¿Podemos curar la enfermedad de Huntington? Tendencias de investigación relacionadas con las enfermedades poliglutamínicas (PolyQ) y las enfermedades raras

Las enfermedades neurodegenerativas tienen efectos devastadores en la vida de millones de personas en todo el mundo. En estos complejos trastornos intervienen numerosos factores genéticos y no genéticos, pero en todos los casos se produce una formación patológica de agregados de proteínas o problemas relacionados con la proteostasis (el proceso de síntesis, plegamiento, disgregación y degradación de las proteínas). Las enfermedades neurodegenerativas mejor conocidas son la de Alzheimer y la de Parkinson, cuya frecuencia ha aumentado en paralelo al incremento de la esperanza de vida, que hace que las personas sufran los efectos del envejecimiento. Sin embargo, hay otro grupo de enfermedades neurodegenerativas, conocidas como enfermedades de la poliglutamina (PolyQ), entre las que se incluye la de Huntington, que plantean desafíos adicionales para los investigadores que buscan opciones de tratamientos.

Las enfermedades PolyQ se caracterizan por una expansión anormal de las repeticiones del trinucleótido citosina-adenina-guanina (CAG), lo que causa la producción de proteínas con un tracto de poliglutamina más largo de lo normal. Se consideran raras, ya que su frecuencia media oscila entre 1 y 10 casos por cada 100 000 personas, pero las enfermedades PolyQ constituyen el grupo más grande de trastornos neurodegenerativos monogénicos. Estas enfermedades, para las que no existe cura ni medidas preventivas, son difíciles de tratar y pueden tener un profundo impacto en familias enteras por su naturaleza genética.

Analizamos CAS Content Collection^TM, la mayor recopilación de información científica seleccionada por expertos, para entender mejor los avances y los desafíos actuales de las investigaciones relacionadas con el tratamiento de estas enfermedades potencialmente letales.

¿Cuáles son las enfermedades PolyQ?

Se han identificado nueve enfermedades PolyQ: enfermedad de Huntington (HD); seis ataxias espinocerebelosas (SCA) de tipo uno, dos, tres, seis, siete y diecisiete; atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA); y atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA). Todos estos trastornos son autosómicos dominantes, excepto la SBMA, vinculada al cromosoma X, que solo se da en poblaciones masculinas.

Las enfermedades PolyQ presentan una correlación inversa entre el número de repeticiones de CAG y la edad de los pacientes en el momento de la aparición de la enfermedad. La gravedad de la enfermedad tiende a aumentar y la edad de aparición a disminuir en las generaciones sucesivas.

Las proteínas implicadas en los distintos trastornos difieren en cuanto a función y ubicación en las células, y en cada enfermedad se ven afectados diferentes subtipos neuronales y regiones del cerebro. Sin embargo, una característica común de estos trastornos es la deformación radical de las neuronas en regiones concretas del cerebro, que afecta a funciones vitales.

Desafíos del tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos PolyQ

Actualmente, no existen tratamientos que alteren el curso de la enfermedad de Huntington o de otros trastornos PolyQ, y hay varios obstáculos que complican la búsqueda de una cura:

• Fisiopatología compleja: en las enfermedades PolyQ participan mecanismos moleculares intrincados con numerosas complejidades que los investigadores están tratando de comprender más a fondo.
• Presentación clínica variable: estos trastornos son muy heterogéneos en cuanto a presentación clínica, edad de aparición y evolución de la enfermedad. Eso complica su diagnóstico y su tratamiento.
• Falta de biomarcadores para el diagnóstico y la monitorización: contar con biomarcadores fiables es esencial para el diagnóstico, el pronóstico y la monitorización de la respuesta a los tratamientos, pero los biomarcadores validados para las enfermedades PolyQ son limitados.
• Numerosos obstáculos relacionados con el desarrollo de fármacos: los modelos animales no representan con exactitud el fenotipo de estos trastornos, con lo que su valor para la investigación de las enfermedades PolyQ es limitado. Al mismo tiempo, los tratamientos potenciales tienen dificultades para atravesar la barrera hematoencefálica y llegar a las neuronas usadas como dianas, lo que complica el desarrollo de terapias efectivas.

La investigación va en aumento, pero aún queda mucho por hacer

A pesar de todos estos retos, los investigadores están tratando de mejorar su comprensión de estas enfermedades y de los posibles tratamientos. Nuestro análisis de CAS Content Collection reveló un incremento de más del 25 % en las publicaciones relacionadas con las enfermedades PolyQ solo en los tres últimos años. Cabe señalar que en los años anteriores las publicaciones de revistas dominaban la investigación con una proporción de 4-5 entre revistas y patentes, pero, después del año 2002, las publicaciones de patentes han experimentado un aumento considerable y en la actualidad la proporción se aproxima más a 2 (véase la figura 1). Esto sugiere que los descubrimientos terapéuticos están más cerca de la comercialización.

Más de la mitad de todos los documentos de CAS Content Collection sobre enfermedades PolyQ tienen relación con la enfermedad de Huntington, algo lógico si tenemos en cuenta que es el trastorno PolyQ más prevalente, con una frecuencia media de 7 casos por cada 100 000 personas (véase la figura 2). La corea es el síntoma más común de esta enfermedad, que provoca también cambios cognitivos y demencia. Está causada por una expansión de las repeticiones del triplete CAG del exón del gen de la huntingtina.

Como demuestra el mapa mental de nuestro análisis, la patogenia y los mecanismos moleculares son las áreas de investigación más destacadas (véase la figura 3). Estas tendencias sugieren que los investigadores aún están intentando entender cómo se desarrollan estas enfermedades en los pacientes y las familias.

Las estrategias terapéuticas ofrecen posibles avances

A medida que los investigadores mejoran su comprensión de la formación de agregados de proteínas y otros atributos de las enfermedades neurodegenerativas, crece el número de posibles tratamientos y terapias. Como vemos en la figura 4, la formación patológica de agregados proteicos es el rasgo que más se repite en las publicaciones relacionadas con las enfermedades PolyQ y se corresponde, lógicamente, con el uso de inhibidores de agregados como estrategia terapéutica.

Entre los conceptos de investigación prometedores de las publicaciones sobre enfermedades PolyQ destacan los siguientes:

• Chaperonas moleculares: desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la proteostasis celular, ya que facilitan el correcto plegamiento de las proteínas celulares para garantizar su función o aceleran la degradación de las proteínas con plegamientos anómalos terminales para evitar posibles daños. La terapia con chaperonas es una estrategia terapéutica desarrollada recientemente para tratar las enfermedades originadas por un plegamiento anómalo de las proteínas, y se ha demostrado que algunas chaperonas, como la familia Hsp70, modifican la formación de agregados de PolyQ e inhiben su toxicidad. Entender la interrelación entre las chaperonas moleculares y la evolución de la enfermedad es esencial para los avances futuros y, actualmente, este concepto es la terapia más explorada en los materiales de CAS Content Collection (véase la figura 5).
   

• Terapia con células madre: las células madre son una herramienta prometedora para la medicina regenerativa. Una estrategia novedosa para tratar las enfermedades PolyQ consiste en reemplazar las neuronas dañadas o estimular las vías de neurogénesis endógena del cerebro con células madre. Ya se han realizado intentos de trasplante de células madre con éxito en modelos PolyQ. Como se puede ver en la figura 5, las células madre son la cuarta terapia más frecuente en las publicaciones relacionadas con las enfermedades PolyQ y también desempeñan un papel importante en los modelos de las enfermedades, que ocupan el tercer puesto. 
   

• Modelos celulares: son cruciales para la investigación de la enfermedad, y nuestro análisis detectó el desarrollo de modelos de células madre embrionarias y de células madre pluripotentes inducidas con información genética específica del paciente. Estos avances genéticos personalizados podrían dar lugar a descubrimientos cruciales para el tratamiento de las enfermedades PolyQ.
   

• Inhibidores de la enzima histona deacetilasa (HDAC): el estado de la acetilación de cromatina se ve radicalmente afectado en las enfermedades PolyQ y la hiperacetilación de la histona activada por la inhibición de las HDAC tiene un efecto neuroprotector. Por tanto, los inhibidores de HDAC de moléculas pequeñas tienen potencial como agentes terapéuticos, aunque hay dudas relacionadas con su toxicidad. Se necesitan más estudios para entender a fondo el mecanismo de algunos inhibidores de HDAC beneficiosos, los sustratos involucrados y las vías de determinadas enzimas HDAC. 
   

• Nanopartículas: mientras que los vectores de administración de medicamentos tradicionales tienen dificultades para atravesar la barrera hematoencefálica, los nanoportadores pueden resultar útiles para encapsular los fármacos y administrarlos de forma selectiva en estas complejas enfermedades neurodegenerativas. La captación de las nanopartículas por las células es muy superior a la de partículas de mayor tamaño y hay una amplia selección de materiales con potencial para actuar como nanoportadores, como polímeros, lípidos, metales o combinaciones de todos ellos.
  
  Por ejemplo, se han administrado con éxito nanopartículas de lípidos sólidos que transportan un neuroprotector en ensayos con roedores relacionados con la enfermedad de Huntington. En otro estudio, la formación de agregados de huntingtina mutante que contiene poliglutamina se inhibió también en las células neuronales del cerebro de ratones con la enfermedad de Huntington usando un sistema de nanoportadores de poli(trehalosa) conjugada covalente con revestimiento de poliacrilato de Fe2O3.
   
• Biomarcadores: una combinación de biomarcadores y evaluaciones clínicas puede facilitar el diagnóstico y la evaluación de los posibles tratamientos. Los investigadores están explorando biomarcadores para enfermedades PolyQ que no se extraigan tras el fallecimiento o por medio de técnicas invasivas, y los avances relacionados con este concepto mejorarán sustancialmente el diagnóstico, proporcionarán una información pronóstica más exacta y facilitarán el análisis de la evolución y los tratamientos de la enfermedad. Entre estos posibles biomarcadores se incluyen moléculas sanguíneas como fragmentos de proteínas mutantes o microARN, técnicas de neuroimagen como la RM, marcadores relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo y modificadores genéticos basados en la secuenciación del genoma.
   
• Terapias genéticas: es posible que, algún día, las terapias genéticas incluyan el silenciamiento génico o la desactivación de los genes mutados que causan un trastorno PolyQ. Estas terapias han producido resultados prometedores en ensayos con animales para SBMA, SCA1 y la enfermedad de Huntington, pero hay varios problemas éticos y logísticos relativos a las tecnologías de edición génica que se deben resolver para que su adopción generalizada sea viable.

Hay pocos ensayos clínicos, pero su número va en aumento

La relativa escasez de ensayos clínicos sobre enfermedades PolyQ es un reflejo de su baja frecuencia. Nuestro análisis muestra que a lo largo de los últimos diez años se han registrado unos 200 ensayos clínicos. Como referencia, el National Institute on Aging cuenta actualmente con más del doble de esa cifra para el alzhéimer. Sin embargo, hay numerosos ensayos clínicos en fase de reclutamiento, lo que significa que pueden avecinarse avances importantes para estas enfermedades difíciles de tratar (véase la figura 6).

El futuro de la investigación sobre enfermedades PolyQ

La enfermedad de Huntington y otras enfermedades PolyQ son trastornos complejos que presentan numerosos obstáculos para el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces. Sin embargo, a medida que mejore nuestra comprensión de los procesos neurodegenerativos, lo harán también las oportunidades de que se produzcan avances clínicos importantes en el tratamiento de estas enfermedades.

Nuestro análisis de CAS Content Collection muestra algunas áreas prioritarias para las investigaciones futuras. El desarrollo de nuevas estrategias para impedir la formación de agregados proteicos tóxicos o para separarlos una vez generados será esencial. Entender los modificadores genéticos y definir estrategias de terapias génicas podría abrir la puerta a numerosos tratamientos o curas, e identificar biomarcadores para mejorar el diagnóstico y la evaluación del tratamiento pondrá en manos de los médicos más opciones para el manejo de estas enfermedades.

Dada la complejidad de las enfermedades PolyQ, será importante para los investigadores explorar los posibles efectos sinérgicos de combinar distintas estrategias terapéuticas. El éxito de estos avances podría ralentizar o detener algunas de las enfermedades neurodegenerativas más complejas y debilitantes que afectan actualmente a la sociedad.