Pegamentos moleculares y proximidad inducida: la solución para tratar lo intratable

¿Qué son los pegamentos moleculares?

Los pegamentos moleculares son pequeñas estructuras químicas que utilizan una innovadora estrategia conocida como degradación de proteínas diana (DPD) por proximidad inducida en la que las proteínas de interés (PI) patógenas se unen a enzimas digestivas naturales y, finalmente, son destruidas (figura 1). Con este método, las PI se "pegan" o unen a las ligasas de ubiquitina E3 del sistema ubiquitina-proteosoma, que generalmente funciona como un sistema de procesamiento de residuos celulares. Esta estrategia ha originado nuevas clases de agentes terapéuticos con mecanismos totalmente novedosos y con una prometedora actividad potencial frente a diversas enfermedades graves, como el cáncer, las enfermedades inflamatorias e inmunitarias y las infecciones, muchas de las cuales están causadas por la expresión anómala de una proteína patógena. En el genoma humano, hay codificadas más de 600 ligasas de ubiquitina E3 y, a día de hoy, solo unas pocas de ellas se han utilizado en la estrategia de DPD, de modo que hay un margen considerable para desarrollar muchas más.

Pregunte a los expertos de Dana-Farber, el director general de Neomorph y CAS sobre su exploración de las nuevas tendencias relacionadas con los pegamentos moleculares, la degradación de proteínas diana y la proximidad inducida en un seminario web en directo de ACS que se celebrará el 5 de octubre de 2022 a las 14:00 h (EDT).  Inscríbase aquí. 

El uso de degradadores de proteínas tiene la ventaja de que actúan a través de una unión temporal (en lugar de una ocupación competitiva) y se disocian después de haber propiciado la poliubiquitinación de la PI. Un solo degradador puede, por tanto, destruir muchas copias de una proteína patógena, lo que aporta un elevado grado de eficiencia contra proteínas que antes, con dosis bajas, eran dianas "esquivas". Los fármacos inhibidores de proteínas bloquean el sitio activo de la proteína patógena, mientras que los degradadores suprimen todas sus funciones, lo que confiere una mayor sensibilidad a las PI y aumenta la probabilidad de afectar a las interacciones proteicas no enzimáticas.

El desarrollo de compuestos DPD que utilizan la degradación natural de proteínas causada por la ubiquitina con fines terapéuticos ha avanzado considerablemente en las dos últimas décadas. La primera patente de un degradador quimérico terapéutico para unir una PI a una ligasa E3 la presentó Proteinix en 1999. A esta patente le siguió un estudio de prueba de concepto en el que una proteína asociada al cáncer fue degradada con éxito mediante una quimera dirigida a la proteólisis (PROTAC). Las primeras PROTAC eran estructuras de gran tamaño; hasta 2008 no se publicó el primer informe sobre un degradador del receptor de andrógenos (RA) de moléculas pequeñas que utilizaba nutlina-3 para el reclutamiento de MDM2. El posterior descubrimiento de miméticos de moléculas pequeñas del péptido HIF1α aceleró el diseño racional de PROTAC de moléculas pequeñas. Hasta ahora, son pocos los métodos de DPD por proximidad inducida que han llegado a someterse a ensayos clínicos, pero dos PROTAC —ARV-110 y ARV-471—, dirigidas al receptor de andrógenos y estrógenos, han alcanzado el nivel de ensayo clínico de fase 2 y muchas otras están en fase de desarrollo.

Las propiedades de los pegamentos moleculares y las PROTAC son diferentes. Los pegamentos moleculares son moléculas pequeñas que interactúan con una variedad de proteínas diana difíciles de predecir y que presentan actividades biológicas específicas al inducir y potenciar la interacción de dos proteínas que, de otro modo, no muestran ninguna afinidad intrínseca entre sí. Las PROTAC son moléculas bivalentes que constan de dos elementos unidos mediante un enlazador: un elemento que se une a la PI y otro que se une a la ligasa E3. Los pegamentos moleculares son de menor tamaño y es de esperar que ofrezcan mejores propiedades farmacológicas, mayor permeabilidad de la membrana, mejor captación celular y mejor penetración de la barrera hematoencefálica que las PROTAC. Aunque la identificación de los pegamentos moleculares ha sido fruto de la casualidad principalmente, en la actualidad están surgiendo enfoques de diseño racional dirigidos a proteínas de difícil acceso farmacológico. Tras el descubrimiento inicial, el proceso debe continuar con la definición del andamio, la optimización y la validación (tabla 1).

Tabla 1. Proceso de descubrimiento de pegamentos moleculares degradadores y diseño de fármacos basado en la estructura.
 

Se han descubierto pegamentos moleculares de diversos tipos; los más conocidos probablemente sean la talidomida y sus análogos, y la lenalidomida y la pomalidomida, dirigidas a la ligasa E3 cereblon. También se han identificado pegamentos moleculares con otros mecanismos de acción, como la degradación de proteínas mediada por autofagia, la estabilización de subcomplejos MEK, la inhibición de mutantes KRAS, la estabilización de la polimerización de la α-tubulina y la degradación de la proteína 12 de unión a FK506 (FKBP12).  

Panorama de la investigación sobre pegamentos moleculares según CAS Content Collection™ 

La CAS Content Collection™ es la mayor recopilación de conocimiento científico publicado seleccionada por expertos y permite realizar un análisis cuantitativo de las publicaciones científicas globales con respecto a variables como el tiempo, el área de investigación, la formulación, la aplicación y la composición química. Para evaluar los últimos avances en la investigación sobre pegamentos moleculares, en particular en el ámbito de la química médica y el descubrimiento de fármacos, se ha elaborado un nuevo informe de CAS Insights en el que se examinan los datos de las publicaciones relevantes del periodo comprendido entre 2012 y 2021 incluidas en CAS Content Collection. Durante este periodo, se produjo un aumento explosivo del número de patentes y artículos publicados relacionados con los degradadores de proteínas (figura 2).

Las publicaciones en revistas científicas sobre degradadores de proteínas proceden en su mayoría de Estados Unidos, China, el Reino Unido, Japón y Alemania, seguidos de otros países (tabla 2A). El Dana-Farber Cancer Institute y la Universidad de Dundee publicaron el mayor número de artículos científicos relacionados con la DPD (tabla 2B). A su vez, los números más elevados de solicitudes de patentes relacionadas con degradadores de proteínas corresponden a China y Estados Unidos (tabla 2C). Las revistas que publican con frecuencia artículos relacionados con la DPD se presentan en la tabla 2D. El número de revistas pone de manifiesto la importancia de la DPD en la investigación médica; las revistas Journal of Medicinal Chemistry y European Journal of Medicinal Chemistry concentran el mayor número de artículos relacionados con la DPD.

Tabla 2. Principales países (A), organizaciones (B) y revistas científicas (D) que publican artículos relacionados con la DPD y países que presentan más patentes relacionadas con la DPD (C).

El tipo de DPD más repetido en las publicaciones es el de moléculas pequeñas (85,8 %), seguido de biosecuencias (7,7 %), que incluyen péptidos, proteínas, ácidos nucleicos y sales (figura 3, panel izquierdo). Esto supone un cambio respecto a las primeras moléculas quiméricas dirigidas a proteínas, que estaban basadas en péptidos. Los degradadores de proteínas se sintetizan mediante reacciones químicas de varios pasos, lo que explica el predominio de las funciones relacionadas con la síntesis de la preparación sintética (SPN) y el reactivo (RCT) en los resultados del análisis bibliográfico (figura 3, panel derecho). En CAS Content Collection, el número de compuestos indexados procedentes de patentes es considerablemente superior.

El análisis de la bibliografía reveló que CRBN, VHL y MDM2 son los tipos de ligasas E3 utilizados con más frecuencia para reclutar degradadores de proteínas diana con el fin de inducir la ubiquitinación y posterior degradación proteosomal de las proteínas diana en el cáncer, los procesos inflamatorios y las enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes e infecciosas (tabla 3).

Tabla 3. Correlación entre el número de publicaciones de CAS Content Collection relacionadas con degradadores de proteínas y las tres ligasas E3 más utilizadas para las enfermedades objeto de estudio. Los porcentajes se refieren al número total de publicaciones relacionadas con degradadores de proteínas.

En el periodo de 2017 a 2021, la mayor cantidad de publicaciones trataba sobre PROTAC y ligasas de ubiquitina E3, seguidas por cereblon, proteosoma y ubiquitinación (figura 4A). Los trabajos sobre pegamentos moleculares y degradadores de proteínas fueron menos en número, aunque experimentaron un crecimiento explosivo y despertaron un interés extraordinario a partir de 2019. Otros conceptos (como ubiquitinación, ligasa E3, cereblon, PROTAC y proteosoma) también registraron un marcado crecimiento continuado en el periodo de 2017 a 2021 (figura 4B).

Un análisis de las enfermedades a las que se dirigen los degradadores de proteínas identificadas en CAS Content Collection reveló que la mayor parte de las publicaciones (44 %) están asociadas a distintos tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama y próstata, mieloma múltiple y leucemia). Además, también están muy representadas las enfermedades infecciosas (11 %), neurodegenerativas (10 %), inflamatorias (10 %), autoinmunes (8 %), metabólicas (6 %) y cardiovasculares (5 %) (figura 5).

Pegamentos moleculares: ya descubiertos y en desarrollo

El número de tipos de pegamentos moleculares conocidos y sus estructuras es ya considerable y no deja de crecer. Los pegamentos moleculares investigados en mayor medida son moléculas pequeñas que se unen a la ligasa E3 CRBN y arilsulfonamidas que se unen a DCAF15. Hay otros pegamentos moleculares que inducen la degradación de proteínas a través de diversos mecanismos de acción no relacionados con las ligasas E3, como la degradación de proteínas mediada por autofagia, la estabilización de la interacción proteína-proteína, la inhibición de mutantes KRAS, la estabilización de la polimerización de microtúbulos y la inhibición de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Además, se ha determinado que existen compuestos naturales —como la ciclosporina A y la sangliferina A— que actúan como pegamentos moleculares. Todos estos avances auguran una importante ampliación del campo de aplicación de los pegamentos moleculares y un rango de acción posiblemente más diverso.

Si bien se han identificado numerosos pegamentos moleculares potenciales, hasta ahora son muy pocos los que se han evaluado en términos de eficacia terapéutica en la práctica clínica, y aún menos los que han recibido la aprobación de las autoridades reguladoras. Diversas empresas de todo el mundo ya tienen en fase de desarrollo preclínico varios productos de pegamento molecular concebidos para su uso en diversos tipos de cáncer, enfermedades neurodegenerativas y afecciones inflamatorias. Algunas de estas empresas son:

• Ranok (Hangzhou, China): avance del medicamento candidato RNK05047 a la fase de ensayo clínico en el primer semestre de 2022 para el tratamiento de tumores sólidos y linfomas.
• Monte Rosa Therapeutics (Boston, MA, EE. UU.): inicio de las actividades de habilitación para el comienzo de la investigación clínica de nuevo fármaco para su programa de selección de compuestos iniciales dirigido a GSPT1 para el tratamiento oncológico y otros. Remisión a la FDA de la solicitud para la investigación de nuevo medicamento prevista para mediados de 2022. Fase de descubrimiento de fármacos para otros pegamentos moleculares dirigidos a tumores sólidos/líquidos, enfermedades autoinmunes y enfermedades sanguíneas.
• Plexium en asociación con Amgen (San Diego, CA, EE. UU.): fase de optimización de compuestos iniciales de un pegamento molecular de cereblon dirigido a IKZF2 para el tratamiento de enfermedades inmunitarias y neoplasias malignas.
• Frontier Medicines en asociación con AbbVie (San Francisco, CA, EE. UU.): fase de descubrimiento de fármacos para el desarrollo de moléculas pequeñas covalentes contra dianas inmunológicas y oncológicas intratables.
• f5 Therapeutics (San Diego, CA, EE. UU.): candidatos moleculares para diversos tipos de cáncer, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática.
• Ambagon Therapeutics en asociación con BMS y Merck (San Carlos, CA, EE. UU.): fase de descubrimiento de fármacos con cinco compuestos para el tratamiento oncológico en las etapas iniciales.
• Amphista Therapeutics (Londres, GB): tratamientos oncológicos con un mecanismo de acción no relacionado con las ligasas E3.
• Proxygen en asociación con Boehringer Ingelheim (Viena, Austria): fase de descubrimiento de fármacos en el ámbito del tratamiento del cáncer de pulmón y gastrointestinal.
• Neomorph en asociación con Dana Farber Cancer Institute (San Diego, CA, EE. UU.): fase de descubrimiento de fármacos para hacer avanzar el proceso de desarrollo de pegamentos moleculares contra dianas no susceptibles de tratamiento.
• Seed Therapeutics en asociación con Lilly (Nueva York, NY, EE. UU.): fase de descubrimiento de fármacos con una línea de pegamentos moleculares candidatos para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades infecciosas. El compuesto inicial se dirige al oncogén KRAS.
• Pin Therapeutics (Seúl, Corea del Sur): fase de descubrimiento de fármacos.
• Venquis Therapeutics (San Diego, CA, EE. UU.): fase de descubrimiento de fármacos para el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades degenerativas.
• IRB Barcelona en asociación con Almirall (Barcelona, España): fase de descubrimiento de fármacos para el tratamiento de enfermedades cutáneas.
• Shanghai Dage Biomedical Technology Co., Ltd. (Shanghái, China): línea de pegamentos moleculares dirigidos a las dianas de diversos tipos de cáncer, enfermedades inflamatorias y enfermedades metabólicas. Fase de optimización de pegamentos moleculares candidatos para oncología. 
• Triana Biomedicines (Waltham, MA, EE. UU.): lanzamiento reciente, en abril de 2022, para establecer una línea de pegamentos moleculares de diseño racional para el tratamiento de enfermedades para las que las terapias actuales son insuficientes.
• Evotec, en asociación con BMS (Hamburgo, Alemania): fase de descubrimiento de fármacos para desarrollar una línea de pegamentos moleculares degradadores.

Otras empresas e instituciones cuentan con un prometedor conjunto de compuestos de pegamento molecular en diversas fases de desarrollo clínico, destinados al tratamiento de numerosos tumores sólidos y líquidos diferentes, así como de afecciones inflamatorias y enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (figura 6).

Perspectivas de los pegamentos moleculares como agentes terapéuticos: ¿pueden satisfacer necesidades médicas no cubiertas?

La capacidad de inducir la aproximación de las proteínas diana a las enzimas degradadoras, con las que de otro modo no entrarían en contacto, mediante el uso de pegamentos moleculares es un planteamiento apasionante que puede dar lugar a un gran número de agentes terapéuticos muy novedosos contra una amplia gama de enfermedades graves. Ahora el reto reside en desarrollar el método de DPD mediante la identificación de compuestos candidatos con las actividades adecuadas y la transformación de estos en productos clínicamente eficaces.   

El mecanismo de acción de los pegamentos moleculares y sus fundamentos de diseño todavía no se conocen del todo, por lo que es necesario seguir investigando para crear nuevos compuestos y poder explotarlos en su totalidad. Los métodos de descubrimiento de nuevos pegamentos moleculares se han basado en gran medida en el cribado intensivo de alto rendimiento, seguido de una validación sistemática. Existe la necesidad de idear estrategias de diseño eficientes y racionales para mejorar el desarrollo de compuestos nuevos y más eficientes y evaluar su actividad para distintas indicaciones. Para poder pasar del descubrimiento casual al diseño racional, son necesarias herramientas computacionales que permitan elaborar modelos y predecir la unión de los pegamentos moleculares, así como avances en materia de cristalización que permitan ampliar el conocimiento del acoplamiento de proteínas. 

Las búsquedas realizadas en CAS Content Collection revelan que la inducción de la degradación de proteínas mediante el uso de pegamentos moleculares está suscitando un gran interés y ha experimentado un crecimiento explosivo, tal como reflejan los números tanto de artículos de investigación como de patentes. Aunque siguen predominando los compuestos dirigidos a las ligasas E3, también hay un gran interés por otros compuestos no relacionados con estas ligasas y por algunos pegamentos moleculares degradadores naturales, lo que apunta a una gran diversidad de posibles agentes. El panorama de los pegamentos moleculares, por todo lo anterior, parece ser halagüeño, con la probable aparición en un futuro próximo de muchos más agentes terapéuticos que utilizarán este enfoque y que sin duda tendrán el fascinante potencial de responder a una diversa gama de necesidades médicas no satisfechas. 

Descargue el informe de CAS Insights para descubrir el crecimiento explosivo de los pegamentos moleculares degradadores, sus aplicaciones terapéuticas y cómo ha evolucionado el interés por ellos de la comunidad científica en la última década.