共价抑制剂是治愈癌症的关键吗？

如今，RAS基因和相关致癌基因影响着全球30%以上的癌症，包括胰腺癌、肺癌和结直肠癌。 以前，由于结合位点浅、位置难确定、酶活性低等原因，这些基因被认为是“不可成药”的靶点。 索托拉西布 (LUMAKRAS®) 便是备受瞩目的共价抑制剂代表之一，它最近获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，成为日益增多的RAS抑制剂中的一员，预计到 2024年销售额将超过10亿美元。

靶向共价抑制剂利用的是一种制导系统和弹头（图 1），已经证实这一系统和弹头更容易结合，靶向性更强，产生的不良副作用也更少。 2000年之前，许多与靶点形成共价键的药物都是非选择性的，往往会导致不良副作用。 这就导致人们认为共价抑制剂不是理想的候选药物，从而限制了制药业的发展。 然而，共价药物在过去几年中经历了显著的复苏，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的药物数量不断增加，其中包括在过去十年中批准的八种治疗淋巴瘤、肺癌和乳腺癌的药物。

如今，科学家们已经设计出具有非凡功能的“弹头”，它们表现出经过精细调整的反应性，只有在定位到所需目标时才会形成共价键。 Totus Medicines和CAS的专家们于2023年10月 19日共同举办了一场网络研讨会。

了解靶向共价抑制剂的最新发展及其在解决以往不可成药靶点方面的应用。 基于我们最近在 ChemRxiv 上发表的文章，通过 CAS 文章来了解共价抑制剂领域更多有价值的见解。

网络研讨会的主要亮点

Gary Gustafson 博士介绍了这一新兴科学领域的概览情况，以展开讨论。 随着出版物和知识产权趋势表明靶向共价抑制剂研究进展的增加，现在人们对其真正潜力有了更深入的了解。 对共价抑制剂的深入研究揭示了最常用弹头、靶向蛋白质和适应症的见解与趋势。

Neil Dhawan 分享了共价药物如何通过精确键合为各种疾病提供治疗方案，令演讲内容更加圆满。 他介绍了 Totus 在 PI3Kα 生物活性和 TOS-358 方面的最新研究，后者是一种能以高度特异性方式完全抑制 PI3Kα 的分子。 作为总结，会上讨论了推动 TOS-358 以加速获批治疗多种 PI3Kα 突变肿瘤的临床方法。

最后，与会者提出了一系列问题，从哪些因素可能会促使共价药物发现的再次兴起，到共价药物发现领域采用了哪些令人兴奋的新技术。 本次专题讨论会引人入胜，其中强调了靶向共价抑制剂的大好机遇以及此类抑制剂如何治疗癌症等内容。

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