RAS 蛋白：难以攻克的靶点？
大约五分之一的人类癌症都具有至少一种 RAS 突变形式（K-RAS、H-RAS 和 N-RAS），使得 RAS 成为人类癌症中最常发生突变的基因家族。 RAS 蛋白位于细胞质膜上，充当分子开关，负责发送细胞生长信号。 然而，RAS 蛋白的突变可能会使其持续处于活化状态并不受控制地发送生长信号，从而导致细胞异常增殖，形成癌症。
尽管 RAS 蛋白的繁殖能力较高，但明显缺乏针对这些蛋白的疗法。 关于将 RAS 抑制剂用于癌症治疗的研究已有 30 余年，而在此之前，RAS 蛋白一直因其难以释放的抑制潜力而被认为“不可成药”。 今年早些时候，FDA 批准 sotorasib（由 Amgen 开发，商用名为 Lumakras™）可用于治疗肺癌，这是第一个被批准用于治疗的 RAS 抑制剂。
sotorasib 的获批是 RAS 抑制领域发展的重要一步，目前人们已加强研发工作以发现更多的 RAS 抑制剂。 本文将探索 RAS 蛋白的研发是如何一步步取得突破，这一曾经被认为难以攻破、不可成药的靶点，如今正在发展为一种前景光明的癌症疗法。
K-RAS：RAS 基因中最常见的突变
四种蛋白质异构体的 RAS 基因编码如下：K-RAS4A、K-RAS4B、N-RAS 和 H-RAS。 突变的 RAS 异构体、密码子和氨基酸取代因组织和癌症类型而异，但最常见的是 K-RAS 异构体突变，约 22% 的 RAS 突变癌症中都有这种突变。 从甘氨酸到其他氨基酸（包括半胱氨酸 (G12C, 14%)、天冬氨酸 (G12D, 36%) 和缬氨酸 (G12V, 23%)），80% 的 K-RAS 突变发生在第 12 位氨基酸（图 1）。1
RAS 蛋白可作为癌症治疗候选药物的发现
RAS 抑制剂可利用 X 射线结晶学进行鉴定。 借助这种方法，可以检查 RAS 蛋白结构，以确定小分子在人类癌细胞中占据的潜在结合口袋。 使用此类基于结构的药物设计方法可发现数百种可能结合在特定口袋中的化学物质。 潜在 RAS 抑制剂通常由支架结构组成，该支架结构经过多种官能团的轻微改性，以增强活性、选择性并降低毒性。 如此产生了可以进一步分析、增强和测试的先导化合物，有望在人类癌症临床试验中对其进行评估。
为了更深入地了解 RAS 抑制剂的当前形势，我们在 CAS 内容合集™ 中查看了 RAS 抑制剂相关专利和出版物。 据分析，有 26,958 种化学物质在直接 RAS 抑制领域中具有治疗或药理作用。 这一领域的化学物质和专利数量逐年增加，促进了关于 RAS 抑制剂发现的研究兴趣和研究工作（图 2）。
最近，Amgen 的 sotorasib 获得 FDA 批准，导致 RAS 抑制剂发现的研究工作显著增加。 Sotorasib 是一种通过 Switch-II 口袋的 KRAS G12C 共价抑制剂。 它是第一款获批可用于治疗人类癌症和治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 KRAS 抑制剂（图 3）。2
另外四种 KRAS-G12C 抑制剂目前仍处于临床试验阶段，包括 MRTX849，其核心结构与 sotorasib 相似（图 4）2。 官能团不同，与 Switch II 口袋关键元件的结合机制也不同。 FDA 已于 2021 年 6 月授予 MRTX849 突破性疗法认定，用于治疗 KRAS G12C 阳性 NSCLC。
研究之旅仍在继续：扩展直接 RAS 抑制剂靶点的广度
随着越来越多分子结合 RAS 的发现，越来越多的 RAS 异构体和 RAS 蛋白表面被确定为潜在的小分子靶点。
由于突变的 RAS 异构体、密码子和氨基酸取代因组织和癌症类型而异，因此需要采用与当前 G12C 抑制剂不同的方法以增加癌症疗法范围。 未来研究可专注于扩展可作为抑制剂靶点的氨基酸类型，例如 G12D 和 G12V，以扩大我们能够治疗的癌症类型。
现在，RAS 抑制通道的大门已经打开，通过增进对 RAS 癌蛋白结构和小分子靶点的结合口袋配置的了解，可以开发和增强新型 RAS 抑制剂，以在治疗 RAS 突变癌症时实现最佳活性。
阅读我们的白皮书，了解更多关于发现 RAS 靶点持续研究之旅的信息，以及对当前 RAS 抑制剂化学结构和未来机遇的更详细概述。
参考文献
1. H. Chen et al., Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.
2. L. Goebel et al., KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.
