안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 단백질은 최근 수년간 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체 역할로 많은 관심을 끌고 있습니다. 그러나 ACE2 연구 증가는 여러 다른 질병의 치료 표적으로서의 흥미로운 가능성 또한 불러일으켰습니다.
ACE2란?
ACE2는 효소 영역이 인체 세포의 외부 표면에 위치하는 막 단백질입니다. ACE2는 이 단백질이 처음에 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 동족체(또는 변형)로 식별된 것에서 유래된 명칭입니다. ACE는 안지오텐신 I에서 안지오텐신 II를 만드는 펩타이드 호르몬 형성을 중재하는 효소입니다. ACE는 관련 연구가 광범위하게 이루어진 잘 알려진 혈관 수축 신경제로, 혈관벽의 근육을 수축시켜 혈관 루멘을 좁게 만드는 역할을 합니다.
ACE2는 바이러스 수용체로서 ACE의 균형을 맞춰서 혈관벽을 이완시키는 혈관 확장 신경제 역할도 합니다. ACE와 ACE2 모두 레닌-안지오텐신계(RAS)에서 중요한 역할을 합니다. RAS는 폐, 심장, 신장 등 여러 기관의 혈압과 혈류를 조절합니다.
안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)의 기능
레닌-안지오텐신계는 효소, 펩타이드 호르몬, 수용체로 구성되는 복잡한 네트워크 구조를 갖습니다(그림 1). 안지오텐시노젠은 안지오텐신(Ang)의 전구 물질로 간에서 분비되며 신장 효소 레닌에 의해 분해되어 안지오텐신 I(Ang I)이 됩니다. 이 Ang I을 Ang II로 변환시키는 것이 ACE입니다. Ang II는 8-아미노산 호르몬 펩타이드로, 소혈관의 근육 세포 표면에서 유형 1 안지오텐신 수용체(AT1R)에 결합되어 혈관 수축을 일으킵니다. 또한 신장의 나트륨 재흡수를 촉진합니다. 혈관 수축과 나트륨 재흡수 모두 혈압 상승의 원인이 됩니다. 따라서 ACE 활성이 비정상적으로 높아지면 Ang II도 많아져 고혈압을 일으킵니다.
반대로 ACE2는 8-아미노산 펩타이드, Ang II를 7-아미노산 펩타이드(Ang 1-7)로 변환시키는 촉매제 역할을 합니다. 이 경우 Mas 수용체(MasR)라는 다른 수용체에 작용하여 Ang II의 역효과를 내는 것으로 알려져 있습니다. 혈압 조절에 있어 Ang 1-7의 정확한 역할은 아직 완전히 규명되지 않았지만 혈압을 낮추고 혈관 확장을 유도한다는 증거가 있습니다. 또한 ACE2는 Ang I을 Ang 1-9로 분해하므로 기질 제거를 통해 ACE 효과의 균형을 맞출 수 있습니다. ACE2는 Ang II를 Ang(1-7)로, Ang I을 Ang 1-9로 변환함으로써 혈관 수축과 혈관 확장의 균형을 유지하고 그에 따라 혈압을 안전하게 조절하는 역할을 합니다.
SARS-CoV-2 감염에 있어 ACE2의 역할
COVID-19 발병 이후 과학자들은 SARS-CoV-2 바이러스를 이해하고 질병 진행 메커니즘을 규명하며 치료 방법을 찾아내기 위해 노력해 왔습니다. 치료제 표적이 될 수 있는 유전자와 단백질을 찾아내기 위한 광범위한 연구가 진행되었으며 팬데믹 초기에 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체로서 ACE2의 잠재적으로 중요한 역할이 발견되었습니다.
ACE2는 SARS-CoV-2 또는 SARS-CoV 바이러스 표면에서 스파이크 단백질(S 단백질)로 인식될 수 있습니다. ACE2와 S 단백질은 열쇠와 자물쇠의 관계와 유사한 방식으로 결합되어 바이러스가 인체 세포에 들어갈 수 있습니다(그림 2).
SARS-CoV-2는 SARS(중증급성호흡기증후군)의 원인 바이러스인 SARS-CoV와 매우 유사하지만 S 단백질의 수용체 결합 영역 내 몇몇 돌연변이가 ACE2에 대한 SARS-CoV-2 바이러스의 결합 친화성을 크게 증가시킵니다. 이러한 차이는 COVID-19의 더 높은 전달성에 영향을 미칠 수 있습니다. ACE2가 폐, 소화기, 심장, 동맥, 신장에서 발현된다는 증거가 있습니다. 또한 ACE2 발현은 노화와 함께 증가하며 심혈관계 질환 환자에게 더 높게 나타나는데, 이는 이들 특정 집단에게 COVID-19가 더 위험할 수 있음을 의미합니다.
COVID-19 치료법의 ACE2 단백질 상호작용
ACE2는 SARS-CoV-2와 결합되어 바이러스의 숙주 세포 침투를 중재하지만 이 프로세스를 단독으로 수행하지 않을 수도 있습니다. 바이러스 침투를 용이하게 하기 위해 다른 숙주 효소가 작용할 수도 있습니다. 프로테아제 효소는 ACE2와 S 단백질에서 모두 절편을 제거하여 상호작용 프로세스를 강화합니다. 숙주 세포로의 바이러스 침투를 용이하게 하기 위해 막 결합 소포에 들어 있는 ACE2-S 단백질 복합체를 변형시키는 효소도 있습니다. 따라서 ACE2, ACE2와 SARS-CoV-2의 상호작용, 이 프로세스에 관여하는 다른 단백질이 COVID-19 치료제의 유효한 표적이 될 수 있습니다.
바이러스가 결합되면 ACE2의 촉매 영역을 바이러스가 막아 기질, Ang II에 접근할 수 없게 되고 결과적으로 Ang II가 축적되는 것을 예상할 수 있습니다. 또한 바이러스가 침투하면 표면 ACE2가 세포 안으로 들어가 ACE2 효소 기능이 감소하게 됩니다(그림 3). ACE2 활성이 감소하면 혈중 Ang II 농도가 증가할 수 있으며 COVID‐19 환자 중에서 이 증상이 보고되었습니다. Ang II 농도는 바이러스 양, 폐 손상과 양의 선형 관계를 갖습니다. 즉 RAS가 불균형 상태인 조직 ACE2 하향 조절과 COVID-19 환자의 장기 손상 진행은 직접적인 관계가 있습니다. 그러나 이 결과를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
COVID-19 치료 표적으로서 ACE2의 잠재력
SARS-CoV-2의 숙주 세포 침투에 있어 ACE2의 중요한 역할로 인해 해당 기능을 차단할 수 있는 신약 개발을 위한 연구가 진행되고 있습니다. 현재까지 약물 재창출을 통해 이 용도로 승인을 받은 저분자 약물은 아직 없습니다. 그러나 최근 개발된 한 생물 약제가 이 목표를 달성할 수 있다는 기대를 받고 있습니다. 현재 임상 단계에 있는 이 인간 재조합 용해성(human recombinant soluble) ACE2(hrsACE2)는 원래 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 치료제로 개발된 약물입니다.
hrsACE2는 막-결합 부분이 없어 인체 세포에 결합되지 않습니다. 그러나 SARS-CoV-2 바이러스에는 미끼 수용체로서 결합될 수 있습니다. 이 코로나바이러스에 경쟁적으로 결합되어 자연적인 막 결합 ACE2에 대한 바이러스 결합을 방지하고 숙주 세포로의 바이러스 침투를 차단합니다(그림 4). 배양 세포와 다양한 장기 유사체에 대한 연구 결과, hrsACE2가 바이러스의 숙주 세포 감염을 억제한다는 사실이 실제로 밝혀졌습니다. 또한 내성이 우수하고 2017년에 실시된 임상 시험에서는 ARDS 환자의 혈청 Ang II 농도가 급격히 감소했습니다. hrsACE2가 ACE2를 표적으로 하는 최초의 신약으로서 COVID-19 퇴치를 위한 표적 치료법의 문을 여는 계기가 되기를 희망합니다. 또한 hrsACE2는 SARS-CoV-2 감염에 있어 렘데시비르의 효능을 높여 병행 치료제로서의 가능성을 입증했습니다.
ACE2의 향후 치료법 활용
ACE2 경로는 AT1R 억제제 또는 ACE 억제제와 함께 사용할 수 있는 재조합형 ACE2의 개발로 Covid-19뿐만 아니라 2009년 신종 인플루엔자(H1N1), 조류 독감(H5N1)과 같은 다른 호흡기 질환 치료에도 활용할 수 있습니다. 심혈관 질환 분야에서도 ACE2에 대한 관심이 커지고 있습니다. ACE2와 같은 새로운 표적이 고혈압 등의 증상에서 중요한 역할을 하는 RAS 활동항진을 표적화하는 보다 효과적인 방법을 찾는 데 도움이 될 수 있을 것입니다. ACE2는 2형 당뇨병 치료의 중요한 표적이기도 합니다. 예를 들어, ACE2 중재 경로를 활용하여 당뇨병 신장에서 Ang II 증가에 따른 효과를 없앨 수 있습니다.
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