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Hoy en día, los genes RAS y los oncogenes relacionados con ellos afectan a más del 30 % de los tipos de cáncer del mundo, incluidos el pancreático, el de pulmón y el colorrectal. En el pasado, se consideraban dianas sin afinidad farmacológica por tener sitios de unión poco profundos, ubicaciones difíciles y una baja actividad enzimática. Un ejemplo destacado de un inhibidor covalente es sotorasib (LUMAKRAS®), un fármaco aprobado recientemente por la FDA que forma parte de una clase cada vez más numerosa de inhibidores de RAS y para el que las ventas proyectadas ascienden a más de 1000 millones de dólares en 2024.
Los inhibidores covalentes selectivos usan un sistema de guía y una “carga explosiva” (figura 1) que, según los datos disponibles, se une con más facilidad, es más selectiva y provoca menos efectos secundarios adversos. Antes del año 2000, muchos fármacos que formaban un enlace covalente con las dianas lo hacían de manera no selectiva, lo que causaba con frecuencia efectos secundarios no deseados. Esto llevó a creer que los inhibidores covalentes no eran buenos candidatos farmacológicos y limitó su desarrollo en la industria farmacéutica. Sin embargo, los medicamentos covalentes han ganado un nuevo impulso en los últimos años, como demuestra el número creciente de aprobaciones de la FDA estadounidense, incluidas las de ocho medicamentos para el tratamiento del linfoma, el cáncer de pulmón y el cáncer de mama en los diez últimos años.
Hoy en día, los científicos han diseñado “cargas explosivas” con un funcionamiento excepcional que presentan una reactividad más selectiva y solo forman enlaces covalentes cuando se encuentran en la diana deseada. Varios expertos de Totus Medicines y CAS ofrecieron un seminario web conjunto el 19 de octubre de 2023.
Descubra los avances más recientes en el campo de los inhibidores covalentes selectivos y su aplicación en la activación de dianas que antes carecían de afinidad farmacológica. Lea más datos valiosos sobre el panorama de los inhibidores covalentes en el artículo de CAS basado en nuestra publicación reciente en ChemRxiv.
Momentos destacados del seminario web
Para contextualizar el debate, el Dr. Gary Gustafson ofreció una panorámica de esta área emergente de la ciencia. Las tendencias de las publicaciones y la PI reflejan un aumento en los avances de la investigación sobre los inhibidores covalentes selectivos, así como una mejor comprensión de su verdadero potencial. Un análisis más profundo del panorama de los inhibidores covalentes reveló datos y tendencias sobre las cargas explosivas más usadas, las proteínas sobre las que actúan y las enfermedades que tratan.
El Dr. Neil Dhawan cerró su presentación explicando el proceso que los medicamentos covalentes usan para formar enlaces precisos con el fin de ofrecer opciones de tratamiento para una amplia selección de enfermedades. Dio a conocer las investigaciones más recientes de Totus sobre las bioactividades de PI3Kα y TOS-358, una molécula que puede lograr la inhibición total de la cinasa PI3Kα con un alto grado de especificidad. A continuación, describió la estrategia clínica empleada para conseguir la aprobación acelerada de TOS-358 para tratar diversos tumores con mutaciones de PI3Kα.
Para terminar, los asistentes formularon una amplia gama de preguntas: desde los factores que pueden haber influido en el resurgimiento del descubrimiento de fármacos covalentes hasta el interesante conjunto de nuevas tecnologías que se están usando para descubrir estos medicamentos. En suma, los participantes en este apasionante debate pusieron de relieve el potencial de los inhibidores covalentes selectivos, describieron cómo tratan el cáncer y ofrecieron otros datos de interés.
Puede ver la grabación del seminario web y las diapositivas complementarias aquí.
