생물학자들은 오랫동안 각 단백질의 아미노산 염기서열이 3차원 구조를 결정하고 그에 따라 단백질의 기능이 결정된다고 믿었습니다. 그러나 필수적인 생물학적 활성을 갖지만 고정 또는 정형 3D 구조를 갖지 않는 단백질과 영역도 많으며 이를 내재적 비정형 단백질이라고 합니다.
이러한 내재적 비정형 단백질은 신경변성, 당뇨병, 심혈관계 질환, 아밀로이드증, 유전병, 암과 같은 질병을 치료하는 데 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 상호 심사를 거쳐 ACS Infectious Diseases에 게재된 이 학술지는 이 새로운 주제에 대한 동향 분석과 함께 SARS-CoV2부터 유전병, 암에 이르는 폭넓은 치료 분야에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다. 내재적 비정형 단백질과 관련된 새로운 사실과 앞으로의 기회를 자세히 알아본다면 미래의 치료법을 위한 빠른 기술 발전을 기대할 수 있을 것입니다. 여기서 학술지 전문을 읽어보십시오.
지난 10년 간 신약 개발에 RNA를 활용하기 위한 연구, 임상 개발, 상업 활동에 큰 변화가 있었습니다. COVID-19 퇴치를 위한 mRNA 백신에 필요한 지질–RNA 나노 입자와 여러 승인 약물 개발이 빠른 성공을 거두면서 RNA가 신약 연구를 이끌고 있습니다. ACS Journal of Medical Chemistry에 게재된 이 상호 심사 논문은 CAS 컨텐츠 컬렉션을 활용하여 신약 개발 분야에서 RNA를 활용하는 데 따른 다면적인 이점을 알아봅니다. 약물 또는 표적 등 새로운 치료 방법으로서의 가능성을 살펴보고 의료 분야의 최신 RNA 연구 및 동향을 분석합니다.
역설적으로, 이산화탄소(CO2)는 지구상 모든 식물과 그에 의존하는 모든 동물과 인간에게 필수 물질이지만 대기 중에 존재하는 이 중요한 가스의 대부분이 지구 온난화의 주범으로 지구 생물의 생존을 위협하고 있습니다.
화석 연료 사용 증가에 따른 CO2 배출 문제는 특정 국가에서 산업 혁명이 시작된 18세기부터 시작되었습니다. 오늘날 과학자들은 지구 온도의 평균 상승폭이 2030부터 2052년까지 1.5oC에 도달할 것으로 예측하고 있습니다(그림 1). CO2 배출 문제를 악화시키는 요인은 산업화, 도시화, 급속한 전세계 인구 증가입니다(그림 2).
2015년 개최된 21차 유엔 기후 변화 당사국 총회(COP21)에서는 2050년 탄소 중립을 실현하기 위한 ‘레이스 투 제로(race to zero)’라는 야심찬 목표를 채택했습니다. 30년 이내에 순탄소 배출을 완전히 없앤다는 이 중대한 목표를 달성하기 위해서는 전세계 산업 공정과 국가별 에너지 규정에 대한 대대적인 변화가 불가피합니다. 이 목표 달성을 위한 노력으로 풍력, 태양열 발전과 같은 다양한 지속 가능한 형태의 전력 생산 등의 방법이 잘 알려져 있습니다. 그러나 대기 중에서 직접 또는 물질원에서 CO2를 포집(탄소 포집)하는 접근법 또한 잘 알려져 있지는 않지만 중요한 방법입니다. 이 방법은 관련 기술이 높은 비용과 다소 제한적인 저장 용량이라는 단점 때문에 현재까지는 전세계 CO2 배출량의 0.1% 정도만 감소시키고 있습니다. 그러나 2050년까지는 19%로 비율이 증가할 것으로 예측하고 있습니다. 탄소 포집 기술과 관련된 연구 노력은 최근 계속 증가해 왔지만 현재까지 상업적으로 활용된 사례는 많지 않습니다. 대중의 인식 확대와 기후 변화 방지 또는 감소의 긴급성으로 인해 보다 효율적인 탄소 포집 기술 개발에 대한 압박이 커지고 있습니다.
CAS Content Collection™은 엄선된 최대 규모의 과학 정보 컬렉션으로 시간, 연구 분야, 제형, 응용 부문, 화학적 성분 같은 변수를 대상으로 전 세계 과학 간행물의 정량 분석을 수행하는 데 적합합니다. 탄소 포집에 대한 최근 연구와 지속적인 연구 노력을 평가하기 위해 중요한 새 CAS Insight가 관련 최신 동향 정보를 제공합니다. 이 CAS Insight에는 사용 방법, 저장 또는 변환 등 탄소 포집과 관련하여 대기 중 CO2 또는 환경 영향과 관련된 용어와 함께 사용되는 용어를 자세히 다루는 광범위한 최근 분석 결과(2000년∼2021년 발표된 18,500여 건의 문서)의 요약본이 안내되어 있습니다.
문헌 분석 결과, 2008년 이후 모든 탄소 포집 및 저장 관련 간행물이 급격하게 증가했으며 2010년대 중반 이후 속도가 둔화되었다가 최근 다시 증가하고 있는 것으로 나타났습니다. 이는 전반적인 경제 상황과 사태의 긴급성에 대한 인식 확대가 반영된 결과일 수 있지만 동시에 유가와도 관련이 있는 것으로 보입니다. 유가가 하락하면 탄소 포집 비용이 크게 느껴지므로 탄소 격리 노력과 저장이 감소하는 경향이 나타납니다. 분석 결과, 탄소 포집과 관련된 특허는 적은 수(10%)로 이 기술에 대한 낮은 상업적 관심을 알 수 있었습니다. 그러나 최근에는 고무적으로 이 수치가 가파른 증가세를 나타내고 있습니다.
탄소 포집에 대한 다양한 접근 방식은 물질 과학, 생물학, 화학, 지질학적인 관점으로 분류할 수 있습니다.
연도 가스에서의 탄소 포집 시스템을 포함한 물질 과학적 접근 방식이 그림 3, 표 1에 나와 있습니다. 여기서 연소 후 포집이 기존 발전소의 연통에 재설치가 적합하다는 점에서 가장 널리 사용되지만 에너지 소비가 많아 운영 비용이 높습니다. 새로운 직접 공기 포집 방식은 공기 중에서 직접 CO2를 포집하는 방식으로 널리 사용될 수 있지만 대기 중 CO2 농도가 낮아 실제 구현이 어렵고 비용도 많이 소요됩니다.
표 1. 물질 과학적 방식: CO2 포집 프로세스의 비교
| 프로세스 | 장점 | 단점 | 재설치 어려움 |
| 연소 후 | 보다 성숙한 기술, 최소 비용 | CO2 농도가 낮은 저압 수증기가 격리 효율성을 저해하여 CO2/N2 격리가 어려움 | 낮음 |
| 연소 전 | CO2 농도가 높은 고압 수증기로 CO2/H2 격리가 쉬움 | 가스화 또는 설비 개보수에만 해당, 실제 산업 사례 부재, 높은 순산소 비용 | 중간 |
| 산소-연료 | CO2/H2O 분리 용이 | 높은 순산소 생산 비용 | 높음 |
| 화학 루핑 | CO2/H2O 분리 용이 | 기술 초기 단계, 보다 복잡한 프로세스와 장비 | 높음 |
연도 가스에서의 탄소 포집을 위한 주요 방법이 표 2에 요약되어 있습니다. 알칼리 용액을 사용하는 화학적 흡수와 메탄올 또는 Selexol과 같은 비부식성 솔벤트를 사용하는 물리적 흡수가 포함됩니다. 잘 알려진 다공성 고체 흡착제를 사용한 흡착, 새롭지만 낮은 CO2 분리 효율성으로 인해 아직 널리 사용되지 않는 막여과 방식도 있습니다.
표 2. 물질 과학적 방식: CO2 포집 방법 비교
| 방법 | 가장 적합한 프로세스 | 장점 | 단점 | 성숙도 |
| 흡수 | 연소 후 | 보다 성숙한 기술, 낮은 비용, 작업 용이 | 마모성 솔벤트 사용, 많은 솔벤트 손실, 솔벤트 재생에 많은 에너지 필요 | 중간 |
| 흡착 | 연소 전 | 지속적 사용, 환경 친화적 | 낮은 CO2 분리량, 흡착 용량 극대화를 위한 고체/가스 접촉 관리의 어려움, 너무나 많은 잠재적 후보, 실제 흡착제 성능의 예측 어려움 | 낮음 |
| 막 | 연소 후, 연소 전 | 단순하고 유연한 시스템, 환경 친화적, 재생 불필요 | 낮은 CO2 투과성, 에너지 집약적, 쉽게 손상되는 막 소재 | 매우 낮음 |
탄소 포집을 위한 생물학적 방식은 지구에서 CO2 발생량의 가장 많은 부분을 차지하는 광합성을 기반으로 합니다. 목재 또는 조류와 같은 다양한 식물 재료가 바이오 연료(바이오매스)로 변환되어 연소되는 탄소 중립적이고 지속 가능한 프로세스가 완성됩니다. 효소 기반 기술이 생물 시스템의 대안이 될 수도 있습니다. 대표적인 예가 풍부하고 많은 연구도 진행된 효소 물질, 1,5-이중인산 카르복실라아제/옥시제나아제(RubisCO)입니다. 자연 상태에서의 CO2 포집 속도는 느리지만 산업적으로 활용 가능한 프로세스 구축을 위해 RubisCO 활성도를 높이기 위한 연구가 진행되고 있습니다.
수소를 활용한 감소 방식의 촉매 프로세스와 같은 여러 가지 화학적 탄소 포집 방법도 있습니다. 이 방법은 엄청난 규모로 널리 사용되고 있습니다. 양성자와 촉매를 사용하여 CO2를 줄이는 전기 화학 프로세스와 같은 방법도 많이 사용됩니다. 깨끗한 에너지를 사용하는 광화학, 광열 및 광전기 화학 프로세스도 흥미로운 방법이지만 아직까지는 빛 에너지를 기질로 변환하는 효율이 높지 않습니다. 플라스마 기반 프로세스 또한 가능성이 있지만 많은 에너지가 필요하고 탄소 포집에 활용하기 위해서는 기술 개발도 더 필요합니다.
탄소 포집을 위한 지질학적 접근 방식은 CO2를 대기와 분리시켜 장기적으로 저장하기 위한 중요 솔루션입니다. 포집된 CO2는 압축, 운반 과정을 거쳐 깊은 심층 다공성 지질 계통 또는 염류 대수층에 주입됩니다. 이 프로세스를 통해 기가톤 규모의 CO2를 저장할 수 있지만 적합한 부지 선택이 중요합니다.
CAS 문헌 분석 결과, 2007년 이전까지는 CO2 포집 관련 문헌 발표율이 낮았지만 2010년대 초 최대 규모로 증가한 후 현재까지 안정적인 추세를 유지하고 있는 것으로 나타났습니다(그림 4). 연소 전 및 산소-연료 연소에 대한 간행물 수는 기존 시설 개조를 위한 경제적 어려움으로 인해 그 수가 매우 적었지만 최근 증가 추세를 보이고 있습니다. 특허 출원은 2012년에 증가하기 시작한 후 안정적인 추세를 유지하고 있으며 이는 지속적인 상업적 관심을 나타내는 것입니다.
또한 CAS 분석 결과에 따르면 이전과 비교하여 지난 6년 동안 다양한 화학적 CO2 변환 방법에 대한 간행물이 빠른 속도로 증가했습니다(그림 5). 그중에서도 메탄화, 플라스마 매개 프로세스, 물-가스 역전환 방법이 가장 큰 관심을 받았습니다.
간행물 번호는 생물학적 CO2 고정에 대한 관심이 빠르게 증가하고 있다는 것을 나타내지만 특허 출원은 상업화가 가능한 기술이 제한적인 상황에서 일정 수준을 유지하고 있습니다(그림 6). 그러나 탄소 포집 및 저장을 통한 바이오에너지(Bioenergy with Carbon Capture and Storage, BECCS)에 대해서는 큰 관심을 확인할 수 있습니다.
지질학적 방식의 CO2 저장에 대한 간행물은 지속적인 증가세를 보이다가 2013년에 정점을 찍고 이후 감소했습니다(그림 7). 최근 수년 간 ‘대수층’, ‘염분’, ‘소금물’, ‘셰일’, ‘포접’ 등을 포함하는 검색어가 다른 검색어보다 더 많은 간행물에서 발견되었으며 이는 해당 저장 방식에 대한 더 많은 관심을 반영합니다.
18,500건의 간행물에 대한 CAS 분석 결과, 다양한 CO2 분리 방식에 대한 관심이 크고 급격하게 나타나고 있음을 알 수 있습니다. 현재 가장 지배적이라고 말할 수 있는 뚜렷한 방법은 없습니다. 널리 사용되는 방법은 소수지만 기존 기술을 활용하여 새로운 기술을 개발하기 위한 연구 노력이 상당히 진행되고 있음을 분석 결과로 알 수 있습니다. 특허 출원 수는 연구 문헌보다 적었지만 일부 기술에 대한 상업적인 관심을 확인할 수 있었습니다. 최근 분석 결과에는 지구 온난화에 대한 대중의 인식과 문제 해결 조치의 필연성에 대한 자각이 반영되었을 가능성이 높습니다. 상황의 긴급성이 증가하면서 연구 활동과 경제 상황, 유가의 뚜렷한 상관관계도 줄어들 것입니다. CAS의 간행물 동향 분석에 따르면 연구 및 기술 배치 속도가 2000년에는 단지 꿈이라고 생각했던 속도로 증가할 것이며 지구 온난화가 점점 더 명확한 현실로 다가오면서 지속될 것이라고 예측합니다.
인간 암의 약 20%가 최소 한 가지 RAS 돌연변이(K-RAS, H-RAS, N-RAS)와 관련이 있으며 결과적으로 RAS는 인간 암에서 가장 자주 변이가 발생하는 유전자계입니다. 세포 원형질 막에 위치한 RAS 단백질은 세포 성장 신호를 보내는 분자 스위치 역할을 합니다. 그러나 RAS 단백질은 돌연변이를 통해 지속적인 활성 상태를 유지하고 성장 신호를 무분별하게 전송하며 그에 따라 비정상적인 세포 증식과 암 발병을 초래합니다.
RAS 단백질은 이러한 다산성에도 불구하고 뚜렷한 관련 연구가 부족한 것이 사실입니다. 암 치료와 관련된 RAS 억제제 연구가 30년 넘게 진행되었지만 RAS 단백질은 발견하기 힘든 억제 전위로 인해 "약물 개발이 불가능"하다는 결론을 얻었으며 최근까지도 그렇게 인식되고 있습니다. 올해 초 FDA는 폐암 치료제로 소토라십(Amgen 개발, 상품명 Lumakras™)을 승인했으며 이는 치료제로 승인 받은 최초의 RAS 억제제입니다.
소토라십 승인은 RAS 억제 연구에 있어 유의미한 진일보로, 더 많은 RAS 억제제의 발견을 위한 연구 개발 노력이 증가하고 있습니다. 이 글에서는 RAS 단백질 연구 분야의 공백이 어떻게 해소되고 있는지 알아봅니다. 과거 약물 개발이 불가능한 것으로 알려졌던 표적이 이제 유망한 암 치료제로 떠오르고 있습니다.
단백질의 RAS 유전자 코드는 네 가지 동형 단백질(K-RAS4A, K-RAS4B, N-RAS, H-RAS)에 존재합니다. 돌연변이된 RAS 동형 단백질, 코돈 및 아미노산 치환은 조직과 암 유형에 따라 다르지만 가장 일반적인 돌연변이는 K-RAS 동형 단백질에서 나타나며 약 22%의 RAS 돌연변이 암에서 발견됩니다. K-RAS 돌연변이의 80%는 시스테인(G12C, 14%), 아스파르트산(G12D, 36%), 발린(G12V, 23%)을 포함하여 글리신에서 다른 잔기까지 아미노산 위치 12에서 발생합니다(그림 1).1
RAS 억제제는 X선 결정학으로 식별할 수 있습니다. 이 방법을 사용하면 RAS 단백질 구조를 검사하여 저분자가 인간 암 세포 내에서 점유하는 잠재적인 결합 포켓을 발견할 수 있습니다. 이러한 접근 방식, 즉 구조 기반 약물 설계는 특정 포켓 내에서 잠재적으로 결합될 수 있는 수백 가지 화학 물질을 발견할 수 있습니다. 잠재적인 RAS 억제제는 일반적으로 활성, 선별성을 강화하고 독성을 줄이기 위해 다양한 작용기로 약간 수정된 집적계로 구성됩니다. 그 결과, 인간 암 임상 시험에서 평가할 수 있도록 보다 세부적으로 분석, 강화 및 테스트할 수 있는 선도 화합물이 생성됩니다.
RAS 억제제와 관련된 최신 동향을 세부적으로 파악하기 위해 CAS Content Collection™에서 RAS 억제제와 관련된 특허 및 간행물을 검토했습니다. 분석 결과, 직접 RAS 억제 분야에서의 치료 또는 약리학적 역할과 관련된 26,958가지 화학 물질이 확인되었습니다. 이 분야의 화학 물질과 특허 건수는 매년 증가하고 있으며 이는 RAS 억제제 발견을 위한 연구 노력과 관심이 계속 늘어나고 있다는 사실을 뒷받침합니다(그림 2).
최근 FDA의 Amgen 소토라십 승인은 RAS 억제제 발견을 위한 연구 노력을 크게 증가시켰습니다. 소토라십은 Switch-II 포켓을 통한 KRAS G12C의 공유 결합 억제제로, 인간 암 치료와 KRAS G12C 돌연변이 비소세포폐암(NSCLC) 치료 용도로 승인을 받은 최초의 KRAS 억제제입니다(그림 3).2
현재 다른 네 가지 KRAS-G12C 억제제도 추가 임상 시험 단계에 있으며 소토라십과 핵심 구조가 유사한 MRTX849를 예로 들 수 있습니다(그림 4)2. 작용기마다 Switch II 포켓의 주요 요소에 대한 결합 메커니즘이 다릅니다. FDA는 2021년 6월 MRTX849를 KRAS G12C 양성 NSCLC에 대한 혁신적인 치료법으로 지정했습니다.
분자 결합 RAS가 계속 발견되면서 RAS 동형 단백질과 RAS 단백질의 표면 또한 잠재적인 저분자 표적으로 확인되고 있습니다.
돌연변이형 RAS 동형 단백질, 코돈 및 아미노산 치환은 조직과 암 유형에 따라 다르므로 현재 G12C 억제제에서 암 치료 범위를 넓히기 위해서는 다양한 접근법이 필요합니다. 앞으로 G12D, G12V와 같이 억제제의 표적이 될 수 있는 아미노산의 종류도 늘어나 보다 많은 유형의 암을 치료할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.
RAS 억제에 대한 본격적인 연구는 이미 시작되었습니다. 저분자 표적의 RAS 종양 단백질 구조와 결합 포켓 구성을 보다 정확하게 이해함으로써 새로운 RAS 억제제를 개발하고 RAS 돌연변이형 암에서 최적의 효능을 발휘하도록 기능을 개발하고 개선할 수 있습니다.
CAS 정식 보고서를 통해 RAS 표적 연구를 위한 지속적인 노력을 확인해 보십시오. 화학 구조와 관련한 현재의 RAS 억제제에 대한 동향 개요와 미래 기회를 좀더 자세히 파악할 수 있습니다.
참고 문헌
1. H. Chen 외, KRAS를 직접 표적으로 하는 저분자 억제제 항암 치료법(Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics). J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.
2. L. Goebel 외, KRASG12C 억제제 임상 시험의 짧은 역사(KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective). RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.
백신에 따라 15년 정도의 승인 기간이 걸릴 수도 있는 점을 고려할 때 1년이라는 COVID-19 백신 개발 속도는 정말 놀라운 속도입니다. 이는 한 번도 경험해보지 못한 다양한 학문 분야, 국가, 기업 간의 협업의 결과이며 여러 신기술이 키 플레이어로 등장했습니다. mRNA부터 지질 나노 입자, 백신 간 교차 보호까지, 백신 기술은 미래의 치료 환경을 빠르고 새롭게 재정립했습니다.
세계보건기구가 COVID-19를 팬데믹 상황으로 선언한 이후, 이 질병의 원인균인 신종 코로나바이러스, SARS-CoV-2에 대한 엄청난 양의 연구가 진행되었습니다. 그러나 광범위한 노력과 투자에도 불구하고 COVID-19 환자를 위한 효과적인 치료법은 나타나지 않고 있습니다. 여러 백신 후보가 이미 전세계적으로 임상 시험 단계에 들어갔지만 안정성과 효능이 입증된다 하더라도 백신 제조와 유통 및 전세계인을 대상으로 한 접종에는 수개월 또는 몇 년이 걸릴 것입니다. 따라서 팬데믹 상황이 통제되기 전에 바이러스가 많은 감염 환자에게 미치게 될 영향을 완화시킬 수 있는 효과적인 항바이러스 치료제 개발이 시급한 상황입니다.
과학자들은 이처럼 시급한 요구에 대처하기 위해 신약 개발 과정을 가속화하기 위한 다양한 방법을 연구하고 있으며, 다른 증상에 대한 효능을 이미 승인 받고 COVID-19 치료 효능도 기대할 수 있는 약물을 알아내기 위한 컴퓨터 기반 방식도 그중 하나입니다. CAS 과학자와 기술자는 이러한 노력을 돕기 위해 정량적 구조 활성 관계(QSAR) 방법을 사용하여 SARS-CoV-2의 우선 단백질 표적에 대한 머신 러닝 모델로 COVID-19 치료를 위한 신약 후보 식별을 시도했습니다. 그 결과, 로피나비르, 텔미사르탄 등 임상적 효능을 보이는 여러 약물을 발견했으며 이 내용이 ACS Omega에 최근 발표되었습니다.
새로운 신약을 상품화하는 데 필요한 오랜 시간과 상당한 비용을 고려할 때 기존 저분자 약물을 재창출하는 방법은 특히 긴급한 상황에서 매력적인 대안이 될 수 있습니다. 이 전략은 치료제의 빠른 상품화 이외에 부작용에 따른 말기 질환 위험을 낮추는 등 전통적인 신약 개발 프로세스보다 많은 이점을 제공합니다.
약물 재창출은 새로운 개념이 아닙니다. 그러나 새로운 용도 변경은 체계적인 절차보다는 대부분 우연한 발견으로 이루어져 왔습니다. 바이그라, 미녹시딜 등 지금까지 약물 재창출의 가장 성공적인 사례에서도 환자들이 예기치 않은 부작용을 보고하면서 새로운 증상이 확인되기도 했습니다. 최근에는 시그니처 매칭, 분자 도킹, 유전적 연관성, 경로 매핑, 후향적 임상 분석과 같은 컴퓨터 기반 방법을 포함하여 보다 체계적인 방식이 약물 재창출에 도입되었습니다. 연구원들은 컴퓨터 기반 방식을 통해 기존 저분자 치료법을 새로 발견된 약물 표적에 안정적으로 연결함으로써 기존 포트폴리오의 치료 가치를 극대화할 수 있을 것으로 기대됩니다.
코로나바이러스는 오래 전부터 인간을 비롯한 다른 많은 동물의 초중기 상기도 질환을 일으키는 것으로 알려져 있는 여러 바이러스의 총칭입니다. 동물 특정 코로나바이러스가 인체 감염과 확산을 일으키는 경우는 드물지만 현재까지 세 가지 코로나바이러스, 즉 SARS-CoV-1, MERS-CoV, 신종 SARS-CoV-2가 이러한 문제를 일으키는 것으로 확인되었습니다. 이 세 가지 바이러스 모두 박쥐가 숙주인 것으로 알려져 있습니다. 이들 바이러스와 인간 전염으로의 진행 간의 유사성을 고려할 때 이전 SARS, MERS 연구는 SARS-CoV-2의 약물 치료 가능 표적을 찾는 데 있어 좋은 출발점을 제공합니다. SARS-CoV-2의 모든 단백질 중에서 3-키모트립신 유사 프로테아제(3CLpro)와 RNA 의존성 RNA 폴리메라아제(RdRp)가 QSAR 모델링을 위한 2가지 이상적인 단백질 표적이며 이 두 단백질과 SARS-CoV 및 MERS-CoV 및 기타 알려진 코로나바이러스에서 식별된 단백질 간의 높은 유사성이 부분적인 이유입니다.
3CLpro는 코로나바이러스가 다단백질 펩타이드를 각각의 기능을 가진 비구조 단백질(NSP)로 쪼개는 데 필요한 단백질 분해 효소입니다. 단백질 구조와 아미노산 염기서열을 비교하면 3CLpro가 SARS-CoV-2와 다른 사람 코로나바이러스 간에 보존율이 높은 것으로 밝혀졌습니다. SARS-CoV-1과는 96%의 염기서열 유사성 일치율을 나타내며 MERS-CoV와는 87%, Human-CoV와는 90% 일치합니다. 따라서 이전 코로나바이러스 관련 연구에서 식별된 3CLpro 억제제가 SARS-CoV-2 3CLpro의 유망한 억제제이며 새로운 SARS-CoV-2 3CLpro 억제제를 찾기 위해 머신 러닝 모델을 트레이닝하는 데 있어 관련 구조-활성-관계(SAR) 데이터가 중요하게 활용될 수 있습니다.
RdRp는 RNA 바이러스가 숙주 세포의 바이러스 유전체를 복제하기 위해 사용하는 주 효소입니다. SARS-CoV-2 RdRp에 대한 구조 연구와 염기서열 분석에서 이 효소가 SARS-CoV-1 RdRp의 구조와 매우 유사하며 HCV를 비롯한 대부분의 바이러스 RdRp에서 보존되는 여러 가지 주요 아미노산 잔여물을 포함한다는 점이 확인되었습니다. 다행히 다양한 바이러스 RdRp가 RNA 바이러스 억제제로 널리 연구되었으며 특히 HCV 관련 연구가 대표적입니다. 따라서 HCV와 같은 RNA 바이러스의 기존 RdRp 억제제가 SARS-CoV-2 RdRp 억제를 위한 신약 개발에 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다.
최근 수년간 머신 러닝 모델을 사용한 신약 개발 촉진 사례가 증가하고 있습니다. 특히 QSAR은 신약 개발 프로세스에서 첫 번째 단계 중 하나인 경우가 많습니다. 간단히 말해, QSAR은 분자 구조의 정량적 측정치를 토대로 화학 물질의 복잡한 생물학적 또는 물리 화학적 특성을 대략적으로 측정하는 수학 모델입니다. 이러한 예측적 수학 모델은 대규모 화학 구조 데이터베이스를 분석하여 식별된 표적에 대해 가장 효과적일 수 있는 잠재적인 신약 후보의 우선 순위를 정하는 데 사용됩니다. 이 접근법은 화학 물질의 활성도가 구조와 직접적인 관련이 있으므로 구조적 특징이 유사한 분자가 유사한 물리적 성질 및/또는 생물학적 효과를 보일 것으로 가정합니다.
이 연구에서는 본인과 동료 연구진이 예측성이 뛰어난 3CLpro 및 RdRp 단백질 표적의 QSAR 모델을 구축하기 위해 긴밀하게 협력했습니다. 컴퓨터 과학자와 화학자가 참여한 연구진은 구조-생물 작용 데이터를 모델의 트레이닝 분자로 사용하여 1,000가지가 넘는 억제제를 엄선했습니다. 또한 최신 SARS-CoV-2 생물검정 연구와 SARS-CoV-1, MERS-CoV 및 기타 관련 바이러스에 대한 CAS 컨텐츠 컬렉션의 기존 연구에서 데이터를 수집했습니다. 이러한 데이터를 토대로 다양한 머신 러닝 알고리즘을 사용하여 수십 가지 QSAR 모델을 구축했으며 그중에서 가장 우수한 모델, 즉 3CLpro를 표적으로 하는 모델과 RdRp를 표적으로 하는 모델을 선별했습니다.
QSAR 머신 러닝 모델과 COVID-19 및 관련 바이러스 감염의 잠재적 치료법으로서 바이러스 3CLpro 및 RdRp 표적 화합물을 식별하기 위한 모델 응용 학술지를 읽고 테스트를 거친 모든 모델과 1순위 잠재적 후보를 알아보십시오.
2가지 결과 QSAR 모델을 사용하여 1,087가지 FDA 승인 약물, CAS COVID-19 항바이러스성 후보 화합물 데이터세트의 약 50,000가지 물질, 약리학적 활동이 식별되거나 CAS가 2003년 이후 SARS, MERS 및 COVID-19 관련 문서에서 치료적 역할을 색인화한 113,000여 개의 물질을 포함하는 잠재적인 대규모 약물 후보군을 선별했습니다. 프로테아제 억제제 활동을 물질 구조의 한 기능으로 모델링하여 코로나바이러스 3CLpro 및 RdRp에 효과적인 억제제로 예측된 물질 중에서 가장 유망한 몇 가지 후보를 확인했습니다. 또한 모델이 SARS-CoV-2의 3CLpro 또는 RdRp를 억제할 것으로 예측하는 여러 물질이 보다 심각한 COVID-19 감염의 위험 요인으로 대두된 다른 질병에 대해 이전에 치료 효과가 확인된 적이 있습니다. 일례로, 딜티아젬 히드로클로라이드(카디젬)와 같이 심장병에도 효능이 있는 것으로 알려진 COVID-19 후보 항바이러스제는 경우에 따라 두 가지 이점을 함께 제공할 수 있습니다.
두 모델은 수용자 반응 특성 곡선(ROC-AUC), 민감도, 특이성 및 정확성 아래 높은 영역을 차지하는 것으로 검증되었습니다(그림 1). 이 연구가 완료된 이후, 이제 이러한 모델이 높은 활동성을 예측한 일부 분자가 공개된 실험 생물검정 연구와 임상 시험에서 검증을 받았으며 이는 모델의 예측 능력을 보다 긍정적으로 나타내는 것입니다.
이 연구는 현재 COVID-19 위기에 필요한 잠재적인 치료 화합물을 식별하는 데 초점이 맞춰져 있지만 몇 년 후 바이러스로 인해 또 다른 팬데믹이 발생할 가능성이 높습니다. 따라서 지속적인 투자와 집중적인 항바이러스제 연구로 미래 팬데믹 발발에 대한 대비를 지금부터 바로 시작해야 합니다. 전염병을 일으키는 바이러스가 다양하고(예: 코로나바이러스, 독감 바이러스, 에볼라 바이러스, 레트로바이러스) 새로운 약물 또는 증상 각각에 대한 인체 안전과 효능 시험은 상당한 시간이 걸리는 만큼 다양한 항바이러스제와 백신이 가장 큰 가치를 갖게 됩니다.
이 글에서 설명한 머신 러닝 절차 분자 도킹, 가상 검색과 같은 컴퓨터 기반 신약 개발 방법에 대한 지속적인 개발 노력이 무엇보다 중요합니다. 컴퓨터 처리 성능의 지속적인 개선과 도킹 및 구조 예측 알고리즘과 단백질 결정 구조 판별 기법의 지속적인 개발이 기술 발전을 용이하게 할 것입니다. 또한 고속 스크리닝 방식, 체학 기술, 기존 약물의 재창출의 중요성도 계속 증가할 것입니다. 그러나 이러한 신기술 기반 방법이 인간의 실험실 연구를 대체하기 보다는 향상된 효율성으로 보완하는 역할을 할 것입니다. COVID-19의 잠재적 저분자 약물 후보를 식별하기 위한 데이터 엄선 작업과 머신 러닝 모델이 결합된 이러한 노력이 신약 개발에 있어 인간과 기계의 시너지 가치를 강조하면서 COVID-19는 물론 향후 팬데믹에 대비하기 위한 지속적인 항바이러스 관련 연구 노력에 기여할 수 있을 것입니다.
CAS는 글로벌 과학 커뮤니티의 일원으로 COVID-19 치료제 개발을 지원하기 위해 모든 자산과 역량을 활용하며 노력하고 있습니다. 과학 정보, 공개 데이터세트, 특별 보고서 등 CAS COVID-19 공개 리소스를 더 살펴보십시오.
2가지 COVID mRNA 승인 백신에서 지질 나노 입자의 역할이 알려지면서 이 물질에 대한 전세계의 관심이 집중되고 있습니다. 지질 나노 입자는 새로운 물질은 아닙니다. 리포솜과 중요 약물 전달 수단으로서의 개발 연구가 이미 수십년 전에 시작되었으며 이제 새로운 기술 발전 가능성과 활용 범위에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있습니다.
mRNA와 관련된 최근 관심은 주로 COVID-19 백신에 집중되어 있지만 RNA를 활용한 치료법은 미래 약품 개발과 관련한 혁신적인 잠재력을 갖고 있습니다. 새로운 RNA 치료법 분야에 대한 이 동향 보고서에서는 표적, 화학적 변형, RNA 안정성을 높여주는 새로운 전달 시스템에 대한 새로운 동향을 집중 소개합니다.
인공지능(AI)과 머신 러닝이 지난 10년 간 기하급수적인 성장세를 나타낸 상황에서 화학 분야는 이 새로운 동향에 맞게 어떤 발전을 이루었을까요? 이 최신 CAS 정식 보고서, "화학 분야의 인공지능: 최신 동향과 성장 기회(Artificial Intelligence in Chemistry: Current Landscape and Future Opportunities)"에서는 자체 기술을 활용한 간행물과 특허 동향 분석으로 AI와 화학 분야의 동향을 살펴봅니다.
AI 기술을 선도하는 화학 분야와 AI 기술 채택에 따른 큰 잠재력을 보유한 분야를 알아보았습니다.
팬데믹 상황에서 약물 재창출은 빠른 치료법 개발에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 새로운 단백질, 새로운 바이러스, 표적, 경로 및 임상 자료와 관련된 모든 중요 정보와 연결 고리를 조합하기는 어려울 수 있습니다. CAS는 전세계 과학 정보를 분석해 그 연결 관계를 파악하며, 새로운 지식 그래프를 통해 COVID-19 치료법을 위한 용도 변경을 고려할 수 있는 주요 임상 후보를 식별합니다.
누구나 무료로 이용할 수 있는 이 CAS Insights 보고서는 CAS Biomedical Knowledge Graph에 대한 소개와 함께 COVID-19 신약 개발이라는 실질적인 문제에 대한 해결책을 제공하기 위한 활용 방법을 설명합니다.
