바이러스 퇴치부터 종양 추적까지: mRNA 백신을 활용한 암 치료

전 세계적으로 증가하고 있는 암에 대한 부담

인구의 고령화가 진행되고 암 관련 주요 위험인자의 분포와 유병률이 변하면서 전 세계적으로 암과 관련 사망률에 대한 부담이 빠르게 증가하고 있습니다. 또한 2040년에는 암 진단 사례가 284만 건에 달할 것으로 예측되는데, 2020년과 비교했을 때 무려 47%나 증가한 수치입니다.

여성 유방암의 경우 폐암을 넘어 가장 많이 진단된 암으로 나타났으며, 2020년 신규 환자 수가 약 230만 명(11.7%)에 달했고 폐암(11.4%), 대장암(10.0 %), 전립선암(7.3%), 위암(5.6%)이 그 뒤를 이었습니다. 면역 관문 억제제 같은 면역 치료는 암 치료 가능성을 크게 높여 주는 획기적인 기술입니다. 하지만 면역 치료가 모든 암을 치료하는 만병통치약은 아닙니다. 모든 종양이 면역치료제에 반응하는 것은 아니며, 내성 기전 때문에 종양의 면역 회피 현상이 발생하거나 종양이 커지기도 합니다.

비록 현재 미국식품의약국에서 승인한 mRNA 암 백신은 존재하지 않지만, 면역 관문 억제제인 펨브로리주맙(Merck)과 함께 임상시험용 백신 mRNA-4157-P201(Moderna)에 대한 혁신 치료제로 지정되어 완전절제술 후 고위험 흑색종의 보조 치료와 관련된 연구가 진행되고 있습니다. mRNA COVID-19 백신의 성공으로, 연구원들은 암 세포 치료에 mRNA 백신 기술을 활용할 수 있다고 믿고 있습니다. 그렇다면 머지않아 mRNA 요법을 암 치료에 활용할 수 있게 되는 것일까요?

 새로운 가능성 — mRNA 백신과 암

많은 사람들의 눈에는 COVID-19 mRNA 백신이 하룻밤 사이에 개발된 것처럼 보일 수 있습니다. 하지만 수년간의 연구로 독감, 거대세포바이러스, 지카 백신을 위한 토대를 마련하지 않았다면 이러한 백신의 신속한 설계와 제조, 테스트는 불가능했을 것입니다.

1995년에 진행한 주요 연구에서는 네이키드 RNA 부호화 암배아 항원을 쥐의 근육 안에 주사했을 때 항원 특이성 항체 반응을 이끌어 낼 수 있었습니다. 그다음 해에 진행한 또 다른 연구에서는 mRNA 감염 수지상 세포를 종양이 있는 쥐에게 주사했을 때 T세포 면역 반응이 나타나면서 해당 종양의 성장이 억제되는 것을 확인할 수 있었습니다. 이러한 결과를 토대로 수많은 연구들이 mRNA 기반 기술의 실현 가능성과 효과, 안전성을 조사하기 시작했습니다. 그러나 최근까지도 불안정성, 선천적인 면역원성, 그리고 비효율적인 체내 전달 방식으로 인해 mRNA 백신의 활용도와 치료 응용 부문이 제한적이었습니다. 따라서 연구원들은 mRNA 염기서열을 인체에 주사할 때 일종의 방어 체계 없이도 외부 물질로 인식되어 파괴되는 일 없이 mRNA를 특정 목적지까지 전달해야 한다는 주요 과제에 직면하게 되었습니다.

신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 치료를 위한 mRNA 백신이 신속하게 개발되면서 기초연구에서 임상 방식(bench to bedside)의 mRNA 백신 사용 속도가 빨라졌습니다. 예를 들어, Pfizer-BioNTech 백신과 Moderna 백신은 지질 나노입자(LNP)를 활용하여 mRNA를 표적 세포로 전달하는 방식이 얼마나 효율적인지 보여 주었습니다. 2019년 말에는 SARS-CoV-2가 빠르게 확산되면서 mRNA 치료법에 대한 논문과 특허 출원 수가 전 세계적으로 급증하였습니다. 2020년 이후에는 동일한 주제를 다루는 논문들이 급격하게 많아졌으며, 2021년에는 3,361개, 2022년에는 약 5,000개까지 그 수가 증가했습니다. 특허 출원 수는 2020년 이후에도 상향세를 이어 나가고 있으며 2021년에는 특허의 수가 382개에 달했고 2022년에는 510개까지 증가한 것으로 추정하고 있습니다(그림 1).

COVID-19 mRNA 백신의 성공은 mRNA 플랫폼이 다른 전염병 뿐만 아니라 암에도 활용될 수 있다는 가능성을 제시하였습니다. 바이러스 연구 결과, 암 백신 개발도 가능할 것이라는 전망이 나오고 있습니다.

면역 체계 강화 — mRNA 암 백신의 작용 기전

mRNA는 암 백신 분야에서 다양하게 활용할 수 있는데, 연구원들이 암의 면역 치료를 위해 다음과 같은 여러 전략을 탐구하고 있습니다.

• 항원 제시: mRNA 백신이 주조직적합성 복합체 I형과 II형을 나타내기 위해 암 항원을 항원 제시 세포(APC)에 전달합니다. 
• 보조 기능: mRNA가 APC로 발현된 패턴 인식 수용체에 결합되어 면역 활성화를 자극합니다. 
• 항원 수용체: mRNA가 키메라 항원 수용체(CAR)와 T세포 수용체와 같은 항원 수용체를 림프구에 도입합니다. 
• 단백질 생산: mRNA를 통해 톨유사 수용체, 케모카인 수용체, 공동자극분자, 사이토카인, 케모카인, 그리고 다양한 단클론 항체 형식을 포함하는 레날리도마이드 단백질을 여러 세포 아집단으로 발현할 수 있습니다.

mRNA를 통한 암 치료가 곧 실현될 수 있을까요?

Genentech, CureVac, Moderna 같은 기업들이 표적 종양에 대한 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 부호화 네오에피토프를 보유한 mRNA 백신을 개발하고 있습니다. 수십여 건의 임상 시험에서 췌장암, 대장암, 흑색종 같은 다양한 유형의 암을 보유한 환자와 관련해 mRNA 백신을 단일 치료제 또는 병용 치료제의 일부로 테스트하고 있습니다. 여러 후보가 임상 2상에 진입하였으며, 흑색종, 비소세포폐암, 전립선암에서 우수한 효과를 보였습니다(표 1).

표 1. 암 임상 시험 단계에 있는 mRNA 백신(2상 이상) 

mRNA 암 백신이 연구 커뮤니티 내에서 관심을 받는 동안, 오래 전부터 대다수의 종양학 연구는 mRNA 치료법을 중심으로 진행되어 왔으며, 다음을 포함하여 다양한 후보들이 임상 개발 단계에 접어들고 있습니다(표 2). 

• TriMix-MEL(eTheRNA 면역 치료): 암에 대항하는 주요 면역 세포를 활성화하는 세 가지 mRNA의 조합입니다. 
• mRNA 치료법(BioNTech): 여러 암에서 발현되는 단백질인 클라우딘 18을 표적으로 삼는 단클론 항체를 부호화합니다. 
• LNP 캡슐화 mRNA(MedImmune LLC): 종양 안에 주사하는 방식으로 투약하며 국소적인 인터류킨-12(IL-12) 생산을 주도하고 항종양 면역성을 유도합니다. 

표 2. 암 임상 시험 단계에 있는 mRNA 치료제

mRNA 암 백신 실현

최근 몇 년간 mRNA 암 기술 분야에서는 여러 가지 큰 발전을 이루어냈지만, 아직까지도 근본적인 과제들이 남아 있습니다. 우선, mRNA 암 백신은 특정 포장과 전달 시스템이 필요하며 표적 조직/기관에 대해 적합한 수준의 친화성이 있어야 합니다. 현재 연구원들이 이러한 목표를 달성하기 위한 접근법을 평가하고 있으며, 기관 표적형 성분을 올리고뉴클레오타이드에 결합하는 방식도 고려하고 있습니다. mRNA의 전달 수단으로 LNP가 가장 많이 연구되긴 했으나, 세포 독성에 대한 우려와 상대적으로 짧은 순환 시간 때문에 임상 적용 단계가 지연되고 있습니다. 따라서 mRNA 약리물질의 생체이용률, 부하, 방출을 개선하기 위해 이를 대체할 다양한 스마트 전달 시스템(예: 엑소좀)을 평가하고 있습니다.

mRNA 약리물질을 성공적으로 전달하는 것만으로는 부족합니다. 연구원들은 효과를 극대화하기 위해 체내 단백질 발현율을 높일 수 있는 접근법을 조사하고 있습니다. 캡, 5′ 및 3′ 부위, 개방형 해독틀, 폴리아데닐화된 꼬리를 포함한 mRNA의 모든 부분을 최적화하여 단백질 발현율을 높일 수 있습니다. 화학적으로 변성된 뉴클레오시드가 이 영역에서 높은 가능성을 보였습니다.

발현되는 단백질의 양 외에도 mRNA 백신은 상대적으로 짧은 단백질 생산 기간을 반드시 극복해야 하는데 이를 위해 약물의 반복 투여가 필요합니다. 현재 RNA의 수명과 총 단백질 생산량을 늘리기 위해 자가 증폭형 mRNA와 원형 mRAN을 활용하는 전략을 탐구하고 있습니다.

아직도 갈 길이 멀지만 mRNA 백신은 다양하게 활용 가능한 임상 수단이며, 단독으로 사용하거나 면역 관문 억제제 같은 기존의 치료법과 함께 사용하여 여러 유형의 암을 치료할 수 있는 가능성을 보이고 있습니다. 모두가 하루빨리 최초의 mRNA 치료법이 출시되기를 기다리고 있지만, 전 세계가 느끼는 암에 대한 부담을 줄이기 위해 여러 혁신적인 전략의 관점에서 결과를 탐구하는 것 또한 흥미로운 과정이 될 것입니다.

mRNA 백신과 치료법에 대해 좀 더 자세히 알아보려면 ACS Pharmacology and Translational Science에서 상호 심사를 거친 학술지 간행물을 읽어 보십시오.