새로운 COVID-19 치료법 개발 기회 가속화

현재 승인된 COVID-19 치료법은 많지 않습니다. 새로운 치료법에 수십 년의 시간과 수십억 달러의 비용이 소요되는 것을 감안할 때 기존 약물의 용도 변경으로 새로운 치료법을 개발할 수 있는 방법은 없을까요? 최신 CAS Insights 보고서에서 CAS Knowledge Graph로 용도 변경이 가능한 약물을 식별하는 통찰력과 새로운 연결 관계를 알아봅니다.

약물 재창출은 빠른 치료법 개발에 중요한 역할을 합니다. 그러나 새로운 단백질, 바이러스, 표적, 경로 및 임상 자료와 관련된 모든 중요 정보와 연결 고리를 조합하기는 어려울 수 있습니다. 이 글은 CAS Knowledge Graph로 COVID-19 치료법을 위해 용도 변경을 고려할 수 있는 주요 임상 후보를 식별하는 방법을 설명합니다.

지식 그래프란?

지식 그래프는 개별 소스의 데이터를 결합하여 특정 영역을 모델링하며, 데이터를 노드와 엣지로 설명합니다. 노드는 각 데이터 지점을 나타내고 엣지는 노드의 관계를 나타냅니다. 아래 이미지는 혈관 염증을 억제할 수 있는 약물을 보여주는 간단한 지식 그래프 예입니다.

그림 1. 노드와 엣지를 사용하여 데이터 연결 관계를 보여주는 지식 그래프 예

전통적인 데이터베이스는 직접적인 연결 관계만 보여줄 수 있지만(전사 인자 STAT3의 직접 억제제) 지식 그래프는 보다 심층적인 데이터 연결 관계를 보여줄 수 있습니다. 이 예의 지식 그래프는 억제제의 간접적인 영향까지 보여줍니다.

COVID-19 심층 연구: 저분자 신약 개발

CAS Biomedical Knowledge Graph는 엄선된 CAS Content Collection^TM의 데이터와 공개된 생체 의학 데이터를 결합한 결과를 보여줍니다.

6백만 개가 넘는 저분자, 24,000여 질병, 26,000가지 인체 및 바이러스성 유전자에 대한 고품질 데이터를 제공합니다. 지식 그래프는 전통적인 연구 방법으로 불가능한 정보를 제공합니다.

CAS Knowledge Graph 활용에 있어 COVID-19의 잠재적 약물 후보를 발굴하기 위한 2가지 기본 요소는 다음과 같습니다.

• CAS 과학자가 COVID-19와 연관된 20가지 생물학적 프로세스를 식별했습니다. 대표적인 프로세스는 혈액 응고, 바이러스 침투, 내포 작용입니다. 질병 노드 중 하나는 중증 COVID-19의 중요 병리학적 측면인 "사이토카인 폭풍"을 나타냈습니다.
• 문헌에 나타난 유전자 발현의 변화, 구체적으로는 SARS-CoV-2 감염으로 크게 과발현된 유전자. 이러한 유전자는 관련 생물학적 프로세스와 해당 유전자 중 4가지 이상과 연관된 생물학적 프로세스를 식별하는 데 사용되었습니다. 주요 프로세스는 염증 반응, 혈관형성, RNA 전사의 음성 조절입니다.

그림 2. COVID-19 치료에 필요한 잠재적 저분자 약물 후보를 식별하기 위한 2-요소 접근 방식을 보여주는 다이어그램

지식 그래프로 파악할 수 있는 정보는 다음과 같습니다.

• 해당 생물학적 프로세스와 억제 또는 활성화 관계를 갖는 모든 저분자
• 과발현된 유전자를 억제한 모든 저분자

분석 결과, COVID-19 치료법으로서의 용도 변경 가능성이 있는 1,350개 저분자를 식별했습니다.

COVID-19의 새로운 잠재적 치료법 평가

가능성이 있는 분자를 식별하면 연결 관계가 미치는 영향을 평가하고 그에 따라 점수를 올렸습니다. 이 작업을 위해 새로운 알고리즘 방법을 사용하여 각 분자의 순위를 정했습니다. 방정식을 사용하여 저분자 간 관계와 2-요소 접근 방식에서 식별된 유전자와 생물학적 프로세스의 상관관계를 평가했습니다.

예를 들어 사이토카인 폭풍을 중요한 연결 관계로 고려했습니다. 그런 다음 저분자 간 관계와 2-요소 접근 방식에서 식별된 유전자와 생물학적 프로세스의 상관관계를 평가했습니다. 사이토카인 폭풍, 유전자와 활성화 관계를 갖는 저분자와 같은 중요한 연결 관계에는 그 발생 희귀성을 고려하여 가산점을 적용했습니다.

그 결과, 모든 저분자의 순위표를 개발할 수 있었으며 정식 보고서에 상위 50개 저분자를 발표했습니다. 아래 그림 2에는 분석 결과에 따라 점수를 매긴 상위 10가지 약물 후보가 나와 있습니다. 노드 크기는 다른 노드와의 연결 수를 나타냅니다.

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그림 3. 분석 결과에서 가장 높은 점수를 얻은 10개 약물 후보의 연결 관계를 보여주는 네트워크 다이어그램(노드 크기는 다른 노드와의 연결 수를 나타냄)

순위표에서 식별된 상위 50개 약물 중에서 현재 11개 약물에 대해 COVID-19 치료를 위한 임상 테스트가 진행되고 있습니다. 이는 CAS의 분석 결과를 확인시켜 주는 것입니다.

CAS의 생의학 지식 그래프는 SARS-CoV-2 또는 일반적인 바이러스 감염 메커니즘과 과거 연결 관계가 있는 4가지 약물군을 보여줍니다. 이 4가지 약물군은 다음과 같습니다.

키나아제 억제제

분석 결과에서 가장 많이 나타난 단일 약물군입니다. 키나아제는 거의 모든 생물학적 프로세스와 관련이 있으며 많은 질병에서 그 활동이 조절 장애를 보입니다. 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 많은 바이러스의 세포 침투에 관여합니다. EGF, FGF, PDGF 및 ALK 수용체와 같은 RTK, 브루톤 티로신 키나아제와 같은 비수용체 티로신 키나아제에 영향을 미치는 키나아제 억제제가 식별되었습니다. 수용체 B-RAF, PKC, PIM, GSK-2beta가 표적인 세린-트레오닌 키나아제 억제제 또한 CAS 지식 그래프로 식별되었습니다.

히스톤 디아세틸라제 억제제(HDI)

HDI는 히스톤 탈아세틸화를 줄여 유전자 발현을 조절합니다. HDI는 SARS-CoV-2의 주 세포 표면 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와, COVID-19의 알려진 위험 인자이면서 혈액형 결정에 영향을 미치는 ABO 글리코실 전달 효소의 발현을 모두 줄여줍니다. HDI는 또한 COVID-19의 면역 반응에 관여하는 여러 케모카인과 사이토카인을 조절합니다. 따라서 분석 결과에 포함되는 것이 논리적으로 타당합니다.

미세소관 조절제

미세소관은 튜불린 아단위로 구성된 필라멘트입니다. 여러 연구 결과, SARS-CoV-2 단백질이 미세소관 또는 미세소관 관련 단백질과 상호작용한다는 사실이 밝혀졌습니다. CAS 연구에서는 도세탁셀, 콜키신, 메벤다졸과 같은 미세소관 조절제가 SARS-CoV-2 감염을 차단하는 데 사용될 수 있다는 점이 확인되었습니다. 콜키신은 이미 COVID-19 환자 치료를 위한 임상 시험에 들어갔습니다.

프로테아제 억제제

식별된 프로테아제 억제제의 대부분은 프로테아좀 억제제였습니다. 연구에 따르면 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 바이러스 복제와 사이토카인 폭풍, 코로나바이러스 관련 질병에 관여하는 것으로 알려졌습니다. 프로테아제 억제제는 COVID-19와의 관련성을 연구하기 위한 논리적인 선택입니다. 실제로 그러한 여러 억제제가 이미 COVID-19 치료법으로 연구되고 있습니다. 보르테조밉, 카필조밉, 삭사글립틴 등도 CAS 연구에서 관련 억제제로 확인되었습니다.

연결의 힘

CAS 지식 그래프를 활용하는 방법은 COVID-19 치료를 위한 잠재적인 약물 식별을 강화하며 COVID-19를 넘어 알츠하이머병, 파킨슨병, 자가면역질환, 암을 비롯한 희귀 질환 등 다양한 질병의 신약 개발에 큰 가치를 발휘할 것입니다. CAS 지식 그래프는 확장 가능한 모듈 방식으로 화학, 영양, 재생 에너지를 포함한 모든 과학 분야에서 훌륭한 가치를 제공합니다. 활용 기회는 무궁무진합니다.

지질 나노 입자 - 효과적이고 정교한 약물 전달 시스템

1960년대 1세대 리포솜을 발견한 이후 지금까지 나노 입자(LNP)는 엄청난 발전을 거듭했습니다. 치료 수단으로서의 LNP는 제약 산업에서 가장 두드러지게 활용되고 있으며 비록 적은 규모지만 의료 영상, 화장품, 영양, 농업 등의 다른 분야에서도 활용되고 있습니다. 

지질 나노 입자는 제약 산업에서 오랫동안 널리 사용되어 왔습니다. 지질 나노 입자는 다른 유전자 및 백신 전달 시스템과 비교할 때 쉽게 제조가 가능하고 면역성은 낮으며 적재량도 많습니다. 따라서 저분자, 단백질, 핵산 등 다양한 유형의 치료법에서 효과적이고 효율적인 운반체로 활용됩니다. 

최근 2가지 COVID mRNA 승인 백신에서 지질 나노 입자의 역할이 알려지면서 이 물질에 대한 전세계의 관심이 집중되고 있습니다. 즉 지질 나노 입자는 정확한 mRNA 전달에 도움을 준다는 점에서 백신 플랫폼의 첨단 기술로 평가받고 있습니다. 지질 나노 입자는 mRNA 치료법 외에 다른 질병 관련 분야에서도 중요한 역할을 할 수 있습니다. 실제로 여러 지질 나노 입자가 이미 다양한 질병에 대한 치료 효과로 승인을 받았습니다(그림 1). 항암 치료에 있어 지질 나노 입자의 활용 방법을 간략하게 알아보겠습니다.

암 치료 목적의 지질 나노 입자 활용

CAS Content Collection™을 활용하여 LNP 제형을 사용하는 치료 분야의 분포 현황을 분석했습니다(그림 2). 분석 결과, 항종양 치료 효과가 LNP 약물 사용에서 가장 큰 비중을 차지했으며(46%) 이로써 이 분야에서의 중요한 역할을 확인할 수 있습니다. 항종양 LNP 제형을 단일 항목으로 가장 많이 사용한 분야는 유방암(25% 이상)이며 그 다음은 난소암과 폐암(두 암 모두 10%)이었습니다.  

지질 나노 입자는 암 치료를 위한 약물 전달에 적합한 다음과 같은 여러 가지 치료상의 이점과 관련이 있습니다.

LNP는 또한 투과 및 유지 강화(EPR) 효과로 암 치료 효능을 높이는 것으로 확인되었습니다. LNP는 빠르지만 결함이 있는 혈관형성에 따른 투과성 향상으로 종양 혈관을 쉽게 통과할 수 있습니다. 따라서 직접 주입 방식으로 정맥에 투여하는 경우 종양에 LNP를 선택적으로 축적시킬 수 있습니다. 그러나 투여 경로에 따른 데이터 차이는 있습니다. 또한 종양에서 올바른 기능을 하지 않는 림프를 배출함으로써 LNP를 올바르게 유지할 수 있습니다. LNP가 축적되면 종양 세포 내부로 항암제를 선별적으로 내`보낼 수 있습니다.   

다양한 치료법에 대한 LNP의 적용 가능성을 정확하게 파악하기 위해 CAS Content Collection™을 이용하여 여러 LNP 제형 프로세스와 적용 가능한 치료법의 상관관계를 분석했습니다. 그 결과, 면역 리포솜과 스텔스 리포솜이 항암 치료에 있어 가장 많이 이용되는 LNP 유형으로 밝혀졌습니다.  

매우 효과적인 스텔스 리포솜 암 치료제의 한 예가 DOXIL^®(독소루비신 HCl 리포솜 주입)입니다. 이 제품은 가장 먼저 승인을 받은 리포솜 약물로 진행성 난소암, 다발성 골수종, HIV 관련 카포시 육종의 치료 목적으로 개발되었습니다. DOXIL^®에서 사용되는 LNP는 EPR 효과를 통해 강력한 항암제인 독소루비신의 심장 독성을 극복하며 동시에 구조적으로 안정적인 나노 입자가 사람 혈장 내 혈액순환 시간을 연장시켜 줍니다.

현재 및 향후 연구와 관련하여 흑색종, 성인 교모세포종, 위장관암, 비뇨생식기암 등 다수의 고형 종양에 대한 암 면역요법 표적으로서 LNP 제형을 연구하는 여러 1상/2상 임상 시험이 진행되고 있어 이들 치료법의 광범위한 임상적 사용을 확인할 수 있습니다.  

자극 반응성 리포솜은 종양 치료를 위한 약물 전달 기능을 강화하기 위한 또 다른 접근법으로 연구되고 있으며 특정 물리 화학적 또는 생화학적 자극으로 배출될 수 있도록 설계됩니다. 독소루비신(자극: 온도/pH), 5-플루오로유라실(자극: 자기장), AMD3100(자극: 레이저 방사)이 대표적인 예입니다.

 

새로운 나노 의학 분야에서 지질 나노 입자의 미래

나노 의학 분야는 암 이외의 광범위한 임상적 활용과 함께 최신 약물 요법으로써 주목할만한 발전을 이루고 있습니다. 나노 의학은 기존 약물 전달 시스템의 효과, 선별성, 생전달을 개선하는 것은 물론 그 한계를 최소화할 수 있도록 돕고 있습니다.  

의료 분야에서의 지질 나노 입자 활용 추세는 계속 확장될 것이며 유전 의학 분야에서도 큰 역할을 기대할 수 있습니다. 유전 의학에서는 유전자 편집, 백신 개발, 면역 항암 연구에 있어 핵산을 세포 내로 효율적으로 전달할 수 있는 기능이 매우 중요합니다. 개인 맞춤형 의료의 요구를 충족시키기 위해 보다 정교하고 다기능 나노 수송체 설계에 대한 연구가 진행되고 있습니다. 나노 운반체를 통해 나이, 질병 상태, 동반 질환과 관련된 환자의 생물학적 장벽에 관계없이 성공적으로 약물을 전달할 수 있습니다.  

지질 나노 입자에 대한 지속적인 개발 노력을 통해 최신 나노 기술에서 가장 많은 이점과 가능성을 제시하는 영역 중 하나로 인정받을 수 있을 것입니다.

Tenchov R 외. 지질 나노 입자 - 리포솜부터 mRNA 백신 전달까지, 연구 다양성과 발전 동향(Lipid nanoparticles - From liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement). ACS Nano. 2021년 6월 28일. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. 인쇄 전 온라인 공개. 

최근 임상 시험 결과에 따르면 복용량과 투여법을 올바르게 관리한다는 전제하에 LSD(리세르그산 다이에틸아마이드), MDMA(3,4-메틸렌디옥시 메스암페타민, 일명 '몰리'), 실로시빈(일명 '슈룸')과 같은 환각성 약물로 긍정적인 효과를 기대할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 지난 30년 간 우울증과 PTSD가 전세계적인 문제로 대두되고 새로운 항우울제가 계속 개발되는 상황에서 환각성 약물이 새로운 치료 대안이 될 수 있을까요?  

현대인의 정신 건강 - 심화되는 문제점과 또 다른 기회

경제의 번영과 번창을 위한 초석은 건강한 국민입니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 전세계 인구 중 2억 8천만 명이 넘는 사람이 우울증을 앓고 있으며 약 2억 8천 4백만 명이 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 증상을 겪고 있습니다. 정신 질환은 사람의 노동 능력에 부정적인 영향을 미치며 생산 활동 참여를 방해하는 중대한 제한 요인이 될 수 있습니다. 실제로 우울증은 세계 각국에서 장애의 주된 원인이고 PTSD의 치료 관해율이 20~30% 정도인 것을 감안할 때 치료가 필요한 인구는 점점 더 늘어나고 있습니다.   

따라서 점점 더 심각해지는 정신 건강 문제에 대한 신속한 대처가 필요한 상황입니다. 지난 10년 동안 청소년과 청년층의 정신 질환 발병률이 크게 증가했으며 COVID 팬데믹으로 이러한 상황이 가속화되었습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 문제를 완화시키기 위한 혁신적인 연구나 치료법은 아직까지 없는 상황입니다. 오히려 많은 대형 제약 회사들은 정신 질환 치료제 연구와 개발 노력에서 뒤로 물러났으며 임상 시험의 높은 실패율과 높은 위험으로 인해 신경 과학 연구 프로그램에 대한 투자를 줄였습니다.

현재 상황: 현재의 항울제에 대한 치료 저항성

최근까지 30년 넘게 새로운 유형의 항울제가 개발되지 않았습니다. 프로잭(Prozac)과 같은 선택적 세로토닌재흡수억제제(SSRI)가 수십 년 동안 대표적인 항울제로 사용되고 있습니다. 세로토닌은 뇌의 특정 부위에서 세로토닌 수용체를 활성화하는 핵심 호르몬으로, 기분, 느낌, 행복한 감정을 안정시킵니다(그림 1). 

SSRI 약물은 신경 시냅스에서 세로토닌 재흡수 프로세스(5-HT)를 억제하여 시냅스의 세로토닌 농도를 증가시키는 작용을 합니다(그림 1). 그러나 수년 간 처방약을 복용한 많은 환자들이 이들 약물에 대한 치료 저항성을 보였으며 결국 새로운 치료 방법에 대한 필요성이 크게 대두되었습니다. 그렇다면 환각성 약물이 그중 한 가지 대안이 될 수 있을까? 

초기 임상 시험에서 기대되는 성과

1990년 이후 신경 촬영법 기술의 발전으로 환각성 약물에 대한 연구계의 관심이 높아졌습니다. 연구원들은 새로운 기술을 활용하여 실험실에서 환각성 약물과 구체화된 실제 결과의 연관성을 확인할 수 있게 되었습니다. 이러한 약물은 일종의 환각 물질로, 일부 신경 전달 물질 수용체(신경 세포 간의 화학 신호를 감지하는 수용체)에 결합되어 신경학적인 영향력을 발휘합니다. 이러한 약물을 섭취하면 인간의 지각, 기분, 인지 과정에 변화가 생기며 현실에서 멀어진 소위 말하는 "환각 상태"에 빠지게 됩니다. 이들 약물은 합성 또는 자연에서 추출된 유기 화합물입니다.

정신 건강 문제에 대한 인식 증가와 치료 방법이 부족한 현 상황을 고려할 때 환각성 약물이 다양한 정신 질환을 치료할 수 있는 도구로써 가치를 새롭게 인정 받을 수 있을 것입니다. 현재 임상 시험 후기 단계에 있는 대표적인 세 가지 환각성 약물은 다음과 같습니다.

• 실로시빈(슈룸): 현재 2상 시험 단계에 있는 약물 저항성 우울증 치료제
• 리세르그산 다이에틸아마이드(LSD): 현재 2상 시험 단계에 있는 주요 우울증 치료제
• 3,4-메틸렌디옥시 메스암페타민(MDMA): 현재 3상 시험 단계에 있는 일반적으로 엑스터시 또는 몰리로 알려진 약물의 주요 성분으로 PTSD 환자 치료제

실로시빈의 높은 치료 효능

실로시빈은 섭취 후 실로신의 활성 약물 형태로 변환되며(그림 2) 그 화학 구조가 세로토닌과 매우 유사해 세로토닌 수용체 길항물과 같은 역할을 할 수 있습니다. 구조 상의 유일한 차이점은 수산기와 메틸기의 위치입니다(그림 3). 실로시빈 섭취 후 몇 시간이 지나면 시각적, 청각적 환각과 함께 의식에 큰 변화가 일어납니다.

한 무작위 임상 시험에서는 실로시빈 보조 치료법이 주요 우울 장애 환자에게 크고 빠르며 지속적인 항우울 효과를 주는 데 효능이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 현재 실로시빈은 주요 우울 장애에 대한 2상 임상 시험 단계에 있습니다. 또한 실로시빈 보조 정신 요법에 대한 여러 예비 연구에서 알코올과 니코틴 중독 치료에 대한 긍정적인 이점이 확인되었습니다. 

 

 

대표적인 환각성 약물, LSD

실로시빈처럼 LSD 또한 버섯에서 추출할 수 있습니다. 그런데 1938년 스위스 출신 Albert Hofmann 박사가 처음으로 화학적 합성에 성공했습니다. LSD의 심리적 효과에 대해서는 1950년부터 1970년까지 많은 연구가 이루어졌습니다. 이 기간 동안 발표된 많은 간행물에서는 다양한 정신 질환 환자의 행동과 성격 측면의 긍정적인 변화를 확인했습니다. LSD와 적합한 보조물을 함께 투여함으로써 진행암 환자의 통증, 불안, 우울을 감소시킬 수 있다는 사실도 밝혀졌습니다.

실로시빈과 마찬가지로 LSD는 세로토닌과의 구조적 유사성으로 인해 주로 세로토닌 수용체 길항물 역할을 합니다(그림 4). 그러나 수용체 활성화와 결과적인 인지 손상, 환각 유도 간의 상호작용 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 그럼에도 불구하고 다양한 정신 질환을 치료하는 데 있어 LSD의 이점에 대한 여러 예비 임상 연구가 현재 진행되고 있습니다. 특히 주요 우울 장애에 대한 LSD의 복용량별 효과를 테스트하는 2상 시험에 대한 기대가 높습니다.

 

환각제 이상의 가치를 갖는 MDMA

MDMA는 합성 환각성 약물입니다(그림 5). 나이트클럽에서 파티 약물로 널리 사용됩니다. MDMA는 주로 시냅스에 분비되는 세로토닌의 양을 증가시키는 간접 세로토닌 작동성 작용제 역할을 합니다. 또한 세로토닌 저장 소포와 세로토닌 운반체에 작용하여 분비될 세로토닌의 양을 증가시키고 분비를 촉진합니다. 이 프로세스는 시냅스에 존재하는 세로토닌을 크게 증가시킬 수 있습니다. MDMA는 동물 모델 연구에서 공포 기억을 지우고 공포 기억의 재구성을 조절하며 사회적 행동을 강화하는 것으로 나타났습니다.

존스홉킨스 연구진의 최근 한 흥미로운 연구에서는 PTSD 환자 치료에 있어 MDMA의 치료적 가치와 잠재적 메커니즘이 밝혀지기도 했습니다. 이 연구진은 MDMA가 질병 상태에서 신경 회로 형성을 위한 다른 폐쇄적 임계기(closed critical period)를 다시 열어 환경적인 스트레스가 더 이상 존재하지 않을 때 신경 회로를 재구성할 수 있다는 점을 밝혀냈습니다. MDMA는 현재 3상 시험 단계이며 2상 시험에서 PTSD 환자 치료를 위한 유망한 안전 및 효능을 기대할 수 있는 것으로 확인되었습니다.

 

환각성 약물 연구의 과제

환각제를 사용한 정신 건강 장애 치료에 대한 연구는 많이 진행되었지만 몇 가지 장애물이 남아 있습니다. 먼저 미국의 경우 오리건주를 제외하고는 이러한 물질이 대부분 불법적인 스케줄 1 규제 물질입니다. 두 번째, 환자와 제공자 모두 규제 물질의 남용, 방치, 오용 가능성이 높습니다. 마지막으로 물리적 위험도 존재합니다. 때때로 갑작스러운 두려움과 혼란을 느끼는 “무서운 환각 증상”을 경험하는 환자도 있고 이 경우 혈압과 심박동수가 다소 증가하기도 합니다.

환각성 약물이 오피오이드 또는 대마 물질과 같은 의존증이나 침잠을 유발하지는 않지만 장기적으로 또는 자주 사용하는 경우 내성이 생길 수 있습니다. 따라서 환각성 약물은 통제와 감독이 가능한 환경에서 환자에게 투여해야 합니다.

정신 건강은 단순한 흑백의 상태가 아닙니다. 스펙트럼처럼 복잡하고 연속적입니다. 긍정적인 상태에서는 정신적으로 밝고 충만합니다. 중간 상태에서는 상황 대처와 생존이 가능합니다. 부정적인 상태에서는 질병으로 인해 일상적인 기능이 방해를 받습니다. 정신 건강 치료는 환자와 의료진의 긴밀한 협력하에 지속적이고 선택적으로 이루어져야 합니다. 의사 진단과 평가에 따라 인지 행동 치료부터 알려진 약물 또는 절차, 보다 실험적인 접근 방식 등을 선택할 수 있습니다.

이 흥미로운 치료 분야에 대한 혁신의 가속화가 지속되는 가운데 CAS는 최근 환각성 약물을 전문으로 하는 AI 기반 신약 개발 기업인 April 19 Discovery와의 파트너십을 맺었습니다. 머신 러닝을 활용한 이 협업은 CAS Content Collection^TM 과 맞춤형 서비스를 통해 April 19 Discovery의 납 화합물 개발을 가속화했습니다. 자세한 내용은 보도 자료에서 확인하십시오.

인체 특수 장기로서의 장내 마이크로바이옴

인체에는 박테리아를 비롯하여 바이러스, 원생 동물, 균류, 고세균류 등 수많은 미생물이 서식하며 이들 미생물을 합쳐 마이크로바이옴이라고 합니다. 장내 미생물군, 장내 세균 또는 마이크로바이옴은 인간 또는 다른 동물의 소화관에서 생존하는 미생물입니다. 일부 박테리아는 질병과 관련이 있는 반면 건강의 많은 측면에서 특히 중요한 박테리아도 있습니다. 실제로 인체 내에는 인간 세포보다 많은 박테리아 세포가 있는데, 박테리아 세포는 약 40조 개인 반면 인간 세포는 30조 개에 불과합니다. 이들 미생물을 합친 무게는 뇌의 무게와 유사합니다. 이들 미생물은 인체 안에서 특수 장기와 같은 기능을 하며 인체 건강에 중요한 역할을 합니다. 장내 마이크로바이옴의 게놈 집합체는 인체 내 인간 DNA 양의 100배를 초과합니다. 미생물 군집의 엄청난 유전적 잠재력을 고려할 때 인체 내 거의 모든 생리 과정에 영향을 미친다는 것을 예상할 수 있습니다. 장내 박테리아는 여러 정신 질환과도 관련이 있으며 우울증, 조울증, 조현병, 자폐증과 같은 다양한 정신과 장애가 장내 미생물 구성에 현격한 변화를 가져오는 것으로 알려져 있습니다.

CAS Content Collection^TM의 연구에 따르면 인체 건강, 특히 정신 건강과 관련된 장내 마이크로바이옴에 대한 관심이 2000년 이후 수년 간 기하급수적으로 증가하고 있다고 알려져 있습니다. 현재 정신 건강과 관련하여 장내 마이크로바이옴에 대한 7,000건이 넘는 문헌이 발표되어 있습니다(그림 1).

 

신생아는 태어나면서 처음 미생물과 접하게 됩니다. 인간 장내 마이크로바이옴 증식

일반적으로 자궁은 무균 환경이며 출생 중에 세균 집락이 시작되는 것으로 알려져 있습니다. 신생아의 마이크로바이옴은 출산 방법에 따라 다릅니다. 즉, 자연 분만 신생아의 마이크로바이옴은 어머니의 질 마이크로바이옴과 같고 제왕절개로 태어난 신생아의 마이크로바이옴은 어머니의 피부 마이크로바이옴과 유사합니다. 신생아의 마이크로바이옴 증식에는 조산, 수유 방법과 같은 다른 다양한 요인도 영향을 미칩니다. 성인이 된 후 장내 마이크로바이옴 구성의 주요 결정 요인은 식단으로 알려져 있습니다. 식이 섭취에 변화가 생기면 마이크로바이옴 구성 또한 빠르게 바뀝니다. 식물성 식단 대 동물성 식단을 비교하면 특성 패턴이 두드러지게 나타납니다. 장내 마이크로바이옴의 증식과 변화는 여러 가지 다른 요인의 영향도 받습니다. CAS 컨텐츠 컬렉션의 한 연구 자료에 따르면 장내 마이크로바이옴 구성에 영향을 미치는 식습관 다음으로 두 번째 중요 요인으로는 스트레스 노출을 꼽고 있습니다. 다른 요인으로는 출산 방법, 수유 방법, 환경 조건, 약물 치료, 라이프사이클 단계와 모드, 동반질환, 의료적 시술 등이 있습니다(그림 2). 기능적 구성 및 대사 활동의 불균형으로 인한 미생물 항상성 이상 또는 국지적 분포의 변화를 장내 세균 불균형이라고 하며 미생물 불균형 또는 부적응 상태를 나타냅니다.

식단이 장내 마이크로바이옴 구성에 미치는 것으로 알려진 중대한 영향과 장내 마이크로바이옴이 건강에 미치는 필수적인 영향을 고려할 때 '장내 박테리아를 적정 수준으로 유지하는 데 유익하고 따라서 추천할 만한 식단은 무엇인가?'라는 중요한 의문점이 떠오릅니다. 특정 음식을 특정 질병의 치료제로 추천할 만한 결정적이고 명확한 해답은 없지만 몇 가지 주요 지침은 마련되어 있습니다. 장내 미생물군에는 특히 고섬유질 식단이 영향을 미칩니다. 식이 섬유는 결장에 서식하는 미생물의 효소로만 소화 및 발효될 수 있습니다. 발효됨에 따라 단쇄 지방산이 방출되며 이로 인해 결장의 pH가 낮아집니다. 높은 산성 환경은 생존 가능한 미생물의 유형을 결정합니다. pH가 낮으면 클로스트리듐 디피실리균과 같은 특정 유해 박테리아의 증식이 제한됩니다. 이눌린, 탄수화물, 검, 펙틴, 프락토올리고당과 같은 고섬유질 식품은 인체에 유익한 미생물의 먹이가 된다는 점에서 프리바이오틱스로 알려져 있습니다. 일반적으로 이러한 프리바이오틱 섬유질은 과일, 채소, 콩류를 비롯하여 밀, 귀리, 보리와 같은 통곡물에 많이 함유되어 있습니다.  또 다른 유익한 식품군에는 프로바이오틱스가 있는데, 프로바이오틱스는 소화기 계통에 좋은 살아 있는 박테리아로, 장내 마이크로바이옴에 좋은 영향을 미칠 수 있습니다. 대표적인 프로바이오틱스로는 케피어, 활성 배양 방식으로 만든 요거트, 절인 채소, 콤부차 티, 김치, 된장, 사우어크라우트와 같은 발효 식품이 있습니다.

장내 미생물

인간의 장내 미생물군은 여러 문(phyla)으로 분류됩니다. 장내 미생물군은 주로 후벽균류, 의간균류, 방선균류, 프로테아박테리아 문으로 분류되며 이 중 후벽균류와 의간균류가 장내 미생물군의 90%를 차지합니다. 대부분의 박테리아는 위장관 내에 서식하며 가장 많은 수의 혐기성균은 대장에 서식합니니다(그림 3).  

장-뇌 축 – “두 번째 뇌”로서의 장내 마이크로바이옴

장과 뇌가 일정한 앙뱡항 커뮤니케이션 관계라는 사실은 이미 입증되었으며 여기서 미생물과 그 신진 대사 생산이 주요 구성 요소입니다. Michael Gershon은 1999년 발표한 자신의 저서에서 소화기 계통을 “두 번째 뇌"라고 칭했습니다. 당시는 과학자들이 인간의 장과 뇌가 지속적으로 대화를 주고 받고 있으며 장내 미생물이 뇌의 기능을 크게 조절한다는 사실을 인지하기 시작한 때였습니다. 

현재는 장내 미생물군이 신경, 내분비 및 면역 체계를 통해 중추 신경계과 연결되어 뇌 기능을 통제한다는 것이 일반적인 상식입니다. 다양한 연구에 따라 불안, 기분, 인지, 고통을 조절하는 데 있어 장내 미생물군이 큰 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. 따라서 미생물군–장–뇌가 한 축을 이루는 새로운 개념에서는 장내 미생물군을 조절하는 것이 중추 신경계 장애에 대한 새로운 치료법 개발을 위한 효과적인 전략이 될 수 있습니다.

장내 미생물군과 COVID-19

최근 COVID-19 환자의 장내 미생물 구성과 사이토카인 수준 및 염증 지표 사이의 상관 관계가 보고되었습니다. 여기서는 장내 마이크로바이옴이 숙주 면역 반응 조절을 통해 COVID-19 중증 정도에 관여한다는 주장이 제기되었습니다. 또한 장내 미생물군 불균형이 완치 후에도 지속적인 증상을 유발할 수 있으므로 장내 미생물이 감염과 COVID-19에 어떻게 관여하는지를 이해해야 한다고 강조합니다.

장내 미생물 신경 자극성 대사 산물

장내 미생물군-뇌를 연결하는 축에 기형이 발생하는 경우 신경 질환 병리 생리의 주요 요인으로 밝혀졌으며 이에 따라 장내 미생물 대사 산물의 신경 자극성을 이해하기 위한 연구가 증가하고 있습니다. 주요 신경 자극성 장내 미생물 대사 산물은 다음과 같이 나타납니다.

신경 전달 물질

장내 마이크로바이옴은 뇌 활동을 조절하는 신경 전달 물질을 생성합니다. 대부분의 중추 신경계 신경 전달 물질은 위장관에도 있으며 여기서는 장 운동, 분비, 세포 신호와 같은 국소적 효과를 나타냅니다. 장내 미생물은 신경 전달 물질을 합성할 수 있습니다. 예를 들어 락토바실과 비피더스균은 GABA를 생성하고 대장균은 세로토닌과 도파민을 생성하며 락토바실은 아세틸콜린을 생성합니다.  (그림 4) 이러한 미생물은 미주 신경을 통해 뇌에 신호를 보냅니다.

단쇄 지방산

단쇄 지방산은 맹장과 결장에서 다른 박테리아의 먹이가 되는 식이 탄수화물의 혐기성 발효를 통해 만들어지는 작은 유기 화합물로 대장에 쉽게 흡수됩니다. 단쇄 지방산은 소화, 면역 및 중추 신경계 기능과 관련이 있습니다. 그러나 해당 작용에 미치는 영향에 대해서는 다양한 견해가 존재합니다. 장내 마이크로바이옴이 만들어내는 가장 많은 세 가지 단쇄 지방산은 아세테이트, 낙산염과 프로피오네이트입니다(그림 5). 이들 지방산을 투여함으로써 쥐의 우울증 증상이 완화된다는 사실이 밝혀졌습니다. 식이 섬유를 발효시켜 단쇄 지방산을 만드는 그램 양성, 혐기성균은 페칼리박테리아와 코프로코커스 박테리아입니다. 페칼리박테리아는 풍부한 장내 미생물로, 우울증을 비롯한 다양한 질병에 있어 유의한 면역학적 역할과 임상학적 관련성을 갖습니다.

 

트립토판 대사 산물 

트립토판은 단백질 합성에 관여하는 필수 아미노산인입니다. 박테리아 효소(트립토판분해효소)에 의한 대사 장애는 세로토닌, 키뉴레닌, 인돌과 같이 감정 조절 특성을 갖는 신경 활성 분자를 생성합니다. 트립토판을 음식으로 섭취함으로써 인체에서 중추 신경계의 세로토닌 농도를 조절할 수 있으며 트립토판이 감소하면 우울증이 악화된다는 사실이 밝혀졌습니다.

젖산

젖산(그림 6)은 주로 유산균(예: L. 락티스, L. 가세리, L. 루테리), 비피더스균, 프로테오박테리아의 식이 섬유 발효 과정에서 생성되는 유기산입니다. 젖산을 전체 단쇄 지방산 풀에 기여하는 단쇄 지방산으로 변환할 수 있는 균종은 여러 가지가 있습니다. 젖산은 혈류에 흡수될 수 있으며 혈액-뇌 관문을 통과할 수 있습니다. 젖산은 중추 신경계에서 뇌에 신호를 전달하는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.  젖산은 대사 과정을 거쳐 글루타메이트로 변환될 수 있어 신경 세포의 에너지 기질로 사용됩니다. 또한 시냅스 가소성에도 영향을 미치며 기억력 발달에 도움을 줍니다.

비타민

유산균, 비피더스균과 같은 대부분의 장내 박테리아는 대장 내 신진 대사 과정에서 비타민(특히 비타민 B군과 비타민 K)을 합성합니다. 인체는 장내 미생물의 도움을 받아 비타민을 생성합니다. 비타민은 인체 내 다양한 생리적 현상에서 작용하는 주요 미량 원소이며 활성 전달 물질을 통해 혈액-뇌 장벽을 통과합니다. 중추 신경계에서는 에너지 항상성에서 신경 전달 물질 생성으로 그 역할이 확대됩니다. 비타민 결핍은 신경학적 기능에 중대한 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 엽산(비타민 B9)은 우울증의 병적 측면에서 광범위한 연관성을 나타내는 미생물 기반 비타민입니다.

관점

혁신적인 최신 연구 치료법인 분변 미생물군 이식이 임상 시험 테스트를 마쳤으며 상당한 치료 효과를 기대할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 지난 5년 동안 분변 이식과 관련하여 매년 1,000여 건의 문서가 CAS 컨텐츠 컬렉션에 포함되었습니다. 한 예로, 분변 미생물군 이식으로 항생물질에 반응하지 않는 반복적인 클로스트리디오이데스 디피실로 인한 감염 사례의 80-90%를 해결할 수 있다고 보고되었습니다. 분변 미생물군 이식을 사용하는 임상 시험의 특별한 의미에 대한 즉각적인 연구가 필요합니다. 이 방법은 다양한 질병의 잠재적인 치료법으로서 연구 사례가 증가하고 있습니다. 

현재 위장 미생물을 통한 장-뇌 축 조절에 대한 연구는 새롭고 혁신적인 실전 분야입니다. 사용 가능한 많은 데이터가 효과적인 인간 개입에 적용할 수 없는 기본 과학 또는 동물 모델을 기반으로 하고 있습니다. 따라서 영양 및 미용 의료 용도에 필요한 개인화에 적합한 특정 프리바이오틱 화합물과 프로바이오틱 유형의 개별 처방 가능성은 여전히 높은 편입니다. 마이크로바이옴의 기능과 숙주-미생물 간 상호 작용의 근간이 되는 메커니즘의 특성을 분석하기 위한 지속적인 노력 덕분에 건강과 질병에 있어 마이크로바이옴의 역할을 보다 정확하게 이해할 수 있습니다.

새로운 동향과 접근 방식이 우울증, 불안, PTSD로 고통 받는 수많은 사람들에게 어떤 도움을 줄 수 있는지 알아보려면 사이키델릭과 치료 접근법으로서의 진행 상황에 대한 CAS 블로그를 참조하십시오.

팬데믹 상황이 시작된 이후 현재까지 미국에서만 1,140만 명이 넘는 어린이가 COVID-19 양성 판정을 받았습니다. 그 중 4세 미만 어린이는 160만 명 이상으로, COVID-19 입원 환자 전체의 3.2%에 해당하는 수치입니다. 미국 식품의약국(FDA)과 질병통제예방센터(CDC)에서 5세 미만 아동을 대상으로 한 Pfizer와 BioNTech의 COMIRNATY® COVID 백신에 대한 안전 데이터 검토를 시작하면서 몇 가지 의문점이 제기되었으며, 부모들은 더 많이 알아본 후 5세 미만 자녀의 백신 접종 여부를 결정해야 합니다. 5세 미만 아동은 백신 투여량이 다르므로 부모들은 COVID 백신의 성분 유형을 이해하여 보다 정확한 결정을 내릴 수 있습니다.  

5세 미만 아동의 경우 백신 성분은 동일한가요?  

반드시 그렇지는 않습니다. Pfizer와 BioNTech COVID-19 백신의 유효 성분은 현재 성인용 백신과 동일하며 유일한 차이점은 어린이 백신의 냉장 보관 기간을 길게 유지하는 데 사용되는 트로메타민(트리스) 완충액입니다. 과학적 관점에서는 트로메타민이 일반적인 성분이 아닌 것처럼 보이지만 1944년 세계 최초로 문헌에 공개되었으며 1978년 이래로 화장품, 세럼, 백신에서 자주 사용되고 있습니다.

다른 주된 차이점은 5세 미만 아동은 총 3회에 걸쳐 3 µg씩 투여하는 반면, 5세 이상 아동은 10 µg씩 2회, 12세 이상은 30 µg씩 3회 투여한다는 것입니다.   

COVID-19 백신의 성분은 얼마나 일반적인가요?

CAS는 성분이 얼마나 일반적인지를 알아보기 위해 고유한 관점을 제공합니다. CAS는 100년이 넘는 시간 동안 새로운 화학 관련 과학 연구가 발표될 때마다 CAS Content Collection™에 해당 정보를 추가해 왔으며 그 결과, 특정 화합물이 연구에 처음 활용된 시점과 이후 활용 사례를 확인할 수 있게 되었습니다. 결과적으로, CAS 콘텐츠 컬렉션은 각 화합물에 고유한 레지스트리 번호가 부여되기 때문에 얼마나 자주 화합물이 연구되거나 연구에 사용되는지 보여줍니다. 각 COVID-19 백신 성분과 학술 문헌에서의 인용 빈도를 연결함으로써 그 일반성에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

실제로 가장 일반적으로 나타나는 성분은 주로 식재료 성분, 화장품처럼 가정에서도 사용됩니다. 반면에 CAS 컨텐츠 컬렉션에서 그 빈도가 적은 백신 성분(예: 지질)은 최근에 도입된 물질로, 자주 사용되지 않으며 그 용도가 제한적입니다. 그럼에도 불구하고 CAS의 컨텐츠는 이러한 고유 성분을 보다 정확하게 이해하는 데 도움이 됩니다.

일상 생활에서 사용되는 가정용 성분

가장 일반적인 성분은 식재료 보관 장소에서 쉽게 찾을 수 있습니다.  소금 또는 설탕과 같은 단일 성분도 있고 Gatorade 또는 Jell-O와 같은 유명 식음료 제품도 해당됩니다. CAS Content Collection에서 특정 성분의 일반성을 알아보기 위해 전세계 문헌에서 해당 레지스트리 번호가 언급된 횟수를 고려했으며 다음과 같이 분류됩니다.

• 상: 50,000회 초과
• 중: 10,000-50,000회
• 하: 0-10,000회

미국 내 판매되는 COVID 백신의 공통 성분(CAS 레지스트리 번호 표기)

성분 (CAS 레지스트리 번호)	빈도	백신 용도	사례
에탄올 64-17-5	상	Janssen	주류, 손 세정제
아세트산 64-19-7	상	Moderna	증류 화이트 비니거
염화나트륨, 7647-14-5	상	Pfizer Janssen	식탁 소금
수크로스 57-50-1	상	Pfizer Moderna	설탕
염화칼륨 7447-40-7	상	Pfizer	저염 식품의 소금 대체재, 유아 유동식
콜레스테롤 57-88-5	상	Pfizer Moderna	인간과 동물에 자연 상태로 존재합니다. 일반적인 식품으로는 치즈, 달걀, 육류가 있습니다.
제 1 인산칼륨 7778-77-0	상	Pfizer	Gatorade
아세트산나트륨 127-09-3	상	Moderna	솔트 앤 비니거 칩스
폴리소르베이트-80 9005-65-6	상	Janssen	소르비톨 기반 유화제: 아이스크림 재료, 비누 국소 성분
구연산 단일 수화물* 5949-29-1	상	Janssen	감귤류 과일에 자연적으로 발생하는 산 입욕제 무수 성분 또는 산미를 더하기 위한 식품 첨가제. 소다
이염기성 인산나트륨 이수화물 10028-24-7	중	Pfizer	Jell-O
시트르산삼나트륨 이수화물* 6132-04-3	중	Janssen	Jell-O, Sprite, Gatorade

* 하나 이상의 물 분자로 결정화된 성분의 형태와 물을 포함하지 않는 형태를 포함합니다.

매우 일반적인 성분

이 범주의 성분은 어느 정도의 특수성을 갖고 있지만 다양한 용도로 사용됩니다. 식품보다는 의약품 및/또는 연구 분야에서 훨씬 일반적으로 사용되며 최소 몇십 년 동안 사용되어 왔습니다. 가장 일반적인 성분은 2-하이드록시프로필 베타-시클로덱스트린(HPBCD)입니다. 이 물질은 멋진 고리 형태의 화합물로 탄수화물에서 자연적으로 형성되는 베타-시클로덱스트린(BCD)에서 파생됩니다. BCD 자체가 50,000회 이상 연구되었을 뿐만 아니라 26,000가지가 넘는 화합물이 이 물질을 기반으로 합니다. 1,2-디스테아로일-sn-글리세린-3-콜린인산(DSPC)도 새로운 물질로, 콩과 같은 식재료에서 포스파티딜콜린과 다른 레시틴이 혼합된 형태로 자연적으로 발생할 수 있는 포스파티딜콜린입니다. 그 순수 형태는 20년 이상 백신 또는 지질 나노 입자에서 개별 또는 합성 형태로 연구되었습니다. Moderna 백신에 사용된 안정제인 트로메타민과 트로메타민 HCl 또한 일반 백신 성분과 동시에 화장품 성분입니다.

미국 COVID-19 백신의 과학적인 공통 성분

성분 (CAS 레지스트리 번호)	빈도	백신 용도	예
2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrin 7585-39-9	상	Janssen	효소에 의해 탄수화물에서 자연적으로 변환됩니다. 널리 사용되는 첨가제이며 1984년 이후 다른 백신에서도 사용되고 있습니다.
트로메타민 77-86-1	중	Moderna	화장품, 세럼, 1978년 이후 기타 백신
트로메타민 염산염 1185-53-1	중	Moderna	화장품, 세럼; 대사성 산증 치료제; 1997년 이후 기타 백신
1,2-디스테아로일-sn-글리세린-3-콜린인산 816-94-4	중	Pfizer Moderna	콩류에서 다른 포스파티딜콜린(PC)과 함께 자연적으로 발생하는 포스파티딜콜린; 리포좀 또는 지질 나노 입자에서 사용되는 순수 DSPC; 1998년 이후 기타 백신

고유 성분

덜 일반적인 성분으로 Moderna와 Pfizer의 mRNA 백신용 특수 지질이 있습니다. 이러한 지질은 스파이크 단백질 mRNA를 보호하는 지질 나노 입자(LPN)를 구성하며 단백질이 세포 내로 안전하게 전달되도록 도와줍니다. LPN 기술의 역사는 약 30년으로, 암 연구가 이 기술 혁신에 중요한 역할을 하고 있습니다.  mRNA 백신을 구현하기 위해 올바른 지질을 개발해야 했습니다. 이 새로운 지질 성분은 COVID-19 팬데믹 이전에 개발되었습니다.

바이러스 관련 입자는 백신의 유일한 새로운 성분으로, 팬데믹이 시작된 후 개발되었습니다. Pfizer와 Moderna의 경우 COVID-19의 바이러스성 스파이크 단백질을 인코딩하는 mRNA 가닥을 구성합니다. 사용된 mRNA는 SARS-CoV-2의 최초 변형을 기반으로 합니다. 오미크론과 같은 코로나바이러스의 후기 변형을 표적으로 하는 백신이 새로 발표되는 경우 새로운 mRNA 시퀀스를 사용하여 수행될 수 있습니다. mRNA는 세포의 시토졸에만 머물어 세포핵의 DNA를 간섭하지 않기 때문에 mRNA 백신은 인체 세포의 유전학적 변화를 일으키지 않습니다. mRNA 백신과 마찬가지로, Johnson & Johnson 백신은 코로나바이러스의 스파이크 단백질을 생성하기 위한 유전 템플릿을 세포에 제공하며 이때 DNA를 운반하는 수정된 아데노바이러스-26(ad26) 벡터 바이러스를 사용합니다. mRNA와 DNA는 COVID-19에만 한정되므로 이러한 성분은 팬데믹이 시작된 이후 개발되었습니다. 동일한 LPN 기술을 사용하는 유사한 mRNA 백신 연구는 2016년부터 시작되었으며 ad26을 사용하는 에볼라 바이러스 벡터 백신 역시 2016년 초부터 개발되었습니다.

미국 COVID-19 백신의 고유 성분

성분 (CAS 레지스트리 번호)	빈도	백신 용도	기타 용도
2[(폴리에틸렌 글리콜(PEG))-2000]-N,N-디테트라데실라세타미드 1849616-42-7	하	Pfizer	기타 백신 연구에는 HIV, 로타바이러스, 암 치료제가 포함됩니다.
(4-하이드록시부틸)아자네다일)비스(헥산-6,1-다일)비스(2-헥실데카노에이트) 2036272-55-4	하	Pfizer	기타 mRNA 백신 연구에는 HIV, 인플루엔자, 광견병, 황열병, RSA, 암이 포함됩니다.
PEG2000-DMG: 1,2-디미리스토일-락-글리세롤, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 160743-62-4	하	Moderna	표적 화학 치료를 포함하는 표적 요법
SM-102: 헵타디칸-9-yl 8-((2-하이드록시에틸) (6-옥소-6-(언디실록시)헥실) 아미노) 옥타노에이트 2089251-47-6	하	Moderna	기타 mRNA 백신 연구에는 지카 바이러스, 열대성 바이러스, 암 백신이 포함됩니다.
SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 mRNA	-	Pfizer Moderna	COVID-19 백신 전용.
SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 표현하는 재조합형, 복제-불가 아데노바이러스 유형 26	-	Janssen	COVID-19 백신 전용; 아데노바이러스 부분은 에볼라 백신 설계에서도 사용되었습니다.

COVID-19 팬데믹과 관련된 심층 연구에 따라 CAS 컨텐츠 컬렉션에서 이들 고유 성분을 언급하는 사례가 지속적으로 증가하고 있습니다. 시간이 지남에 따라 LPN 및 ad26 바이러스 벡터에 대한 보다 많은 용례가 개발될 것입니다.

요약

COVID-19 백신의 제형과 성분에 대한 많은 연구가 진행되었지만 EUA가 5세 미만 아동을 대상으로 한 Pfizer 및 BioNTech의 COMIRNATY^® 접종을 잠재적으로 보류하면서 이들 성분의 일반성을 이해함으로써 부모들이 정확한 정보에 기반한 접종 결정을 내리는 데 도움이 될 수 있을 것입니다. 전체 성분에 대한 더 자세한 자료가 필요하시면 백신별 모든 성분이 안내된 이 표를 다운로드하십시오.

COVID-19에 대한 자세한 정보는 최신 데이터 세트, 생물 지표 탐색기, 상호 심사 논문에 대한 CAS Covid-19 관련 자료를 참조하십시오.  

 

2021년 12월 기준, 2억 1700만 건의 '부스터' 샷을 포함하여 80억 회 넘게 COVID-19 백신이 접종되었습니다. 이들 백신의 주요 표적은 소위 말하는 "스파이크" 또는 "S" 단백질로, 바이러스가 숙주 세포에 침투하는 데 중요한 역할을 하는 필수 바이러스 단백질입니다.

백신의 중요성과 함께 COVID-19 치료법 개발 과정에서 내재적 비정형 단백질이 병리학적으로 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다. 지금까지 생물학자들은 각 단백질의 아미노산 염기서열이 3차원 구조를 결정하고 그에 따라 단백질의 기능이 결정된다고 믿었습니다. 그러나 필수적인 생물학적 활성을 갖지만 고정 또는 정형 3D 구조를 갖지 않는 단백질과 영역도 많으며 이를 내재적 비정형 단백질 또는 영역이라고 합니다(그림 1).

이러한 단백질 장애는 아미노산 염기서열에 인코딩되며 모든 생물과 바이러스에 흔히 나타납니다. SARS-CoV-2 단백질 특성에서 이러한 중요 영역을 보다 심층적으로 이해함으로써 COVID-19 치료법 개발의 빠른 진전에 도움을 얻을 수 있을 것입니다.
 

내재적 비정형 단백질의 예

단백질 내 “내재적 비정형 단백질”(IDP) 또는 “내재적 비정형 영역”(IDPR)에서 나타나는 자연적 변동성은 세 가지 생물계에서 모두 확인할 수 있습니다. 이들은 효소 촉매, 알로스테릭 조절, 세포 신호, 표기 등과 같은 중요 프로세스와 관련이 있습니다.

그러나 신경변성, 당뇨병, 심혈관계 질환, 아밀로이드증, 유전병, 암과 같은 질병에서도 중요한 역할을 합니다. 또한 바이러스 단백질에도 이러한 영역이 포함되는 경우가 많습니다. 이러한 영역은 바이러스 단백질이 숙주 단백질에 쉽게 또한 무작위로 결합될 수 있도록 도와준다는 점에서 독성과 상관관계를 갖습니다.

CAS Content Collection^TM 검색 결과에서도 알 수 있듯이(그림 2) 2000년 이후 단백질 과학에서 IDP/IDPR에 대한 관심이 빠르게 증가했으며 COVID-19를 포함한 약물 설계에서의 역할에 대한 연구도 시작되었습니다.

SARS-CoV-2의 내재적 비정형 단백질

SARS-CoV-2는 숙주 세포 침투에 중요한 S 단백질, 바이러스 조합을 용이하게 하는 막(M) 단백질, 이온 채널 소외피(E) 단백질, 바이러스 RNA와 결합하여 뉴클레오캡시드를 만드는 뉴클레오캡시드(N) 단백질로 구성되는 입자 형태로 유전체 RNA를 포함하는 비리온을 만듭니다(그림 3).

 

IDP/IDPR은 SARS-CoV-2 단백체에서 일반적이지 않습니다. 실제로 SARS-CoV-2 단백체는 높은 수준의 구조적 순서를 갖습니다. 뉴클레오캡시드 단백질을 제외하고는 SARS-CoV-2 단백질이 몇 가지 내재적 비정형 단백질 영역을 포함하는 고도의 정형 단백질입니다. 그러나 기존 비정형 영역은 바이러스의 기능과 독성에 크게 기여하며 항바이러스 신약 개발에 유망한 약물 표적입니다. 이 접근 방법은 이미 신약 후보를 식별하는 데 그 가치가 입증되었습니다.

뉴클레오캡시드(N) 단백질

RNA-결합 N 단백질은 바이러스 입자 내에서 유전자 RNA를 안정화시키며 바이러스 유전체 표기, 복제 및 포장을 조절합니다. N 단백질은 비정형성이 높아 내재적 비정형성의 평균 예상율이 약 65%에 달합니다. 이러한 비정형 영역은 뉴클레오캡시드를 유지하는 데 중요하므로 약물 설계의 표적 역할을 할 수 있습니다. 또한 N 단백질 내 비정형 영역은 숙주 세포 면역에 중요한 스트레스 과립의 자연적인 형성을 방해할 수 있는 '액체-액체 상분리'라는 프로세스를 통해 단백질이 응집되는 데 중요한 역할을 합니다. 따라서 N 단백질 액체-액체 상분리 프로세스를 방해함으로써 항바이러스 중재를 보장하고 COVID-19 퇴치를 위한 약물 개발의 새로운 목표와 전략을 제공할 수 있습니다.

스파이크(S) 단백질

S 단백질은 바이러스 표면을 마치 왕관처럼 장식합니다. S 단백질은 바이러스가 숙주에 침투(그림 4)하는 데 중요한 역할을 하며 따라서 COVID-19 백신 개발에서 일반적으로 활용되는 약물 표적입니다. 감염 초기 단계인 수용체 결합과 막 융합 모두 상당한 수준의 내재적 비정형 영역과 관련이 있습니다.
 
S 단백질 분석에 따르면 S 성숙과 연관된 S 아단위 분할 부위와 S 융합 펩타이드 모두 IDPR과 관련이 있습니다. 단백질 가수 분해 소화가 구조 단백질 영역에 비해 비구조 단백질 영역에서 훨씬 더 빠르게 일어난다는 점을 고려할 때 SARS-CoV-2 S 단백질의 구조적 특수성이 기능적으로 매우 중요할 수 있습니다.  

SARS-CoV-2 바이러스에 감염되면 스파이크 단백질과 ACE2 수용체의 접점에서 IDPR이 검출될 수 있습니다. ACE2 수용체는 바이러스가 결합되는 인체 조직에서 발견됩니다. 스파이크 단백질의 주요 잔여물은 ACE2에 대한 결합 친화성이 강하며 SARS-CoV-2의 높은 전파력의 한 요인이 될 수 있습니다.

따라서 코로나바이러스 감염의 중요한 최초 단계인 수용체 결합과 망 융합 모두 S 단백질에서 내재적 비정형성이 높은 영역과 관련이 있습니다. 이 두 단계는 SARS-CoV-2 감염 억제를 위한 주요 표적입니다.  

막(M) 단백질

M 단백질은 비리온에서 많이 발견되는 주 막관통 단백질입니다. SARS-CoV-2는 코로나바이러스 중에서 보호 외벽이 가장 단단합니다. 이는 M 단백질의 낮은 내재적 비정형성(6%)과 잠재적인 관계가 있으며 바이러스의 높은 회복력과 전파력의 원인이 될 수 있습니다. 실제로 다양한 바이러스의 독성과 M 단백질의 내재적 비정형성 비율 간의 상관관계가 밝혀졌으며 비정형성이 낮은 M 단백질이 전염력이 높은 바이러스와 관련이 있습니다.

전망: 약물 설계에 있어 선도적 역할

신종 바이러스와 관련 전염병의 출현은 현재 전세계의 주요 관심사입니다. 따라서 질병 예방과 치료를 위한 새로운 치료 표적을 식별하기 위해서는 바이러스 단백질의 구조와 기능에 대한 정보가 매우 중요합니다.  

CAS는 ACS Infectious Diseases에 게재된 상호 심사 간행물에서 단백질 내 내재적 비정형성 발생과 관련된 SARS-CoV-2 단백체에 대한 정보를 요약했습니다. 실제로 SARS-CoV-2 단백체는 구조적 정형성이 높으며 비정형성이 높은 것은 N 단백질뿐인 것으로 나타났습니다. 다른 SARS-CoV-2 단백질은 비정형성이 더 낮지만 기존 IDPR은 바이러스의 기능과 독성에 크게 기여하며 항바이러스성 약물 설계에 있어 유망한 약물 표적입니다.

IDP는 광범위하게 분포되어 있으며 정형 단백질의 기능을 보완하는 수많은 중요한 생물학적 기능이 있습니다. 그러나 오작용이 발생하면(예: 잘못된 발현, 잘못된 처리 또는 잘못된 조절) IDP/IDPR이 바람직하지 않은 상호 작용에 개입해 다양한 병리적 상태 진행에 관여할 수 있습니다. 실제로 신경변성, 당뇨병, 심혈관계 질환, 아밀로이드증, 유전병과 연관된 많은 단백질과 대부분의 인체 암 관련 단백질은 IDP이거나 긴 IDPR을 포함합니다. 

신약 개발에 구조 생물학 기법을 활용할 수 있지만 합리적인 약물 설계 방법은 전통적으로 표적 단백질 내 내재적 비정형성의 존재를 낮게 평가해 왔습니다. SARS-CoV-2와 다른 병원성 단백체에서 이러한 영역의 구조를 이해함으로써 COVID-19는 물론 향후 바이러스 치료를 위한 약물 개발에 큰 도움을 받을 수 있으며 약물 설계의 경계를 허무는 지속적인 효과를 기대할 수 있을 것입니다.  

 

Frontiers in Bioengineering and Biotechnology에 발표된 한 최근 논평의 저자들은 현재를 "치료 혁명의 시대"로 규정했습니다. 이들은 최신 연구 및 임상 개발에서 RNA 치료법의 빠른 확대를 언급하면서 그 부분적인 이유를 지속되는 SARS-CoV-2 팬데믹 상황으로 인해 RNA COVID-19 백신에 대한 관심이 증가한 때문인 것으로 보고 있습니다.  

전통적으로 의약품 개발은 소위 말하는 저분자 약물(저분자량 유기 화합물로 정의)이 주를 이루었으며 지금까지도 다양한 의학 분야에서 활용되고 있습니다. 그러나 생명 공학과 분자 생물학의 발전에 따라 단일 클론 항체와 재조합 단백질에서 올리고뉴클레오타이드, 유전자/유전자 절편에 이르는 다양한 거대 분자 물질을 약물 후보로 설계하는 연구가 진행되고 있습니다. 결과적으로, ‘생물의약품’이 오늘날 치료 도구 관점에서 중요한 역할을 하게 되었습니다. 2020년 초 기준, 전세계 10대 베스트셀러 의약품 중 7개가 생물의약품입니다.

여기에 새로운 핵산 기반 약물 설계 방식이 빠른 확장세를 보이고 있습니다. 과거 RNA 치료법은 기존에는 효율성, 면역원성과 같은 문제로 제약을 받아왔지만 최근 mRNA COVID-19 백신 성공과 여러 RNA 기반 약물 승인에 따라 이 분야의 발전 속도가 상당히 빨라지고 있습니다. 엄선된 최대 규모의 과학 지식 간행물 컬렉션인 CAS Content Collection™을 활용하여 현대 의약품에서 RNA의 응용 사례를 살펴봅니다.

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관련 CAS Insights 보고서 읽기: RNA 유도 의약품: 연구 동향 및 개발 검토

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RNA 치료법의 장점과 과제

"약물 개발이 불가능한 물질" 표적화

RNA 치료법의 큰 장점 중 하나는 RNA 약물을 사용하여 '약물 개발이 불가능한' 분자를 표적으로 삼을 수 있다는 것입니다. 이러한 분자는 저분자 기반 약물로는 표적화하기가 어렵거나 불가능합니다. 저분자, 항체 등 일반적으로 사용하는 약물로는 단백질의 약 1/5만 표적화할 수 있으며 전통적인 저분자 또는 단일 클론 항체(단백질 수용체 또는 효소의 활성 부위 포켓에 결합되어 변환 필요)로는 비암호화 RNA를 표적화할 수 없습니다.  

합성 용이

RNA 산물은 최근 RNA 백신 개발과 특히 관련이 있는 제조 프로세스의 단순성, 비용 효과, 속도 측면에서 단백질보다 제조상의 이점이 큽니다. 핵산 기반 전략은 또한 포유류 세포의 세포 기계장치를 활용한 변환 후 변형과 같은 복잡한 합성 프로세스가 필요하지 않습니다. 

또한 RNA 염기서열은 빠른 변형이 가능하므로 표적에 따른 맞춤형 분자를 제공할 수 있습니다. 결과적으로 개발 프로세스가 가속화되며 이는 COVID-19 RNA 백신의 빠른 개발 사례에서 명확하게 입증되었습니다.  

안전과 부작용

DNA 약물은 세포핵에 침투하므로 숙주 게놈으로의 잠재적인 통합으로 인한 안전 문제를 야기합니다. RNA는 게놈을 편집하는 CRISPR-Cas 시스템 RNA를 제외하고는 유전자 물질을 변경하지 않으므로 유전자 통합에 따른 위험이 없습니다.  

그러나 RNA 치료법은 특이성 문제로 인한 부작용 위험이 있으며 분해 민감성으로 인해 약력학적 특성이 저하되어 사용 방법이 복잡해질 수 있습니다. 이러한 몇몇 문제를 RNA의 화학적 변형으로 완화시킬 수 있으며 관련 연구가 집중적으로 이루어지고 있습니다.

전달 

RNA 치료법은 저분자 치료법에 비해 규모가 크고 전하량도 많은 경향이 있어 기본 형태로는 세포 내 전달이 어렵습니다.  

RNA 치료법 연구 동향

1995년 이후 RNA 치료법에 대한 정보를 포함하는 학술지와 특허 수가 지속적으로 증가하고 있습니다. 특허 건수는 2001년 즈음 최대치를 기록했으며(mRNA 암호화 종양 항원으로 세포 감염된 가지 세포를 사용한 최초의 인체 임상 시험과 관련된 것으로 추정) 학술지 수는 2020년(COVID-19 mRNA 백신에 대한 관심에 따른 결과로 추정) 가장 많은 수를 기록했습니다(그림 1).

RNA는 새로운 유형의 RNA 발견에 따라 점차 다양해지고 있으며 특히 siRNA, miRNA, lncRNA, CRISPR에서 이러한 양상이 두드러지고 있습니다(그림 2). circRNA, 엑소좀 RNA, lncRNA, CRISPR에 대한 간행물 수 증가율이 다른 유형에 비해 훨씬 더 빠르게 나타나고 있습니다. 특히 CRISPR 기술이 2020년 전체 RNA 관련 특허 출원의 20%를 차지합니다. 이는 CRISPR 기반 치료법의 임상 시험 승인 횟수의 증가와 맞물려 일어나게 됩니다.

새로 발견된 RNA의 기능을 방해하는 것이 전통적인 치료 방식의 약점을 극복할 수 있는 유망한 치료 도구로 간주됩니다(표 1).

표 1: 다양한 RNA 유형의 치료 기능

RNA 유형	치료 기능
mRNA	mRNA 치료법의 기본 원리에는 체외 전사 mRNA를 표적 세포로 전달하는 단계가 포함됩니다. 여기서 mRNA는 기능 단백질, 즉 항체, 항원, 사이토카인으로 변환됩니다.
siRNA	siRNA는 표적화된 mRNA 분해를 통해, 알려진 유전적 배경과 연관된 다양한 질병의 발생 과정에서 염기서열 특정 유전자 발현 억제를 중재합니다.
miRNA	miRNA가 여러 가지 다른 표적 유전자의 발현을 중재할 수 있습니다. 동시에 표적화된 mRNA 분해 또는 mRNA 변환 억제를 중재합니다.
IncRNA	lncRNA는 구조적으로 복잡한 RNA 유전자로 구성되는 대형 유전자군으로, DNA, RNA 또는 단백질 분자(히스톤)와의 상호작용 및 후생적 변형으로 유전자 전사를 조절할 수 있습니다(주로 메틸화, 아세틸화를 통해).
circRNA	circRNA는 세포 이하 구획 간에 단백질을 격리 또는 전위시킬 수 있습니다. circRNA 조절 장애는 여러 질병, 특히 암, 심혈관 질환, 신경 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 일반적으로 조직 또는 세포 특정 방식으로 circRNA 표현식을 사용하여 기능 획득, 기능 상실 접근법을 수행합니다.
piRNA	piRNA는 피위 단백질에 결합되어 piRNA/피위 복합체를 만들며 이 복합체가 트랜스포존 발현 억제, 정자 형성, 게놈 재배열, 후생적 조절, 단백질 조절, 세균 줄기세포 유지에 영향을 미칩니다.
리보자임	RNA 효소, 리보자임은 촉매성 RNA 분자로, 표적 RNA를 고도의 염기서열 특정 방식으로 인식하여 병원성 유전자를 하향 조절 및 복구합니다. 따라서 리보자임을 사용하여 선천적 대사 장애부터 바이러스 감염, 암과 같은 후천성 질환에 이르는 다양한 질병을 치료할 수 있습니다.
엑소좀 RNA	엑소좀은 다양한 병적 증상의 진단 또는 치료에 사용될 수 있는 세포외 나노베지클의 한 종류입니다. 임상 진단에서 엑소좀 RNA 검출 가능성을 조사하는 연구가 진행되고 있습니다. 치료 목적의 경우, 표적 RNA의 촉매 분해 또는 변환 저지(translation arrest)로 엑소좀 기반 소형 RNA 전달을 강력한 특정 전사 후 유전자 발현 억제 도구로 사용합니다.
CRISPR	CRISPR-Cas9 시스템은 게놈 편집, 유전자 기능 조사, 유전자 치료에 사용할 수 있는 가장 유용하고 효율적인 염기서열 특정 유전자 편집 기술 중 하나입니다. 현재 CRISPR-Cas9은 듀켄씨근이영양증, α1-항트립신 결핍증, 혈우병, 난청, 조혈 질환 등의 유전병에 널리 사용되고 있습니다.

 

RNA 치료법을 활용하는 치료 영역

전염병과 암이 연구 단계에서 가장 많은 치료법과 높은 증가율을 보였습니다(그림 3, 4). COVID-19 팬데믹은 연구 단계와 승인 치료법 수에서 모두 감염병 치료를 위한 RNA 의약품을 증가시켰으며(그림 4) mRNA 치료법이 처음 판매 승인을 받는 계기가 되었습니다.

 

RNA 치료법 과제 해결

RNA 화학적 변형을 사용하면 RNA 분해를 방지하고 표적 특이성을 개선할 수 있으며 결과적으로 부정확한 효과에 따른 부작용 위험을 낮출 수 있습니다. 화학적 변형 이외에, 나노 물질을 포함하는 전달 수단을 사용하여 RNA 분해를 방지하고 원하는 표적으로의 치료제 운반을 도울 수 있습니다.

CAS 컨텐츠 컬렉션 데이터에 따르면 RNA 변형 사용은 1995년에 시작되었으며 짧은 염기서열 길이와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다(그림 5). 변형된 18-27-뉴클레오티드 RNA의 우세는 특정 형태의 RNA(siRNA 및 ASO)에서 이러한 길이의 염기서열을 사용한 결과입니다. FDA 승인 RNA 의약품의 변형에 대한 조사로 RNA 유형과 변형 간 상관관계가 확인되었습니다.

RNA 염기 변형 

수소 결합 형성을 방해하도록 변형된 뉴클레오티드는 표적과 함께 듀플렉스 형성을 열적으로 불안정하게 만들며 표적 외 결합을 제한하여 표적의 특이성을 개선할 수 있습니다. 또한 변형을 통해 치료 RNA의 성능을 개선할 수 있습니다. COVID-19 mRNA 백신의 경우처럼 치료 mRNA에서 변형된 염기 N1-메틸슈도유리딘을 사용함으로써 변환을 개선하고 mRNA에 대한 세포독성으로 인한 부작용과 면역 반응을 줄일 수 있습니다. Pfizer의 Comirnaty 백신과 Moderna의 Spikevax mRNA 백신은 또한 5’ 3인산염에서 mRNA의 5’ 말단까지 연결된 7-메틸구아노신 캡을 사용하며, mRNA의 5’ 말단 분해를 방해하고 자연 상태에서 존재하는 mRNA 캡을 복제합니다.

리보오스 변형

RNA에서 리보오스의 2’ 위치를 변형시켜 안정성을 높이고 표적 외 영향을 줄일 수 있습니다. 2’ 위치의 가장 일반적인 변형은 2’-O-메틸, 2’-플루오르, 2’-O-메톡시에틸(MOE), 2’-아민입니다.

중추 변형

당인산 중추의 인산기를 변형하는 방식으로 막 간 운반을 간섭하고 뉴클레아제에 대한 저항성을 높일 수 있는 음전하를 중성화함으로써 RNA 전달을 개선할 수 있으며 결과적으로 조직 제거 반감기를 연장할 수 있습니다. 가장 널리 사용되는 중추 변형 중 하나가 포스포로티오에이트입니다.

RNA 나노 수송체 관련 연구

면역원성, 뉴클레아제 안정성과 같은 생물학적 장벽은 일반적으로 RNA의 화학 구조를 변형시켜 해결할 수 있지만 체내 다른 장벽을 극복하기 위해서는 추가적인 전달 시스템이 필요합니다. RNA를 나노 입자에 캡슐화하여 RNA를 보호하고 전달할 수 있습니다. 현재 CAS 컨텐츠 컬렉션에는 RNA 전달 시스템과 관련된 약 7,000건의 과학 간행물이 있습니다. RNA 수송체 관련 연구는 지질 나노 입자가 가장 많으며 바로 다음은 중합 나노 수송체입니다(그림 6).

결론

RNA 치료법과 관련 약물은 빠른 추세로 그 범위가 확장되고 있으며 많은 질병의 치료 기준에 변화를 가져올 것이라는 기대를 받고 있습니다. 이 치료법은 비용 효과적이고 제조 방법이 상대적으로 간단하며 이전에 '약물 개발이 불가능'했던 부위를 표적화할 수 있는 등 저분자와 생물학적 분자를 기반으로 하는 전통적인 의약품에 비해 여러 가지 이점을 갖고 있습니다. 안정성, 전달, 잘못된(off-site) 효과로 인한 기존 과제는 화학적 변형과 RNA 나노 수송체로 해결 또는 완화시킬 수 있습니다. CAS 컨텐츠 컬렉션의 한 연구에서 COVID-19, 암과 같은 감염병을 RNA의 주요 치료 영역으로 규정했으며 circRNA, 엑소좀 RNA, lncRNA, CRISPR에 대한 간행물 수의 증가율이 특히 높다는 사실을 확인했습니다. 그중에서도 CRISPR 관련 연구는 현재 폭발적인 수준입니다.

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전문가 소개

추가 정보를 얻으려면 RNA 치료 전문가의 관심사를 알 수 있는 최신 ACS 웨비나를 시청하십시오. 다양한 연구 배경으로 토론에 참여한 전문가 패널은 다음과 같습니다.

• John P. Cooke 박사, RNA 치료 센터 메디컬 디렉터
• Robert DeLong 박사, 캔자스주립대학교 나노기술 혁신 센터 부교수
• Barb Ambrose 박사, CAS 수석 정보 과학자
• Ramana Doppalapudi 박사, Avidity Biosciences 화학 부문 부사장
• 진행자: Gilles Georges 박사, CAS 부사장겸 최고과학담당임원(CSO)

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분자 접착제, 유도 근접성, 표적 단백질 분해를 활용하는 임상 시험이 점점 더 많아지는 상황에서 이 새로운 분야에 대한 동향 분석으로 암, 자가면역, 신경변성질환과 같은 치료 영역에서 보여줄 주요 가치를 이해할 수 있습니다. CAS만의 고유한 통찰력을 얻을 수 있는 최신 정식 보고서에서 미래 기회까지 알아보십시오.

COVID-19 팬데믹으로 바이러스에 대한 인식이 높아지는 가운데 전세계적인 원숭이두창 발병 소식이 많은 우려를 불러일으키고 있습니다. 원숭이두창은 중앙 아프리카와 서아프리카에서 자주 발견되는 바이러스입니다. 이번 발병은 특이한 방식으로 전개되었으며 과거에는 취약하지 않던 개체군이 그 대상이었습니다. 현재 아프리카 이외 지역의 19개국이 넘는 나라에서 300건이 넘는 확진 또는 의심 사례가 보고되었으며 더 많은 사례에 대한 조사가 진행되고 있습니다. CAS Content Collection™을 통해 원숭이두창, 연구 동향, 치료 옵션, 유사 바이러스 관련 과학적 개요에 대한 특별한 통찰력을 얻을 수 있습니다.   

원숭이두창이란?

원숭이두창 바이러스는 폭스바이러스과 진성두창바이러스속으로 분류됩니다. CAS 컨텐츠 컬렉션은 원숭이두창 바이러스의 계통 발생 정보를 제공합니다. 이 바이러스는 흔한 아동 피부 질환인 물사마귀와 같은 과, 우두 바이러스(소두창 바이러스), 천연두 바이러스(두창 바이러스) 등의 바이러스와 같은 속에 속합니다. 그러나 일반적으로 알려진 수두 바이러스와는 관련이 없습니다. 1958년 천연두 유사 질병이 발병한 실험실 원숭이 집단에서 처음 발견되었으며 최초 인간 발병 사례는 1970년 콩고민주공화국(DRC)에서 보고되었습니다. 풍토성 국가를 제외한 모든 후속 사례는 이들 국가로부터의 이동 또는 감염된 수입 동물들로 제한되었습니다. 원숭이두창은 동물원성 감염 질병으로 분류되며 전파 경로는 주로 동물에서 사람 또는 그 반대로 감염됩니다. 그러나 이번 사례는 비풍토성 국가에서 인간 대 인간 전이로 발병하여 많은 사람들을 당황시켰으며 이 희귀 질병이 많은 관심을 받게 되었습니다.

 

원숭이두창에 대한 연구 발표 동향 분석

CAS 컨텐츠 컬렉션을 분석한 결과, 진성두창바이러스에 대한 연구가 1980년대 후반부터 증가하기 시작했으며 현재 이 카테고리에 30,000건의 학술지와 특허가 분류되어 있습니다. 예상대로, 원숭이두창에 대한 간행물은 약 1200건의 학술지와 특허로 그 수가 훨씬 더 적었습니다. 2000년대 초 연구가 약간 증가했으며 2003년부터 2021년까지는 상대적으로 안정적인 추세를 유지했습니다.

 

 

표 1. 원숭이두창 바이러스를 연구하는 10대 기업과 연구 기관

기업 또는 연구 기관	논문 및 특허 건수
미국국립보건원	38개
미국질병통제예방센터	35개
미육군 감염병 의료 연구 센터	26개
세인트루이스대학교	14개
독일 로베르트 코흐 연구소	9개
오리건보건과학대학교	7개
서던일리노이대학교	7개
Chimerix Inc.	6개
라호야 면역 연구소	6개
유타주립대학교	6개

 

원숭이두창 전이 경로   

원숭이두창 바이러스는 이중 나선 DNA(dsDNA) 바이러스로 게놈 크기는 약 190kb입니다. 반대로 외가닥 RNA 바이러스인 SARS-CoV-2는 게놈 크기가 최대 30kb입니다. 모두 잘 아는 것처럼 SARS-CoV-2는 크기가 너무 작아 에어로졸화되어 공기 중 6피트 이상 높이에서 이동합니다. 반대로 원숭이두창 바이러스는 크기가 훨씬 더 커 에어로졸화되지 않으며 몇 피트 높이에서 이동하다가 공기 중에 낙하합니다. 또한 원숭이두창 바이러스는 SARS-CoV-2 바이러스처럼 공기 중에 남아 있지 않습니다. 공기를 통한 인간 대 인간 전이의 경우 감염자와 장시간 대면 접촉이 있어야 합니다. 체액 또는 병변과의 직접 접촉이나 옷, 침구와 같은 병변 물질에 대한 간접 노출을 통해서도 전이될 수 있습니다. 동물 대 인간 전이는 물거나 긁힌 상처, 야생 동물 고기 조리, 체액 또는 병변과의 직간접적인 접촉을 통해 발생할 수 있습니다. 바이러스는 피부 상처, 기도 또는 점막을 통해 체내로 들어갑니다. SARS-CoV-2 바이러스와 대비되는 또 다른 특징은 매우 큰 DNA 바이러스인만큼 원숭이두창 바이러스의 변이 속도가 매우 느리다는 것입니다. 따라서 과거와 현재 모두 백신의 효능이 매우 높습니다.

현재 원숭이두창의 유전적 개요

DNA 바이러스는 일반적으로 안정적이며 RNA 바이러스에 비해 돌연변이 속도가 매우 느립니다. 2022년 5월 19일 포르투갈 연구진이 게놈 초안을 최초 공개했으며 5월 23일에는 현재 여러 국가에서 발생한 원숭이두창 바이러스의 게놈 서열 9개를 추가로 발표했습니다. 이 게놈 서열 예비 초안을 보면 현재 발병 원인이 서아프리카종이며 2018년과 2019년 나이지리아에서 여러 국가로의 동물 수출과 연관된 원숭이두창 유형과 밀접한 관련이 있는 것을 알 수 있습니다. 연구진은 현 발병 사태가 대부분 단일 지점에서 비롯되었을 가능성이 크며 50가지 소핵산 다형성(SNP)을 갖는 2018/2019 염기서열에서 분기된 사실을 확인했습니다. 이들은 또한 이 발병 클러스터 내 소진화의 첫 번째 징후를 발견했으며 7개 SNP 출현으로 2개 염기서열로 구성되는 하위 클러스터를 포함하는 3개 후속 분기가 생성되었습니다. 이 두 염기서열 하위 클러스터가 인간 대 인간 전이와의 연관성을 보이는 913bp 프레임시프트 결실을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 이 소진화를 통해 게놈 염기서열이 바이러스 확산을 추적할 수 있는 충분한 분해능을 가질 수 있으며 다른 dsDNA 바이러스에서는 불가능한 경우가 대부분입니다.   

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예방 접종과 가능한 원숭이두창 치료법

일반인을 대상으로 한 백신 공급은 즉시 이루어지지 않고 있지만 미국 정부가 현재 초기 환자의 일부 고위험 접촉자를 대상으로 전략적 국가 비축기지에서 JYNNEOS 백신을 공급하고 있습니다. 현재 예방 접종과 가능한 치료법이 표 2에 요약되어 있습니다.

표 2. 원숭이두창 백신과 가능한 치료법.  

이름 및 CAS 레지스트리 번호	참고
예방 접종
JYNNEOS(Imvamune/Imvanex) *  1026718-04-6	원숭이두창과 두창 예방을 위해 미국 내 사용 허가를 받았습니다. 원숭이두창 예방 효능 85% 이상.
ACAM2000*  860435-78-5	동정적 임상시험용 신약(IND) 프로토콜에 따라 원숭이두창에 노출된 사람에게 사용할 수 있습니다. 소두창 감염 위험이 높은 18세 이상 성인 환자에 대한 예방 접종 허가를 받았습니다.
가능한 치료법
Cidofovir  113852-37-2	체내 및 동물 연구 기반의 폭스바이러스에 대한 활성 입증. 신장 독성 부작용.
Brincidofovir(CMX001)  444805-28-1	체내 및 동물 연구 기반의 폭스바이러스에 대한 활성 입증. 시도포비어에 대한 안전 프로필 개선.
Tecovirimat(ST-246)  869572-92-9	동물을 대상으로 한 연구 결과, 진성두창바이러스 유도 질병 치료에 효과를 나타냈습니다. 인체 임상 시험에서는 경미한 부작용과 함께 안전 및 내약성이 확인되었습니다. 현재 전략적 국가 비축기지에서 공급받고 있지만 IND 조건에서만 사용할 수 있습니다.
종두증 면역글로불린(VIG)	VIG 사용은 IND에 따라 관리되며 두창 합병증 치료 효과는 입증되지 않았습니다. VIG는 원숭이두창에 노출된 후 두창 예방 접종이 금지된 T-세포 기능에 대한 심각한 면역 결핍을 보인 노출 환자에게 예방 목적으로 사용될 수 있습니다.

전망

세계보건기구가 1980년 두창 소멸을 선언하면서 전세계를 대상으로 한 두창 소멸 프로그램도 종료되었습니다. 어떤 예방 접종이나 그렇듯이 시간이 지나면서 면역력이 약해졌으며 1980년 이후 출생한 사람은 두창 예방 접종을 하지 않아 원숭이두창 바이러스에 걸릴 수 있습니다. 연구에 따르면 콩고민주공화국에서 두창 예방 접종 캠페인이 종료되고 30년이 지난 후부터 인간 원숭이두창 감염이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 여기에 원숭이두창에 대한 연구 부족으로 인해 두려움을 갖고 있는 사람도 있지만 같은 종에 속하는 다른 바이러스에 대한 광범위한 연구가 진행되고 있습니다. 예방 접종, 치료 옵션, 낮은 전이성, 이 모두 세계적인 영향을 최소화해야 하는 현 발병 사태가 통제 가능한 상황임을 의미합니다. 모든 발병 사례가 파악되지는 않았지만 바이러스에 대한 인식과 공중 보건 예방 조치로 비풍토성 국가에서의 원숭이두창 바이러스 확산을 차단해야 합니다.   

분자 접착제란?

분자 접착제는 작은 화학체로 근접성 유도 표적 단백질 분해(TPD)라는 혁신적인 전략을 사용하는데, 이 경우 병원성 관심 단백질(POI)이 천연 소화 효소와 연결되고 파괴됩니다(그림 1). 이 접근법을 활용하면 POI를 보통 세포 폐기물 처리 시스템 역할을 하는 유비퀴틴 프로테아좀 시스템의 E3 유비퀴틴 리가아제와 효과적으로 연결할 수 있습니다. 이러한 접근법으로 완전히 새로운 모드를 가진 새로운 종류의 치료제가 개발되었습니다. 이러한 모드는 암, 염증 및 면역병, 감염 같은 다양한 중증 질환에 대해 흥미로운 잠재적 활동을 보이는데, 이들 중 다수는 병원성 단백질의 이상 발현이 기반이 됩니다. 오늘날에는 600개가 넘는 E3 유비퀴틴 리가아제가 인간 게놈에 암호화되어 있으며 지금까지 TPD 접근법을 통해 소수의 리가아제만 개발되었는데, 앞으로 훨씬 더 많은 개발 가능성이 있습니다.

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2022년 10월 5일 오후 2시(EDT)에 Dana-Farber의 전문가, Neomorph의 CEO, 그리고 CAS가 분자 접착제, 표적 단백질 분해, 유도 근접성의 최신 트렌드를 살펴보는 라이브 ACS 웨비나에 참여하여 궁금한 점을 문의할 수 있습니다.  여기에서 등록하십시오. 

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경쟁적인 점유가 아닌 일시적인 결합 수단을 통해 활동하며 POI의 폴리유비퀴틴화를 촉진한 후에 분리되므로 단백질 분해제를 사용하는 것이 유리합니다. 따라서 하나의 분해제가 다수의 병원성 단백질 사본을 파괴하여 이전에는 '약물 개발이 불가능했던' 단백질에 비해 적은 투여량으로 효율성을 높일 수 있습니다. 단백질 억제제는 병원성 단백질의 활성 부위를 차단하지만 분해제는 모든 기능을 제거하므로, POI에 대한 감도가 더 높아지고 비효소적 단백질 상호작용에 영향을 미칠 가능성이 더 커집니다.

지난 20년 간 치료 목적으로 유비퀴틴 기반 자연 단백질 분해를 사용하는 TPD 복합체 개발이 크게 발전했습니다. 치료를 위해 POI를 E3 리가아제와 연결하는 키메라 분해제의 첫 특허는 1999년에 Proteinix가 출원했습니다. 이후 개념 증명 연구가 시작되었으며 해당 연구에서 PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)를 통해 암 관련 단백질을 성공적으로 분해했습니다. 초기의 PROTAC는 대형 분자 구조에 해당했으며 nutlin-3을 MDM2 모집에 사용하는 소형 분자 안드로겐 수용체(AR) 분해제에 대한 분자 최초의 보고서는 2008년에 발표되었습니다. 이후 HIF1α 펩타이드의 소형 분자 유사제가 발견되면서 소형 분자 PROTAC의 합리적인 설계 속도가 빨라졌습니다. 지금까지 소수의 접근성 유도 TPD가 임상 시험 단계에 도달했지만 안드로겐 및 에스트로겐 수용체를 표적으로 삼는 두 개의 PROTAC(ARV-110 및 ARV-471)는 II상 시험까지 진행되었으며 현재 그 외 여러 요소가 개발 중에 있습니다.

분자 접착제와 PROTAC는 각기 다른 속성을 가집니다. 분자 접착제는 예측하기 어려운 다양한 표적 단백질과 상호작용하는 소형 분자로, 다른 방식으로는 서로에 대한 고유한 관련성을 보여 주지 않는 두 단백질의 상호작용을 유도하고 개선해 특징적인 생물학적 활동을 보여 줍니다. PROTAC는 두 부분으로 구성된 이가분자로, 한 부분은 POI와 결합되고 다른 한 부분은 E3 리가아제와 결합되며 링커로 연결됩니다. 분자 접착제는 PROTAC보다 더 작으며 PROTAC보다 더 우수한 약리적 속성, 더 높은 막 투과성, 더 우수한 세포 흡수율 및 혈뇌 장벽 통과성이 강점입니다. 분자 접착제는 주로 뜻밖의 발견 덕분에 식별할 수 있었는데, 약물 개발이 불가능한 표적 단백질에 대한 합리적인 설계 접근법이 부상하고 있습니다. 초기 발견 이후에 해당 경로는 스캐폴드 정의, 최적화, 검증으로 이어집니다(표 1).

표 1. 분자 접작체 분해제 발견 경로 및 구조 안내 약물 설계.
 

초기 개발	스캐폴드 정의
뜻밖의 발견 HTS(High Throughput Screen) 데이터 마이닝	결정학 분자 도킹 구조 활성 관계(SAR) 연구

 

최적화	검증
스캐폴드 유사물질의 단백질-단백질 상호작용 검정  스캐폴드 유사물질의 E3 리가아제 종속 활동 검정	결합 검정 표적 분해를 검증하는 생화학적 방법 세포 기반 활동 검정 분자 도킹 분석 결정학

다양한 유형의 분자 접착제가 발견되었으며 가장 잘 알려진 것은 아마도 탈리도마이드와 관련 유사물질, 그리고 E3 리가아제 세레블론을 표적으로 삼는 레날리도마이드와 포말리도마이드입니다. 분자 접착제는 다양한 다른 활동 메커니즘을 통해 식별되었는데, 여기에는 자가포식 매개 단백질 분해, MEK 하위 복합체 안정화, KRAS 돌연변이 억제, α-튜불린 중합 안정화, FK506 결합 단백질 12(FKBP12) 분해가 포함됩니다.  

분자 접착제 연구 동향 - 출처: CAS Content Collection™ 

CAS Content Collection™은 엄선된 최대 규모의 과학 정보 컬렉션으로 시간, 연구 분야, 제형, 응용 부문, 화학적 성분 같은 변수를 대상으로 전 세계 과학 간행물의 정량 분석을 수행하는 데 적합합니다. 의료 화학 및 신약 개발에 초점을 맞춰 분자 접착제 연구의 최신 발전 상황을 평가하기 위해 새로운 CAS 통찰력 보고서가 2012년 ~ 2021년을 기준으로 CAS Content Collection의 관련 간행물 데이터를 조사했습니다. 이 기간 동안 단백질 분해제와 관련된 논문 및 특허가 폭발적으로 증가했습니다(그림 2).

단백질 분해제에 대한 학술지 논문은 주로 미국, 중국, 영국, 일본, 독일 등에서 발표했습니다(표 2A). Dana-Farber Cancer Institute와 던디대학교가 TPD 관련 학술지 논문을 가장 많이 발표했습니다(표 2B). 단백질 분해제와 관련해 가장 많은 특허를 출원한 곳은 중국과 미국이었습니다(표 2C). TPD 관련 논문이 자주 수록된 학술지를 표 2D에서 확인할 수 있으며, 이는 의료 연구 부문에서 TPD가 가지는 중요성을 보여 줍니다. Journal of Medicinal Chemistry와 European Journal of Medicinal Chemistry에 가장 많은 TPD 관련 논문이 수록되었습니다.

표 2. TPD 관련 논문을 가장 많이 발표한 국가(A), 조직(B), 과학 학술지(D), 그리고 TPD 관련 학술지 논문을 가장 많이 출원한 국가(C).

간행물에서 가장 자주 언급된 TPD 유형은 소형 분자(85.8%)였으며 펩타이드, 단백질, 핵산을 포함하는 바이오시퀀스(7.7%)와 소금이 있습니다(그림 3 왼쪽 패널). 이러한 현상은 펩타이드 기반이었던 초기 단백질 표적 키메라 분자로부터의 변화를 나타냅니다. 단백질 분해제는 다단계 화학 반응을 통해 합성되므로 논문 분석 결과에서 SPN(합성 준비) 및 RCT(반응물)의 합성 관련 역할이 우세적이라는 것을 알 수 있습니다(그림 3, 오른쪽 패널). 훨씬 더 많은 수의 특허 기반 화합물이 CAS Content Collection에 색인화되었습니다.

논문을 분석해본 결과, E3 리가아제 유형 중 CRBN, VHL, MDM2를 사용해 TPD를 동원하여 암, 염증, 신경변성, 자가면역, 감염성 질환과 관련된 표적 단백질의 후속 프로테아솜 분해와 유비퀴틴화를 유도하는 경우가 가장 많았습니다(표 3).

표 3. 가장 널리 사용되는 세 가지 E3 리가아제에 대한 CAS Content Collection의 단백질 분해제 관련 간행물 수와 표적 질환의 상관관계. 백분율은 단백질 분해제와 관련된 총 간행물 수를 기준으로 합니다.

2017년 ~ 2021년 사이에 간행된 학술지에서 가장 많이 다룬 주제는 PROTAC와 E3 유비퀴틴 리가아제였으며 세레블론, 프로테아좀, 유비퀴틴화가 그 뒤를 이었습니다(그림 4A). 분사 접착제와 단백질 분해제에 대한 문서는 그 수가 적었으나 2019년을 기점으로 폭발적으로 성장하며 큰 주목을 받았습니다. 유비퀴틴화, E3 리가아제, 세레블론, PROTAC, 프로테아좀을 포함한 다른 개념들도 2017년 ~ 2021년 사이에 높은 성장세를 이어나갔습니다(그림 4B).

CAS Content Collection에서 단백질 분해제가 표적으로 삼은 질환을 분석한 결과 다양한 암(예: 유방암, 전립선암, 다발골수종, 백혈병)과 관련된 간행물이 가장 많은 부분(44%)을 차지했습니다. 감염성(11%), 신경변성(10%), 염증성(10%), 자가면역(8%), 대사(6%) 및 심혈관(5%) 질환도 상위권에 속했습니다(그림 5).

분자 접착제 - 발견과 개발

이미 분자 접착제의 유형과 구조가 많이 알려져 있으며, 그 수는 계속해서 증가하고 있습니다. 가장 광범위하게 조사된 분자 접착제는 E3 리가아제 CRBN과 DCAF15 관련 아릴 설폰아미드를 결합하는 소형 분자입니다. 다양한 비E3 리가아제 활동 메커니즘을 통해 단백질 분해를 유도하는 다른 분자 접착제로는 자가포식 매개 단백질 분해제, 단백질-단백질 상호작용 안정화제, KRAS 돌연변이 억제제, 미세소관 중합 안정화제, 그리고 mTOR(mammalian Target of Rapamycin) 억제제가 있습니다. 사이클로스포린 A와 분자 접착제의 역할을 하는 것으로 알려진 SFA(Sanglifehrin A) 같은 천연 화합물도 존재합니다. 이러한 전개는 분자 접착제 접근법의 유의미한 확장과 활동 범위의 다양화를 나타냅니다.

지금까지 수많은 잠재적 분자 접착제가 식별되었지만 임상에서는 극소수만 실제 치료 효능에 대한 평가를 마쳤으며 규제 승인을 받은 접착제의 수는 그보다 더 적습니다. 전 세계 많은 기업들이 다양한 암과 신경변성 및 염증성 질환에 사용할 수 있는 일련의 분자 접착제 제품들을 사전 임상 개발 단계에서 준비하고 있습니다. 이러한 기업을 간단하게 소개해 보겠습니다.

• Ranok(중국 항저우) - 2022년 상반기에 신약 후보 RNK05047이 고형종양과 림프종의 치료를 위한 임상 시험 단계에 들어갑니다
• Monte Rosa Therapeutics(미국 매사추세츠주 보스턴) - 종양 치료 등을 위해 GSPT1을 표적으로 삼는 주요 프로그램과 관련된 IND 준비 활동을 시작했습니다. 2022년 중반에 FDA에 IND 신청서를 제출할 예정입니다. 신약 개발 단계에서는 고형종양/액상종양, 자가면역 질환, 혈액 질환을 표적으로 삼는 다른 분자 접착제를 다룹니다
• Plexium/Amgen과의 파트너십 체결(미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 면역 질환 및 암 치료를 위해 IKZF2 관련 세레블론 분자 접착제의 최적화 단계를 주도합니다
• Frontier Medicines/AbbVie와의 파트너십 체결(미국 캘리포니아주 샌프란시스코) - 난치성 면역 및 종양 표적 관련 소형 분자 공유약을 개발하기 위한 신약 개발 단계에 있습니다
• f5 Therapeutics(미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 다양한 암, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 위한 분자 후보
• Ambagon Therapeutics/BMS 및 Merck와 파트너십 체결(미국 캘리포니아주 샌 카를로스) - 다섯 개의 초기 개발 종양 치료 화합물을 활용하여 신약을 개발하고 있습니다
• Amphista Therapeutics(영국 런던) – 비E3 리가아제 작용 양식을 통한 암 치료
• Proxygen/Boehringer Ingelheim과 파트너십 체결(오스트리아 빈) - 폐 및 위장암 치료를 위한 신약을 개발하고 있습니다
• Neomorph/Dana Farber Cancer Institute와 파트너십 체결(미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 약물 개발이 불가능한 표적 관련 분자 접착제 개발 파이프라인을 발전시키기 위한 신약을 개발하고 있습니다
• Seed Therapeutics/Lilly와 파트너십 체결(미국 뉴욕) - 암, 신경병성 질환, 감염성 질환을 치료하는 분자 접착제 파이프라인 후보 관련 신약을 개발하고 있습니다. 주요 화합물은 KRAS 종양유전자를 표적으로 삼습니다
• Pin Therapeutics(대한민국 서울) – 신약 개발 중
• Venquis Therapeutics(미국 캘리포니아주 샌디에이고) - 암 및 변성 질환을 위한 신약을 개발하고 있습니다
• IRB Barcelona/Almirall과 파트너십 체결(스페인 바르셀로나) - 피부 질환을 치료하기 위한 신약을 개발하고 있습니다
• Shanghai Dage Biomedical Technology Co., Ltd(중국 상하이) - 분자 접착제 파이프라인이 암, 염증성 질환, 대사 질환과 관련된 표적을 처리합니다. 종양 분자 접착제 후보에 대한 최적화 단계를 주도합니다
• Triana Biomedicines(미국 매사추세츠 월섬) - 2022년 4월, 이성적으로 설계된 분자 접착제 파이프라인을 구축해 부적절하게 처리되던 질환을 치료할 목적으로 설립되었습니다
• Evotec/BMS와 파트너십 체결(독일 함부르크) - 분자 접착제 분해제 관련 파이프라인을 개발하기 위한 신약 개발 단계에 있습니다

그 외 여러 기업/기관이 많은 임상 개발 단계에서 유망한 여러 분자 접착제 화합물을 개발하고 있으며, 이들의 목표는 광범위한 고형종양 및 액상종양과 염증성 질환, 그리고 전신홍반루푸스 같은 자가면역 질환을 치료하는 것입니다(그림 6).

분자 접착제 치료제의 전망 – 분자 접착제 치료제가 미충족 의료 요구를 충족할 수 있을까요?

분자 접착제를 사용하여 다른 방식으로는 가까워질 수 없는 표적 단백질이 분해 효소에 근접하도록 유도하는 접근법은 활용도가 굉장히 높으며, 이를 통해 광범위한 중증 질환에 대한 수많은 신규 치료제를 개발할 수 있습니다. 이제 TPD 접근법을 개발하기 위해 유용한 후보 화합물을 식별하고 이를 임상적 가치가 있는 제품으로 만들어야 합니다.   

분자 접착제의 활동 메커니즘과 관련 설계 원리에 대한 이해도가 부족하며 새로운 화합물을 만들고 활용도를 극대화하기 위해서는 보다 깊이 있는 연구가 필요합니다. 새로운 분자 접착제를 발견하는 방식은 강도 높은 HTS와 체계적인 검증에 크게 의존해 왔습니다. 새롭고 보다 효율적인 화합물을 개발하는 환경을 개선하고 다양한 상황에서 역량을 평가하기 위해서는 효율적이며 합리적인 설계 전략이 필요합니다. 뜻밖의 발견에서 합리적인 설계로 전환하기 위해서는 분자 접착제 결합을 모델링 및 예측하기 위한 계산 도구와 단백질 도킹에 대한 이해도를 높이기 위한 결정화의 발전이 필요합니다. 

CAS Content Collection의 검색 결과에 따르면 분자 접착제를 사용한 단백질 분해의 유도는 큰 주목을 받고 있으며 연구 논문과 특허 측면에서 폭발적인 성장세를 보이고 있습니다. E3 리가아제 표적 화합물이 계속해서 우위를 보이고 있지만 비E3 리가아제 화합물과 몇몇 천연 분자 접착제 분해제에도 많은 관심이 쏠리고 있어 앞으로 다양한 치료제가 개발될 가능성이 있습니다. 따라서 분자 접착제의 전망은 밝은 편인데, 머지않아 더 많은 치료제가 이 접근법을 사용해 개발될 것이며, 다양한 미충족 의학적 요구가 새롭게 충족될 가능성이 있습니다. 

CAS 통찰력 보고서를 다운로드하여 분자 접착제 분해제의 폭발적인 성장세와 관련 치료제의 용도, 그리고 지난 10년간의 연구 주제 변천사에 대해 알아보십시오.