundo no panorama dos inibidores covalentes revelou insights e tendências dos warheads usados com mais frequência, das proteínas alvo e das indicações que abordam.

O Dr. Neil Dhawan finalizou a apresentação compartilhando como os medicamentos covalentes criam ligações precisas para oferecer opções de tratamento para uma ampla variedade de doenças. Ele compartilhou a pesquisa mais recente da Totus sobre as bioatividades da PI3Kα e a TOS-358, uma molécula que pode atingir a inibição completa da PI3Kα de maneira altamente específica. Como conclusão, foi discutida a abordagem clínica para avançar a TOS-358 para aprovação acelerada para o tratamento de múltiplos tumores mutantes da PI3Kα.

Finalmente, os participantes puderam fazer uma variedade de perguntas, desde o que pode ter alimentado o ressurgimento da descoberta de medicamentos covalentes até novas tecnologias interessantes que estão sendo utilizadas para descobrir medicamentos covalentes. Em suma, foi um painel envolvente, que destacou as oportunidades promissoras dos inibidores covalentes direcionados, a forma como tratam o câncer e muito mais.

Veja a gravação e os slides associados do webinar aqui.