최근 세계보건기구(WHO)는 새롭게 주목을 끌고 있는 SARS-CoV-2 변이를 발견했습니다. 새로운 오미크론 변이(B.11.539)는 남아프리카 공화국의 대표적인 유전자 서열 연구 조직이 처음 발견하여 WHO에 보고했습니다. 현재까지 가장 많이 변형된 이 특별한 변이는 50가지가 넘는 돌연변이가 발견되었으며 그중 30가지 이상이 스파이크 단백질에서 나타납니다.

오미크론 변이에 대한 우려

오미크론 변이에 대한 예비 연구에 따르면 2019년 중국에서 처음 발견된 바이러스가 최초 형태에서 크게 진화되었음을 알 수 있으며 이는 기존 COVID-19 감염자의 재감염 가능성과 현재 1세대 백신의 면역력이 효과를 발휘하지 못할 가능성이 크게 증가했음을 의미합니다. 이러한 변이는 전세계의 팬데믹 회복 추세를 크게 둔화시켜 사회, 경제적인 영향을 미칠 수 있습니다.

오미크론의 구조는 오미크론 변이가 면역 회피와 전달성에 대해 더 큰 우려를 낳는 주된 이유이며, 백신 접종자도 예외가 아닙니다. 여러 가지 수용체 결합 영역(RBD) 및 N-말단 영역(NTD) 돌연변이가 중화 항체 저항과 관련이 있으며 프로타아제 분해 돌연변이는 셀 주입을 용이하게 하고 전달성을 높일 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 실제로, 여러 연구에서 이러한 돌연변이가 변이된 SARS-CoV-2 바이러스를 중화하는 면역 체계 기능에 영향을 미치고 면역 중화 기능을 10배까지 낮출 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.  

새로운 변이는 남아프리카 공화국에서 처음 발견되었으며 현재 오스트레일리아, 유럽, 캐나다, 아시아는 물론 최근에는 미국에서도 사례가 확인되었습니다. 그러나 많은 전문가들은 이전 델타 변이 확산 경험을 토대로 오미크론이 이미 전세계에 크게 확산되었을 것으로 믿고 있습니다. 나파모스타트, 카모스타트메실산염 등과 같이 SARS-CoV-2의 비스파이크 단백질을 표적으로 삼는 저분자 약물도 있고 오미크론에도 효과적이지만 이 팬데믹 상황을 종식시키기 위해서는 현재는 물론 향후 나타날 변이에도 효과적일 수 있는 백신 개발이 필요합니다.

스파이크 단백질의 역할

즉, 1세대 COVID-19 백신의 표적이 되는 주요 항원은 SARS-CoV-2 바이러스성 스파이크(S) 단백질(아래 그림 참조)입니다. 이 단백질은 SARS-CoV-2 바이러스가 인체 세포에 침투하는 데 도움을 줍니다. 오늘날의 최신 mRNA 백신은 S 단백질을 항원으로 인코딩하여 중화합니다.

SARS-CoV-2 바이러스의 빠른 진화에 따라 연구원들은 S 단백질만으로도 백신 설계에 적합한 항원인지 여부를 평가해야 합니다. 팬데믹 무력화를 위한 백신 및 치료법 포트폴리오가 처음 전개되고 있는 현 상황에서 과학자들은 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 면역 반응과 관련해 지난 2년 간 얻은 모든 정보, 방어 면역과 반응의 상관 관계, 변이를 거듭하는 S 단백질 표적화를 확대 또는 배제하기 위해 필요한 2세대 백신 제조와 이러한 연구의 연관성을 고려해야 합니다.

지속적인 면역성 확보를 위한 과정

특히 SARS-CoV-2처럼 진화와 변이를 거듭하는 바이러스에 대한 "방어 면역"을 개발하려는 노력에 영향을 미치는 요인은 많습니다. 이상적으로는 침입 바이러스, 박테리아 등을 인식 및 비활성화할 수 있는 면역 반응을 달성해야 합니다. 방어 면역에는 체액 면역과 세포 면역이 모두 포함됩니다. 최근 발표된 연구에서 보고된 SARS-CoV-2에 대한 면역 반응이 아래 표에 나와 있습니다. 미감염자의 COVID-19 단백질에 대한 항체 및 T-세포 반응은 폭넓게 나타나지만 완벽하지는 않습니다. 이러한 반응은 주로 바이러스 구조 단백질(S, 핵단백질, 막단백질)을 표적으로 삼습니다. 이러한 반응의 일부가 방어 면역을 주로 담당합니다.

*S 단백질 중화 항체 포함

S 단백질 항원은 바이러스 표면을 덮어 면역 체계가 쉽게 발견할 수 있다는 점에서 방어 면역의 적합한 표적입니다. 그러나 위 표에 나와 있는 일부 체액 및 세포 면역 반응은 스파이크 단백질 이외의 SARS-Cov-2 항원이 그 표적입니다. 이러한 관찰 결과는 바이러스 변이 및 돌파 감염의 발생과 함께 단일 항원(즉 S 단백질)에 대한 면역 반응을 공략하는 백신이 효과적인 백신에 필요한 폭넓은 면역성을 제공하지 못할 수 있음을 시사합니다. 이러한 유형의 중화 항체는 일반적으로 방어 면역 반응의 필수 요소이지만 면역력을 유지하는 데는 충분하지 않습니다. 다른 SARS-CoV-2 항원에 대한 체액 및 세포 반응이 광범위한 방어 면역을 제공할 수 있는지에 대해서는 연구가 더 필요합니다.

인플루엔자 백신에 대한 지속적인 면역성 확보에서 얻을 수 있는 교훈

SARS-CoV-2 감염과 방어 면역의 관계는 정확하게 알려져 있지 않지만 인플루엔자 바이러스(IAV) 백신에 대한 최근 연구에서 몇 가지 유용한 통찰력을 얻을 수 있습니다. IAV 기질 단백질(M2e) 또는 핵단백질(NP) 면역은 모두 방어 면역을 생성합니다. COVID-19 백신 연구원들은 변이가 많은 SARS-CoV-2 S 단백질과 ORF8과 같은 고유한 보존성 SARS-CoV-2 단백질을 표적으로 정할 수 있습니다. ORF8 단백질은 현재 그 특성이 정의되지 않았지만 2세대 SARS-CoV-2 백신의 새로운 보존성 항원 표적이 될 수 있습니다.

현재 임상 및 임상 전 백신의 경우 전체 불활화 바이러스(IV) 또는 약독화 바이러스(LAV)를 사용하여 면역 체계에 다양한 항원을 제공해야 하는 경우는 적습니다. 개발 중인 멀티에피토프/다중항원 백신은 훨씬 더 적고 임상 데이터도 부족합니다. 예비 연구에서는 허용되는 수준의 단백질을 얻을 수 있다고 제안하지만 중화 항체 감소의 원인이 명확하지 않으며 방어 면역에 대한 보다 정확한 이해를 위한 추가 연구가 필요합니다.

바이러스 진화에 따른 새로운 치료법 필요

S 단백질만을 표적으로 하는 현재의 SARS-CoV-2 백신은 항바이러스성 치료법과 차세대 백신 개발을 위한 중요한 첫 단계입니다. 이러한 백신의 효능과 개발 속도는 전례를 찾아볼 수 없는 수준이었습니다. 델타와 같은 새로운 변이 역시 백신이 입원과 사망률을 크게 낮추었다는 사실을 데이터로 알 수 있습니다. 그러나 바이러스가 변이와 진화를 거듭하면서 S 단백질만을 표적으로 하는 방법은 방어 면역에 충분하지 않을 수 있습니다. 보다 다양한 항원을 표적으로 정확히 바이러스 확산을 차단할 수 있는 항바이러스성 치료법이 결합된 여러 가지 유형의 백신을 포함할 수 있는 보다 포괄적인 접근법이 필요합니다.

최신 COVID-19 정보와 관련 자료를 받아보고 싶으신가요? COVID-19 관련 자료 페이지를 방문해 보십시오. COVID-19 연구를 가속화할 수 있는 특별한 통찰력과 상호 심사 간행물 및 데이터가 제공됩니다. CAS 블로그 구독으로도 최신 정보와 통찰력을 얻으실 수 있습니다.

마스크와 개인 보호 장비(PPE)는 의견이 분분한 주제인 것이 사실이지만 바이러스 확산 속도를 늦추는 데 효과가 있다는 점은 입증이 되었습니다. 오미크론 BA.5 및 BA.2.75 변이 감염이 기하급수적으로 증가함에 따라 마스크 기술 향상의 필요성이 대두될 것입니다. COVID 팬데믹은 마스크 개발 및 생산 프로세스의 미비점을 확인시킨 계기가 되었습니다. 그러나 바이러스의 새로운 변이 확산 속도를 늦추기 위해서는 마스크 혁신이 필수적입니다.

마스크와 관련하여 개선해야 할 점이 많은 상황이며 이 기사는 여과 및 미생물 제거 기능을 개선할 수 있는 새로운 과학을 집중적으로 다룹니다.

IP 및 연구 분야의 급속한 성장

CAS Content Collection™을 통해 마스크 성능 향상을 위한 전세계 학자들의 노력을 알 수 있습니다. 공개된 마스크 관련 문서만 17,000건이 넘으며 그 중 절반 이상이 최근 2년 이내에 발표되었습니다(그림 1). 무엇보다 중국, 미국, 일본의 주도 하에 특허 출원이 뚜렷한 증가세를 보이고 있습니다(표 1). 

표 1. 주요 출원 국가의 마스크 개발 관련 특허 분포

마스크의 차단 기능

호흡기 비말은 SARS-CoV-2를 확산시키는 주요 전달 매개체로 5μm 미만의 비말을 일반적으로 에어로졸로 분류합니다. 감염 환자의 에러로졸 입자와 비말을 직접 흡입하는 것은 SARS-CoV-2 감염의 주요 감염 경로입니다. 에어로졸은 공기 중에 떠다니면서 감염 확산에 주된 역할을 합니다. 에어로졸 확산을 제한해야 하는 중요성을 여기서 알 수 있으며 마스크가 팬데믹 통제에 중요한 도구인 이유도 바로 이 때문입니다.

기존 마스크의 기능

가장 기본적인 마스크라도 2중 구조의 가정용 섬유로 만들어지며 착용하지 않는 것보다는 효과적입니다. 크기가 300nm 미만이거나 300nm보다 큰 입자의 경우에는 다른 섬유를 사용하여 여과 효율을 높일 수 있습니다. 이는 면 소재의 기계적 여과 성능과 실크와 같은 다른 소재를 사용한 층의 정전기 여과 성능이 합쳐진 시너지 효과에 따른 것입니다(그림 2A).  

COVID-19 팬데믹 기간 동안 가장 많이 사용된 3중 구조의 수술용 마스크는 세 겹의 부직포로 만들어졌습니다(그림 2B). 세 겹의 마스크가 유해한 공중 입자를 차단시켜 줍니다. 가장 바깥층은 방수 기능을 하고 가운데 층은 병원균을 걸러주며 가장 안쪽층은 비말을 포집합니다. 부직포는 저렴하고 제조가 쉬워 상품화가 용이합니다.

새롭게 향상된 마스크 성능

새로운 중합체 물질, 특정 폴리스티렌, 폴리카보네이트가 다음 두 가지 측면에서 마스크 성능을 향상시켰습니다.

1.    필터 성능 향상: 구멍 크기를 줄여 더 작은 입자와 병원균을 포획 및 여과할 수 있는 재료 개발
2.    미생물 제거 기능 향상: 코팅제 도포와 자정 특성으로 항균 성능 향상

필터 기능의 향상

에어 필터 마스크의 효능은 섬유 직경, 막 두께, 공기 투과도의 영향을 받습니다. 오늘날의 미립자 필터는 중합체 섬유 또는 유리 섬유로 만들어져 다양한 크기의 입자를 포집할 수 있습니다. 최근 표면적은 더 넓으면서 크기는 더 작은 새로운 유형의 막 필터가 개발되었습니다. 이러한 필터는 입자를 가둬두고 공기 저항을 줄이는 데 보다 효율적입니다.

중합체 나노 섬유질 막

섬유 직경을 나노 수준으로 줄이면 표면적은 늘어나고 입자 제거 성능은 향상됩니다. 투명성과 효율성이 우수하면서 가벼운 나노 섬유질 막을 만드는 데 사용되는 것이 전기 방사 기술입니다. 다양한 소재로 여러 가지 유형의 전자 방사 나노 섬유 막이 개발되었습니다. 이러한 막은 다양한 표면 특성을 가지며 공기 여과 마스크 재료로 사용됩니다.

일렉트릿 멤브레인

정전식 에어 필터는 인력 거리가 길어 수동적 멤브레인보다 입자 포집 성능이 더 우수합니다. 현장(in situ) 충전, 코로나 충전, 마찰대전성 등 세 가지 충전 기술을 일렉트릿 멤브레인을 제조하는 데 사용할 수 있습니다. 일반적으로 충전 촉진제로 나노 입자(예: 폴리테트라플루오로에틸렌, 질화 규소, 스테아린산마그네슘 등)가 사용됩니다. 현장(in situ) 전기 방사 충전 기술을 통해 여러 가지 하이브리드 정전 필터가 개발되었습니다. 한 예로, 스테아린산마그네슘을 함유한 전기 방사 폴리에틸렌/폴리프로필렌 막은 4.78kV의 표면 전위와 98.94%의 높은 여과 효율을 나타냈습니다.  

나노 섬유 에어 필터의 효과적인 미립자 제거를 위해 마찰 전기 나노 발전기가 개발되었습니다. 마찰 전기 나노 발전기는 인체 동작과 같은 기계적 움직임에서 에너지를 생성하며 자가 발전 웨어러블 장치에 적합합니다.  

마찰 전기 나노 발전기가 장착된 자가 발전 정전기 흡착 마스크는 우수한 입자 제거 효율을 보였습니다. 이는 여러 층의 나일론 섬유와 폴리테트라플루오르에틸렌 섬유로 만든 또 다른 에어 필터로, 마스크에서 입자를 제거하는 데도 효과적입니다.

미생물 제거 성능 향상

필터는 물질을 포착하지만 박테리아, 바이러스, 균류와 같은 미생물은 필터 표면에 고착됩니다. 따라서 항균성이 있는 에어 필터가 필요합니다. 현재까지 살균 특성을 만들어 내기 위해 다양한 항미생물제에 대한 연구가 이루어졌습니다. 이러한 항미생물제로는 천연물, 금속 나노 입자, 금속-유기 골격체(MOF), 그래핀 등이 있습니다.

특정 천연 추출물은 함유된 플라보오이드 성분으로 인해 높은 항균력을 나타냅니다. 티트리 오일, 올리브 추출물, 자몽 종자, 고삼과 같은 천연물을 섬유 중합체 필터 표면에 도포하면 항균력이 우수해집니다.

새로운 금속 활용

금속 나노 입자는 다양한 용도에서 항균력을 갖습니다. 대표적인 살균 작용 메커니즘은 다음과 같습니다.

1.    음전하 세균 세포벽이 양전하 나노 입자에 정전기 인력을 가하면 세포벽이 파괴되어 투과성이 향상됩니다.
2.    금속 이온이 활성 산소종 생성으로 세포를 파괴하여 산화 스트레스를 야기할 수 있습니다. 이 경우 세포 기능이 파괴되고 결과적으로 세포를 죽이게 됩니다.

은 나노 입자는 항균성이 있어 마스크의 질병 확산 방지 효과를 높여주는 경우가 많습니다.

구리와 산화 구리 모두 우수한 살균 효과로 섬유를 비롯한 기타 항균 및 항바이러스성 제품에 사용됩니다. 구리 나노 입자 성능의 기본 메커니즘은 산화 과정에서의 ROS 생성입니다.

그래핀과 그 파생 물질은 넓은 표면적으로 항균력을 높일 수 있어 많은 연구가 이루어져 왔습니다. 그래핀 코팅 표면으로 표면 온도를 높이고 미생물을 비활성화할 수 있다는 최근 연구 보고 사례도 있습니다. 태양 방사와 함께 빠른 국부 가열이 이루어지면서 90%가 넘는 공기 중 세균이 빠르게 박멸됩니다. 바로 재사용 가능한 자가 소독 그래핀 마스크의 원리입니다.

새로운 정화 방법

광 촉매 산화 공기 정화는 유기 오염 물질과 반응하는 광작동 촉매제로 산화 반응을 일으키는 프로세스로, 태양광 또는 인공광을 사용하여 다양한 공기 오염 물질을 무독성 형태로 분해합니다.

산화티타늄(TiO₂) 또는 산화 아연(ZnO) 나노 입자 소재를 사용한 마스크는 효과적인 여과 기능을 갖습니다. ZnO 나노 입자를 코팅한 폴리에스테르 섬유 소재의 마스크는 표면 박테리아를 98% 줄일 수 있는 것으로 확인되었습니다.

입자와 미생물을 모두 동시에 제거하는 다기능 에어 필터도 효과가 입증되었습니다. 최근 대장균(E.coli)에 대한 항균력이 뛰어난 Ag/ZnO 나노 로드 랩핑 PTFE 나노 섬유질 막이 개발되었습니다.  

탄소 나노 튜브와 은 나노 입자로 만든 또 다른 에어 필터는 나노 튜브가 기공을 채우는 것이 특징입니다. 탄소 나노 튜브의 상부 표면 영역에 은 나노 입자를 도포함으로써 항균 효율성을 높일 수 있습니다.

금속-유기 골격체 필터

금속-유기 골격체(MOF)는 여러자리 유기 리간드를 구성하는 다공성 결정질 물질로, 높은 다공성과 기공 크기를 조정할 수 있다는 점에서 훌륭한 필터입니다.

예를 들어, 전기 방사 폴리이미드 막에 제올라이트 이미다졸레이트 구조체-8(ZIF-8) 나노 결정을 포함하면 필터의 여과 효율이 크게 향상됩니다. MOF 기반 필터는 플라스틱 메쉬 또는 부직포와 같은 다양한 기질로 만들 수 있습니다. 이러한 필터는 입자 제거에 효과적입니다.

전망

마스크는 오미크론 BA.5 및 BA.2.75 변이와 같은 호흡기 바이러스 확산 속도를 늦출 수 있는 효과적인 방법입니다. 향후의 확산과 변이 속도를 늦추기 위해서는 마스크 여과 기능, 미생물 제거와 관련된 새로운 기술과 발전이 중요합니다.  

BA.5와 같은 COVID-19 변이에 대해 알아보고 백신, 치료법, 마스크와 관련한 보다 포괄적인 접근 방식으로 어떻게 지속적인 면역력을 확보할 수 있는지 확인해 보십시오.

COVID-19 감염 사례가 전세계적으로 증가하는 가운데 현재 오미크론 하위 변이 BA.5가 우세 변종으로 미국 전역을 휩쓸고 있습니다. COVID BA.5 변이는 지속적으로 변하면서 확산 속도가 빨라지고 있으며 백신도 효능을 보이지 못하고 있습니다. 최근 출판 전 연구에 따르면 재감염에 따른 건강상 위험이 크게 증가하고 있으며 치료를 위한 단일 클론 항체(mAb)가 새로운 변이에 큰 효과를 보이지 못할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 블로그에서는 전염 확산과 함께 방어 항체를 회피하고 재감염을 높이는 주요 돌연변이에 대해 알아봅니다.

돌연변이에 따른 감염율 증가

스파이크 단백질은 인체에 침입하기 위한 열쇠로 많은 COVID 백신의 표적과 중화의 대상입니다.그러나 오미크론 변이에 따른 최근 스파이크 단백질 돌연변이(BA2.12.1, BA.4, BA.5)는 전염력을 높이는 중대한 변화를 암시합니다.   
 

그림 1에서 알 수 있듯이 이 3가지 새로운 변종은 수용체 결합 영역(RBD)의 일부를 바꾸는 주요 돌연변이가 같습니다. 바로 스파이크 단백질에서 세포에 결합되는 부분으로 감염을 촉진하며 방어 항체의 주요 표적이기도 합니다.  

BA.4와 BA.5에서 발견되는 F486V 돌연변이는 스파이크 단백질의 바이러스 수용체 결합 기능을 손상시킵니다. 그러나 R493Q 환원 돌연변이는 수용체 결합과 그에 따른 적합성을 복원시킵니다.

돌연변이에 따른 치료 저항 증가

일부 돌연변이는 바이러스를 빠르게 확산시키며 현재 치료법의 바이러스 면역 효능을 떨어뜨리는 돌연변이도 있습니다.L452 돌연변이는 바이러스의 세포 결합을 도와 질병과 싸우기 위해 바이러스 차단을 시도하는 항체가 바이러스를 찾을 수 없게 만듭니다. 연구원들은 이 L452 돌연변이를 올해 초 오미크론 감염 폭증에 대한 COVID-19 바이러스 반응으로 믿고 있습니다. BA.4와 BA.5에는 N-단말 영역(NTD) 돌연변이(Del69-70)도 포함됩니다. 이 돌연변이는 결합 친화성에도 변화를 주어 항체 결합 부위를 공격합니다. F486V 및 R493Q 돌연변이는 또한 항체 결합의 면역 회피에 도움을 주어 mAb 효능을 감소시키고 결과적으로 치료 저항이 증가합니다.  

벱텔로비맙(CAS 레지스트리 번호: 2578319-11-4)은 BA.2.12.1, BA.4 또는 BA.5 감염 치료제로 임상 승인을 받은 유일한 mAb로, 신규 하위 변이에 대한 효능을 입증했습니다.벱텔로비맙은 인간 면역글로불린 G-1(변종) 단일 클론 항체입니다.

CAS SciFinderⁿ 물질 검색 결과, 이 치료제는 4개의 단백질 염기서열을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 바로 449개 아미노산으로 구성되는 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드와 215개 아미노산으로 구성되는 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드입니다. 이 염기서열과 변형은 CAS SciFinderⁿ에서 볼 수 있습니다(그림 2, 그림 3 참조).

New England Journal of Medicine은 최근 BA.2.12.1, BA.4, BA.5 하위 변이가 백신 접종과 감염에 따른 중화 항체를 모두 어떻게 회피하는지에 대한 기사를 실었습니다. 구체적으로는 BA.4 또는 BA.5 하위 변이와 BA.2.12.1(적은 비율) 하위 변이에 대한 중화 항체 역가가 이전 BA.1 및 BA.2 하위 변이보다 낮다는 사실을 밝혀냈습니다. 이 결과를 통해 백신 접종과 이전 감염 빈도가 높은 모집단에서 BA.2.12.1, BA.4 및 BA.5 하위 변이로 인한 최근 감염 급증 사태의 맥락을 이해할 수 있습니다.

스파이크 단백질 돌연변이 그 이상

BA.4와 BA.5는 스파이크 돌연변이 측면에서는 서로 동일하지만 스파이크 단백질 이외의 돌연변이는 같으면서도 다른 점이 있습니다. 이러한 돌연변이는 바이러스 복제, 감염율, 치료 저항에 영향을 미칩니다. BA.4와 BA.5 모두 두 돌연변이를 원래 바이러스인 Orf6 D61, NSP4 L438로 되돌립니다. 연구원들은 이 돌연변이가 복제에 영향을 미친다고 믿고 있습니다. Orf6 D61 고유 단백질 Orf6는 단백질, 효소 및 다양한 신호를 하향 조정하여 바이러스 복제를 강화합니다. NSP4 L438 고유 단백질 NSP4는 이중막 소포 형성에 관여하여 역시 바이러스 복제를 잠재적으로 강화합니다.  

BA.4는 Orf7B의 L11F, 뉴클레오캡시드(N) 단백질의 P151S 등 2개의 돌연변이가 있으며 N 단백질을 검출하는 항원 테스트에 미치는 영향은 아직 알려져 있지 않습니다. Orf7B와 N 단백질 돌연변이 모두 면역감시 회피에 기여할 수 있습니다. N 단백질 돌연변이는 바이러스 안정성에도 영향을 미쳐 바이러스 적합성을 높일 수 있습니다. BA.5는 막(M) 단백질에 상대적으로 드문 D3N 돌연변이가 있습니다. M 단백질은 면역을 억제하며 바이러스를 둘러싸 세포 침입과 감염 가능성을 높여줍니다.  

입원율을 낮추는 효과가 입증된 백신

현재 COVID-19 백신은 증상 감염에 대한 예방 효과가 매우 낮습니다. 미네소타 공중보건부의 데이터에 따르면 BA.5 변이가 걷잡을 수 없이 확산되던 2021년 6월과 7월, 백신 접종을 완료한 개인과 미접종자의 감염률이 거의 같았습니다(그림 4). 그러나 입원율을 보면 미접종군에서 입원 환자 수가 매우 많아 상당히 큰 차이를 보였습니다(그림 5).   

현재 백신은 심각한 증상, 입원 및 사망을 예방하는 효과가 우수합니다. 이러한 백신의 면역력은 환자의 면역 체계가 바이러스를 퇴치하는 데 도움을 주기 때문에 심각한 증상과 입원 가능성이 낮습니다.

New England Journal of Medicine에서는 BA.1, BA.2 변이에 대한 현재 COVID 백신의 효과를 논의하는 기사를 실었습니다. 이 교차 면역은 팬데믹이 시작된 시점부터 잘 알려져 있습니다. 인플루엔자, 홍역, 페렴, 소아마비 백신 모두 SARS-CoV-2 감염에 대해 일정 수준의 예방 효과를 제공할수 있다는 증거가 있습니다. 메이오 클리닉에 따르면 작년 폐렴 백신을 접종한 사람의 경우 COVID-19 감염 위험이 28% 감소했으며 소아마비 백신 접종자는 COVID-19 감염 위험이 43% 감소했습니다.

미래의 백신

COVID-19 팬데믹은 전세계적으로 바이러스의 돌연변이와 진화에 따라 그 확산 속도가 둔화되고 있습니다. 앞서 말한 것처럼 현재 백신은 중증, 입원, 사망에 모두 높은 효과를 보이고 있습니다. 그러나 일명 코로나 블루로 인해 많은 사람들이 부스터샷 권고를 거부하고 있습니다. 아직까지 대상자가 부스터샷을 접종하지 않았다면 최대한 빨리 백신을 접종해야 합니다. 사람이 많고 좁은 공간에서는 고품질 마스크를 계속 착용함으로써 증상이 있는 감염을 줄일 수 있습니다.    

Pfizer와 Moderna 모두 새로운 BA.1 변이를 토대로 백신을 개발했으며 이 백신은 2022년 가을 미국에 공급됩니다. 그러나 이전 BA.1 감염에 따른 새로운 변이에 대한 제한적인 예방 효과는 이러한 2세대 백신의 유용성에 의문을 제기합니다. 앞으로는 바이러스 확산 방지를 위해 보다 다양한 항원을 표적으로 하는 항바이러스 치료법이 결합된 최신 백신 기술이 필요하게 될 것입니다.   

신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2에 의해 발생하는 질환인 COVID-19는 지금까지 전세계 수백만 명을 감염시켰으며 사망자도 수십만 명에 달합니다.렘데시비르(remdesivir)와 아비간(favipiravir)이 COVID-19 치료제로 조건부 승인을 받긴 했지만 감염 사례가 매일 계속 증가하면서 COVID-19 환자의 다양한 증상과 장기적인 피해를 완화시킬 수 있는 새로운 COVID-19 치료법이 여전히 절실한 상황입니다.

유망한 신약 후보의 가능성을 제시하는 생물검정 데이터

새로운 COVID-19 치료제 개발을 위한 지속적인 연구 노력을 지원하기 위해 CAS 과학자들은 기존에 발표된 과학 정보를 분석하여 COVID-19 및 잠재적 관련 신약 후보와 연관된 단백질을 집중적으로 다루는 종합 보고서를 만들었습니다. 이 보고서는 최근 ACS Pharmacology & Translational Science에 발표되었습니다.

COVID-19 단백질 표적과 관련 신약 후보 및 생물검정 데이터에 대한 자세한 목록은 전체 공개 기사를 참조하십시오.

SARS-CoV-2A 감염에 필수적인 단백질을 표적으로 하는 많은 물질이 식별되었으며 공개된 관련 생물검정 데이터에 대한 분석도 이루어졌습니다. 그림 1은 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 감염과 연관이 있는 각 특정 단백질의 물질 수를 보여줍니다. SARS-CoV-2와 관련 바이러스에 있어 이러한 단백질의 유사성과 확인된 작용을 고려할 때 이러한 물질은 COVID-19 치료제로써의 신약 개발을 위한 추가 연구가 필요하다는 것을 알려줍니다.

단백질과 신약의 중요 연결 관계

어떤 질병에도 효과적인 신약을 개발하기 위해서는 일반적으로 단백질과 신약의 상호작용에 대한 세부적인 이해가 필요합니다. 이 문제의 한 측면으로 단백질 표적을 고려해야 합니다. 이는 약물 표적이라고도 하며 질병 진행에 중요한 역할을 하는 단백질입니다. 단백질 표적을 식별, 검증하는 것이 신약 개발 프로세스의 첫 번째 단계이며 그러한 작업은 보통 질병 진행 메커니즘에 대한 기본 연구를 통해 수행됩니다.또 다른 측면은 신약 후보입니다. 특정 단백질 표적에 대한 신약 후보의 제약 특성은 신약 후보의 생물학적 효능을 다양한 농도에서 평가하는 생물검정으로 측정할 수 있습니다. 일반적으로 생물검정에는 신약 후보와 단백질 표적의 결합, 단백질 작용의 억제 수준, 그러한 억제로 인한 생리적 반응 수준 등을 측정하는 작업이 포함됩니다.

COVID-19 및 잠재적 신약 후보 관련 주요 단백질

COVID-19 발병 이후, 연구원들은 이미 SARS-CoV-2 감염 프로세스와 관련된 많은 바이러스 및 인간 단백질을 파악했습니다. 이러한 단백질은 모두 잠재적인 약물 표적이지만 여기서는 가장 관심이 많이 집중되고 있는 8가지를 집중적으로 살펴봅니다. 바로 5가지 바이러스 단백질(스파이크(S) 단백질, 3CLpro, PLpro, 헬리카제, RNA 중합효소(RdRp))과 3가지 인간 단백질(ACE2, TMPRSS2, Furin)로, 숙주 세포로의 바이러스 진입 중재 또는 숙주 세포 내 바이러스 복제 주기에서 역할을 수행합니다. 그림 2에 이러한 단백질이 나와 있으며 감염 프로세스에서 단백질의 역할이 아래 표에 정리되어 있습니다. 아래 표에는 또한 해당 단백질을 억제하여 잠재적 COVID-19 치료제로 고려되는 화합물의 예가 나와 있습니다.  

CAS는 글로벌 과학 커뮤니티의 일원으로 COVID-19 치료제 개발을 지원하기 위해 모든 자산과 역량을 활용하며 노력하고 있습니다. 과학 정보, 공개 화합물 및 SAR 데이터세트, 특별 보고서 등 CAS COVID-19 리소스를 더 살펴보십시오.

인공지능. 머신 러닝. 빅 데이터. 향후 10년 안에 대기업의 70%가 전사적 디지털 변혁을 시도할 것이며 그 중 성공률은 30%에 불과할 것입니다*.

AI 열풍에 휩쓸리지 않고 디지털화된 세상에서 새로운 발견을 가속화할 수 있는 방법은 무엇일까요? CAS 디지털화 전문가의 지식을 활용하여 데이터 및 디지털 변혁의 성공을 위한 명확한 토대를 다질 수 있습니다. CAS 데이터 분석 전문가는 수십년 동안 인공지능을 활용하여 IP 및 특허 동향을 파악하고 비즈니스 인텔리전스를 제공할 수 있는 맞춤형 데이터 집합을 모델링해 왔습니다. CAS 예측 분석 및 화학 R&D 기술 솔루션을 만나 보십시오.

이 CAS Insights 보고서는 실행 가능한 AI 분석 결과로 성공적인 디지털 변혁 프레임워크를 구축하는 데 있어 그 과제와 기회를 입증하는 여러 가지 사례 연구를 제공합니다.

인공지능: 빅 비즈니스

인공지능(AI) 산업은 현재 디지털 기술의 선두에 있으며 2023년까지 5,000억의 추정 가치를 갖게 될 정도로 비즈니스를 변혁을 가져올 것입니다. 그러나 이러한 기술 발전은 종종 사람과 기계의 대결이라는 대립적인 논제를 야기합니다. 로봇이 사람의 일자리를 빼앗고 세상을 지배할 수 있을까요?

IDC 보고서에 따르면 2022년 AI 시장에 대한 전세계 지출 규모가 4328억 달러로 전년 대비 19.6% 증가했으며 2023년까지 5000억 달러를 넘어설 것으로 예상됩니다. IDC는 AI 서비스가 22%의 연평균 성장률(CAGR)로 가장 빠른 지출 증가세를 나타낼 것이며 조사 대상 모든 AI 소프트웨어 중에서 AI 플랫폼이 가장 큰 성장세(34.6% CAGR)를 나타낼 것이라고 예측하고 있습니다.

AI 신약 개발 공정

일반적으로 현재 신약의 식별, 검증, 개발 및 임상 사용 승인에는 평균 10~15년이 걸립니다. 신약을 상용화하기 위해서는 여러 가지 과제를 해결해야 합니다. 그 중 가장 큰 과제는 비용으로, 12%에 불과한 승인률에 비해 투자 비용은 약 26억 달러에 달합니다.

AI를 통한 새로운 신약 개발

디지털화에 있어, 제약 산업은 첨단 연구 분야의 최전선에서 AI 신약 설계와 관련된 신기술을 활용합니다. AI는 후보(hit) 화합물과 선도(lead) 화합물을 인지할 수 있으며 약물 표적을 빠르게 검증하면서 동시에 약물 구조 설계를 최적화할 수 있습니다.

합성 타당성 기반의 가상 약물 스크리닝에 특정 AI 알고리즘(예: 최인접 분류기, 무선 주파수(RF), ELM(Extreme Learning Machine), SVM(Support-Vector Machine), 심층 신경망)이 사용되며 이 알고리즘을 통해 표적 분자의 물리 화학적 특성, 생물 작용, 유독성을 편향 없이 예측할 수 있습니다.

AI 신약 설계는 3D 단백질 구조를 예측하고 복합물의 효과와 안전성에 대한 중요 정보를 합성 전에 제공함으로써 구조 기반 신약 개발을 지원할 수 있습니다. AI 방법은 또한 정확한 리간드-단백질 상호작용 예측을 통해 치료 효능을 향상시키기 위한 용도로도 사용되고 있습니다. AI를 통한 약물-표적 상호관계 예측은 신약 재창출 및 다중 약리학 방지를 위한 목적으로도 사용되며 이는 큰 비용 절감 효과로 이어질 수 있습니다.

새로운 분자 설계에 AI를 활용하는 방법은 기존에 얻은 데이터에 대한 온라인 학습과 동시 최적화가 가능하다는 점에서 효과적일 수 있으며 복합물의 가능한 합성 경로를 제안함으로써 빠른 선도 복합물 설계 및 개발을 가능하게 해줍니다.

마지막으로 AI 기반의 검색 솔루션은 모든 특허 생태계에서 효율성과 특허 품질을 모두 개선하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이러한 솔루션은 복잡한 선행 기술 검색을 수행하고 결과를 검토할 수 있어 특허 심사관이 다른 작업을 수행하고 출원 지연을 줄일 수 있습니다.

인간과 기계의 조화로운 공존이 가능한가?

AI 신약 개발 공정은 다양하게 응용되고 있지만 신약 개발에 AI를 활용하는 데는 여전히 문제가 존재하며 개발 공정에 인간의 개입이 계속 불가피합니다. 생성된 예측 결과의 품질은 대체로 알고리즘 설계에 따라 결정됩니다. AI는 또한 알고리즘 편향의 영향을 받으므로 과학자가 알고리즘을 계속 검증해야 합니다. 수퍼컴퓨터와 HTS(High Throughput Screening) 비용의 경우 감소 추세에 있지만 여전히 상당한 수준입니다.

이러한 문제를 해결할 수 있는 한 가지 솔루션이 바로 인간이 관여하는 HITL(Human-In-The-Loop) AI입니다. 이 방법은 AI와 로봇의 효율성을 연구원의 의견, 아이디어, 포괄적인 판단과 결합하는 것으로, 실패는 최소화하면서 시간과 자원을 절약할 수 있습니다. 한 예로 Astellas가 이 접근법을 채택했습니다. 이 사례에서 HITL 방법으로 최초 후보 복합물에서 신약 후보 복합물을 획득하기까지의 시간을 약 70% 단축할 수 있다는 사실이 입증되었습니다. CAS는 인체 임상 시험에 투입될 최초 3가지 AI 설계 약물 후보의 구조적 참신성을 평가했습니다. 첫 번째 약물 후보, DSP-1181은 2020년 초 Exscientia가 보고했습니다. 두 가지 약물 후보, EXS21546과 DSP-0038 또한 그 뒤를 이어 같은 파이프라인을 따르면서 이 업적을 이어 나갔으며 Exscientia, Insilico Medicine, Schrodinger 등과 같은 여러 기업이 잠재적 약물 후보에 대한 임상 전 시험용 신약 지원 연구를 수행하고 있습니다.

AI 신약 개발이 치료법 개발을 최적화하는 데 가져올 수 있는 이점을 주장하기는 어렵습니다. AI는 혁신적인 과학적 사고와의 결합을 통해 기술의 경계를 무너뜨리는 데 활용될 수 있습니다. AI와 화학 분야의 동향에 대한 CAS Insights 보고서에서 이 주제를 자세히 알아보십시오.

2012년 미국 FDA 안전 및 혁신법에 따라 제정된 혁신적인 치료법 지정(BTD, Breakthrough Therapy Designation)의 목적은 의료 요구가 충족되지 않은 심각하거나 생명을 위협하는 질병 치료를 목적으로 하는 유망한 신약의 개발과 검토 시간 단축에 있습니다.혁신적인 치료법 지정 승인 경로는 효능을 입증하는 보다 효과적인 증거가 필요하지만 스폰서가 임상 개발 과정에서 FDA로부터 더욱 실질적인 지원과 참여를 보장받을 수 있다는 점에서 추진된 다른 개발 프로그램과 다릅니다. 획기적인 치료법 지정 지위를 받기 위한 중요 요건 중 하나는 다른 기존 치료법과 비교하여 임상적으로 유의한 변수에 대한 상당한 개선 효과를 입증하는 예비 임상 증거입니다. 시험 약물이 혁신적인 치료법으로 지정되면 시험용 신약은 마케팅 용도의 정기 및 우선 심사와 관련하여 효율적인 신약 개발 프로그램, FDA 개발 및 심사를 촉진하기 위한 조직적인 노력, 지원 임상 데이터를 기반으로 잠재적 적격성에 대해 FDA의 집중적인 지도를 받게 됩니다.    

BTD 지위 획득은 어떤 제약 R&D 조직이나 큰 성과로 간주되며 공중 보건 및 상업적 측면에서 모두 이점을 가져다 줍니다. 데이터에 따르면 혁신적인 치료법 약물은 심사 기간 단축뿐만 아니라 이 지위를 받지 못한 치료 약물에 비해 출시 전 총 개발 기간이 2~3년 더 짧음을 알 수 있습니다. 또한 이 지위를 획득하면 특정 제품의 임상적 가능성에 대한 신뢰도를 확보하여 결과적으로 기업 가치를 크게 높일 수 있습니다. 실제로, 공개된 BTD 승인에 대한 CAS의 분석 결과, 시판 제품이 없던 상장 기업들의 주가가 BTD 발표 다음날 평균 6%(주가 수익률 초과) 상승한 것으로 나타났습니다.

화학적 참신성과 혁신적인 치료법 지정과의 관계

이러한 큰 이점을 고려할 때 혁신적인 치료법 지위는 꼭 얻고 싶지만 결코 쉬운 일은 아닙니다. 2022년 6월 30일 기준, FDA에 접수된 BTD 신청 건수는 총 1265건입니다.그러나 이러한 요청 중 승인률은 약 40%에 불과합니다.

특정 약물에 대한 혁신성 지정은 최종 승인 전까지 FDA가 공개하지 않습니다.2013년과 2019년 사이, FDA 약물평가연구센터(CDER)의 승인을 받은 276가지 새로운 치료 약물(NTD) 중 BTD 지위를 부여받은 경우는 73가지(26%)에 불과합니다.가장 많은 약물 형태는 저분자로, 이 혁신적인 NTD의 56%에 달했습니다.FDA가 지정한 대부분의 혁신적인 저분자 약물은 그 형태와 스캐폴드가 이전 FDA 승인 약물에서 사용되지 않은 구조적으로 새로운 신규 허가 물질(New Molecular Entity)을 하나 이상 포함하고 있습니다. 그러나 다양한 저분자 약물의 성공률을 자세히 살펴보면 몇 가지 흥미로운 사실을 알 수 있습니다.

최근 분석 자료에 따르면 구조적으로 새로운 저분자 NTD의 약 30%가 혁신적인 약물로 인정받았으며 구조적으로 새롭지 않은 저분자 NTD의 승인 비율은 10%에 불과했습니다. 이는 구조적으로 새로운 약물이 FDA로부터 혁신적인 치료법 지위를 획득할 확률이 두 배 이상임을 의미합니다. 이러한 격차는 신약 연구에 있어 구조적 참신성의 차별화된 영향과 기존 화합물의 경계를 뛰어 넘어야 하는 일의 중요성을 잘 보여줍니다.

저분자 약물 혁신을 가속화하는 인실리코 방법

혁신과 효율성의 균형은 신약 개발의 오랜 과제입니다. 제약 산업은 기존 치료법보다 임상적 이점이 큰 새로운 치료법을 개발해야 한다는 부담을 계속해서 안고 있습니다. 구조적으로 새로운 분자가 유망한 새로운 치료 물질이 될 가능성이 높다는 사실은 이미 입증되었습니다. 그러나 잠재적으로 합성 가능한 유기 분자의 수가 1000 Da 미만인 경우 10180으로 추정되는 상황에서, 구조적으로 새로운 약물 연구에 방대한 양의 기존 화합물을 활용 하는 방식은 전통적인 실험 방식의 범위를 뛰어넘는 것입니다.  

인실리코 방법의 발전은 구조적으로 새로운 분자를 포함하는 기존 화합물에서 생물학적으로 관련이 있는 새로운 영역을 보다 효율적으로 활용하는 데 도움이 되고 있습니다.많은 생물약제 조직이 지난 몇 년간 배포하려고 시도한 주요 인실리코 방법 중 하나가 바로 머신 러닝입니다. 머신 러닝은 높은 정확성으로 약물 분자의 특성을 예측하는 데 사용할 수 있습니다. 이러한 통찰력은 연구원들이 특성 프로필이 보다 최적화된 약물 유사 분자를 우선적으로 합성하는 데 도움이 되며, 화합물의 더 많은 부분을 나타내고 구조적으로 더 다양한 분자 후보군을 만드는 데도 도움이 됩니다.이처럼 구조적으로 다양한 풀은 합성과 분석이 가능한 더 나은 분자 후보를 제공해 구조적으로 새로운 약물 유사 분자를 찾을 수 있는 확률을 높여줍니다.

신약 개발에 있어 머신 러닝의 효과 향상

신약 개발을 위해 기존 화합물을 광범위하게 탐색할 수 있는 강력한 예측 알고리즘을 구축하기 위해서는 고품질의 트레이닝 데이터를 사용하는 것이 중요합니다. 머신 러닝 방법은 다양한 출처의 공공 및 내부 전용 데이터를 활용할 수 있습니다.그러나 이 개별 데이터의 진정한 가치를 활용하기 위해서는 세분화, 번역, 구조화, 색인 작업이 필수적입니다. 실제로, 데이터 과학자들은 여전히 연구 시간의 38%를 알고리즘 피드에 사용되는 데이터 소싱과 정리 업무에 할애하고 있습니다. 이 시간은 모델을 개발하고 결과를 최적화하는 데 보다 생산적으로 사용될 수 있었습니다. 따라서 분류학, 의미론적 연결, 데이터 분류 경험을 갖춘 인간 전문가가 엄선한 데이터 세트를 제공함으로써 신약 개발에 있어 머신 러닝 노력의 성공에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.

머신 러닝을 지원할 수 있는 형태로 약물 분자 구조를 인코딩하는 데 사용되는 분자 표현 또는 '분자 지문 (molecular fingerprint)' 또한 중요합니다. 최근 연구에서는 최적화된 분자 지문이 예측 모델의 정확성에 큰 차이를 만들어낼 수 있음이 밝혀졌습니다. CAS의 데이터 과학자가 개발한 새로운 분자 지문이 전통적인 모건 지문 방법을 실행하는 동일한 알고리즘과 비교할 때 실제로 예측 정확도가 최대 45% 향상되었습니다. 이렇게 향상된 분자 지문은 이미 약물 유사 분자의 생물 작용을 예측하기 위한 CAS의 신약 개발 컨설팅 프로젝트에서 큰 가능성을 보여주고 있으며 이를 통해 검사 목적으로 합성해야 하는 분자의 수를 줄이고 혁신적인 차세대 치료법 연구의 효율성을 높일 수 있습니다.

지적재산의 구조적 참신성을 분석하거나 디지털 R&D 이니셔티브를 최적화하는 데 관심이 있으신가요? CAS Custom Services는 사용자의 고유한 요구를 충족시킬 수 있는 CAS만의 전문 기술, 과학적 전문성, 또한 탁월한 콘텐츠를 제공합니다.

CAS는 새로운 동향에 대한 지식 격차를 어떻게 해소할 수 있나요?

CAS와 함께 신약 개발 분야의 새로운 접근법을 파악할 수 있습니다. 저분자는 구조적 참신성을 넘어 지금껏 약물로 만들지 못했던 표적 단백질의 새로운 용도를 발견하는 데 사용되고 있습니다. 그 결과, 많은 치료 영역에서 흥미롭게 작용할 수 있는 새로운 유형의 치료제를 만들어 냈습니다. CAS의 최신 정식 보고서에서 분자 접착제 신약 개발 동향, 표적 단백질 분해, 유도 근접성에 대해 자세히 알아보십시오.

mRNA 백신 성공 사례

메신저 RNA(mRNA) 백신은 COVID-19 팬데믹 진행 과정을 크게 변화시키고 수백만 명의 생명을 구하는 데 중요한 역할을 했다는 점에서 많은 사람들에게 친숙한 개념입니다. 그러나 mRNA가 완전히 새로운 발견은 아닙니다. 실제로 mRNA의 치료 가능성은 1980년대로 거슬러 올라갑니다. 당시에도 지질 방울을 통해 mRNA를 표적으로 전달함으로써 약물로 사용할 수 있다는 가설이 존재했습니다. 이후 mRNA 백신은 지카, 광견병, 인플루엔자, 거대 세포 바이러스와 같은 다양한 병원균을 표적으로 공격하도록 설계되었습니다.아래 그림 1은 세포 및 항체 매개성 면역을 유도하기 위한 mRNA 백신의 작용 메커니즘을 보여줍니다.

숙주의 면역 반응을 자극하는 항원 단백질을 직접 유도하는 전통적인 백신 접근법과 달리 mRNA 백신은 mRNA 인코딩을 질병 특정 항원으로 유도하며 숙주 세포의 단백질 합성 기구를 활용하여 면역 반응을 일으키는 항원을 생성합니다. 이러한 외부 항원을 체내에서 생성함으로써 면역 체제가 바이러스 항원을 인식하고 기억할 수 있도록 준비할 수 있어 동일한 항원을 가진 바이러스로 인한 향후 감염을 퇴치할 수 있습니다.

이 동영상을 통해 mRNA 백신이 인체 세포를 사용하여 어떻게 COVID-19 면역력을 생성하는지 알아보십시오. 

mRNA 백신: 길고 험난한 여정

COVID-19 퇴치를 위한 mRNA 백신 기술의 성공적인 활용은 생화학자, 면역학자, 개발적 생물학자의 선구적인 노력 없이는 불가능했을 것입니다. 그러나 성공으로 가는 길은 멀고 험난했으며 수십 년에 걸쳐 막다른 길과 기술에 대한 논쟁이 반복되었습니다. 연구자들은 mRNA 기술이 불안정성으로 인해 연구에 어려움이 있을 것이라는 사실을 처음부터 알고 있었습니다. 그러나 지질 나노 입자(LNP) 개발로 문제를 대부분 극복할 수 있었습니다. 즉 mRNA를 작은 지방 방울 안에 넣어 캡슐화함으로써 분해되지 않고 세포 내 올바른 위치로 운반할 수 있었습니다.

mRNA 백신에 대한 초기 연구는 전망이 밝아보였지만 백신 플랫폼을 최적화하고 확장하는 데 드는 비용이 대규모 출시를 제한하는 주된 요인으로 작용했습니다. mRNA 백신을 개발하고 상용화하려는 초기 시도는 조류 독감 백신을 비롯하여 제조상의 문제로 인해 방치되었습니다. 많은 후보 백신이 인체 연구 단계로 진행되지 못했으며 Shire, Novartis와 같은 기업은 자체 mRNA 백신 포트폴리오를 매각했습니다. 이들 기업은 이 기술에서 경제적 잠재력을 보지 못했습니다.

COVID-19 mRNA 백신의 부상

COVID-19 팬데믹은 백신 개발에 큰 영향을 미쳤습니다. 갑작스럽게 mRNA가 빠르고 성공적으로 신종 코로나바이러스, SARS-CoV-2의 치료 백신으로 부상했습니다. 합동 연구 노력을 통해 2가지 mRNA 백신 후보가 COVID-19 퇴치를 위해 긴급 사용 승인을 받았습니다. 이들 백신은 기존 백신보다 다음과 같은 여러 가지 이점을 제공했습니다.

• B-세포와 T-세포 면역 반응 유도에 따른 특이성과 효능 향상.
• 시험관내 전사(IVT) 방식으로 무세포 환경에서 세포 내 대량 생산이 용이하여 더 빠른 개발, 생산 공정 간소화, 효율적 비용 제조 가능

• 안전상의 이점(즉 숙주 세포 게놈으로의 통합 불필요), DNA 상호 작용 불필요(따라서 숙주 변이 위험이 없음), 바이러스 입자 미형성, 일시적인 항원 발현(체내 지속성 제한).

COVID-19 팬데믹 기간 동안 전세계 과학자들의 공동 노력으로 mRNA 백신 개발이 빠르게 이루어졌으며 연구원들은 초기 연구를 방해한 과제를 극복할 수 있었습니다. 팬데믹에서 얻은 지식은 향후 백신 기술 분야와 함께 RNA 방식의 향후 백신 설계에서 중요한 역할을 하게 될 것입니다.

mRNA 백신 파이프라인

COVID-19 mRNA 백신의 성공에 고무된 90여 개발 리더들이 다양한 병원균에 대한 mRNA 백신 후보를 개발하고 있습니다. Moderna의 경우 엡스타인-바 바이러스, 거대 세포 바이러스, 계절 독감, 호흡기 세포 융합 바이러스 퇴치를 위한 mRNA 백신 개발을 독자적으로 진행하고 있습니다. 단순 헤르페스 바이러스, 다발성 경화증, 인체 면역 결핍 바이러스 치료를 위한 mRNA 백신 개발 계획도 논의되고 있습니다. 최초 mRNA 기반 말라리아 백신에 대한 임상 시험이 올해 시작될 예정으로, 장기간 방치된 이 질병의 퇴치 가능성에 대한 기대가 모아지고 있습니다. 이 기술은 실제로 응용 분야가 무궁무진한 것처럼 보입니다.

파이프라인을 잠깐만 살펴봐도 연구원들이 변형, 비변형, 자가 증폭 mRNA를 포함한 다양한 mRNA 기술 형식을 활용하고 있다는 것을 알 수 있습니다. LNP 제형이 mRNA를 표적으로 전달하는 가장 일반적인 방법이지만 양이온 나노 에멀전, 중합체와 같은 대체 전달 수단에 대한 연구도 이루어지고 있습니다. 개발자들은 이러한 새로운 제형이 안정성, 효능, 면역원성, 원자가 측면에서 이점을 가져다줄 것으로 믿고 있습니다. 그러나 mRNA 백신 후보의 약 3/4이 개발 과정상 임상 전/탐사 단계에 있는 상황에서 이 신기술이 임상 시험에서 어느 정도 성공을 거둘지 확인하려면 몇 년의 시간이 필요할 것입니다.

향후 사용을 위한 mRNA 백신 최적화

mRNA 백신 분야가 최근 몇 년 동안 발전을 이루었지만 플라스미드 DNA 공급, 시험관내 전사 및 캡슐화 공정의 복잡성, mRNA 불순물 프로필의 다양성, 극저온 보관 필요성 등 여러 가지 공정 개발 과제가 남아 있습니다..

COVID-19 사례와 같은 바이러스 변이 출현 가능성, SARS-CoV-2 백신 접종자의 투여량 증가와 다음 투여 사이트 반응 등 지속적인 혁신에 대한 요구를 강화하는 다른 요인도 있습니다. 

안정성

중요한 특성임에도 불구하고 mRNA 약물의 안정성 프로필을 조사하기 위한 연구는 최소 수준으로 수행되었습니다. 예를 들어 LNP-mRNA 및 단백질 mRNA 복합물의 경우 mRNA 무결성에 대한 냉동 건조 효과를 조사하는 여러 연구가 포함됩니다. 다른 접근 방식에는 분무 건조 mRNA와 리오스페어(냉동 건조 mRNA 방울) 생성이 포함됩니다. 이 연구 영역은 향후 대규모 mRNA 백신 배포에 중요한 역할을 할 것입니다.

비용

앞서 언급한 것처럼 비용은 초기 mRNA 백신 개발에 있어 주요 제한 요인이었으며 지금도 중요하게 고려되고 있는 사항입니다. 현재 백신 생산에는 상대적으로 많은 양의 RNA가 필요합니다. 이에 따라 시간과 비용이 많이 소요될 뿐만 아니라 잠재적인 부작용 가능성도 증가합니다(이 내용은 자세히 다룰 예정임). -70°C의 극저온 보관 요건 또한 많은 비용을 필요로 합니다. 일반적으로 배포 또는 접종 센터에 구비되어 있지 않은 특수 냉동고가 필요하기 때문입니다. 연구원들은 mRNA 백신에 필요한 제조 인프라와 원재료에 대한 투자가 머지 않아 이러한 백신 비용을 낮추는 효과를 가져올 것으로 예측하고 있습니다.

투여량 감소

RNA 투여량을 줄이는 과제를 해결하기 위한 한 가지 방법은 자가 증폭 RNA를 사용하는 것입니다. 
이 RNA는 구조 측면에서는 일반 RNA와 유사하지만 크기가 훨씬 더 커 레플리카제를 인코딩하는 방식으로 RNA를 세포로 전달할 때 원래 형태(stand)를 증폭시킬 수 있습니다. 결과적으로 단백질 수율이 훨씬 높아져 RNA 투여량이 최소화되며 비용과 효율성 측면에서 추가적인 이익을 얻을 수 있습니다. 그러나 한 가지 잠재적인 문제는 분자 크기와 전달 시 그에 따른 영향입니다.

mRNA 백신은 오랫 동안 사용되어 왔지만 전세계적인 팬데믹 상황이 도래하기 전까지 임상적 가능성에 대한 활발한 연구가 진행되지 않았으며 최근 몇년 동안 연구 활동에 큰 진전이 있었습니다. 차세대 mRNA 백신 생산에 필요한 요소에 있어 그 우선 순위는 명확합니다. 이 분야의 새로운 발전 동향에 주목하시기 바랍니다.

mRNA 백신 이상의 치료법

mRNA 백신 이외의 RNA 기반 치료법을 알아보려면 CAS Insights 보고서 “RNA 기반 의약품: 연구 동향과 개발 현황 검토(RNA-Derived Medicines: A review of the research trends and developments)”를 읽어보십시오. 의약품 개발을 위한 RNA 활용, 화학적 변형과 나노 기술로 RNA 의약품의 효능과 전달 성능을 개선할 수 있는 방법을 알아볼 수 있습니다.

해수면 상승과 기후 변화가 지구촌 전체에 영향을 미치면서 공업국들은 결과 관리와 공정 식별을 통해 환경에 미치는 영향을 줄이기 위해 노력하고 있습니다. 1990년대 이후부터 많은 관심과 함께 추진력을 얻고 있는 분야 중 하나가 그린 케미스트리입니다. 그린 케미스트리는 "유해 물질 사용과 발생을 줄이거나 완전히 없앨 수 있도록 화학 제품과 공정을 발명, 설계 및 활용"하는 데 중점을 두는 과학 분야입니다.

1998년, Paul Anastas와 John Warner는 화학 생산이 환경과 인간에게 미치는 영향을 줄일 수 있는 다양한 방법을 포함하여 그린 케미스트리의 12가지 기본 원칙을 규정하는 서적을 공동 집필했습니다. 그러나 몇몇 산업에서는 그린 케미스트리의 정책이 수익성을 저해하는 바람직하지 않은 조치로 인식되고 있습니다.

그린 케미스트리를 통한 제약 산업의 변화 노력

 ACS Green Chemistry Institute에 따르면 "그린 케미스트리와 환경 공학에 대한 모든 연구 성과에도 불구하고 주요 화학 기업은 아직 이 기술을 완전히 수용하지 않고 있습니다. 오늘날 모든 유기 화학 물질의 98% 이상이 석유를 원재료로 하고 있습니다."그린 케미스트리 운동이 정책, 기업 방침, 소비자 인식에 지속적인 영향을 미치면서 기업들은 수익성을 유지하면서 "환경을 보호"할 수 있는 새로운 방법을 모색해야 합니다. 대표적인 분야로 제약 산업이 있습니다.

ACS Green Chemistry Institute는 "제약 산업의 그린 케미스트리와 환경 공학 통합을 촉진하여 혁신을 장려"한다는 목적으로  ACS GCI Pharmaceutical Roundtable을 설립했습니다. 이 조직에는 AstraZeneca, Bayer, Lilly, GlaxoSmithKline, Merck & Co., Novartis, Pfizer, Takeda를 비롯한 다수의 기업이 회원으로 가입했습니다.

과거에는 제약 산업이 입증된 제조 및 연구 방법을 바꾸는 데 소극적이었던 점을 고려할 때 많은 주요 제약 기업의 참여는 매우 고무적이라고 할 수 있습니다. 그린 케미스트리 원칙을 채택하는 것은 이미 규제 문제, 지적재산권 요구, 문제 즉시 보고(fail fast) 요건으로 어려움을 겪고 있는 산업에 또 다른 장애 요인으로 인식될 수도 있지만 제약 기업들은 효율성 실현과 함께 그에 따른 비용 절감 효과를 얻기 시작했습니다.

제약 R&D에 그린 케미스트리의 원자 경제 원칙을 적용함으로써(즉 공정에서 사용되는 모든 재료의 최종 생성물 통합을 극대화하도록 합성 방법 설계) 부산물이 거의 생성되지 않을 수 있으며 결과적으로 보관 및 폐기 비용을 최소화할 수 있습니다. 솔벤트 또한 비용에 큰 영향을 미칩니다. 즉 솔벤트는 표준 배치 화학 작업에서 일반적으로 질량의 50~80%를 차지하고 에너지의 소비의 대부분을 야기하며 공정 안전과 관련된 가장 큰 우려를 초래합니다.

일례로 Merck는 COVID-19 치료를 위한 항바이러스성 약물인 몰누피라비르(molnupiravir)를 친환경적인 방법으로 개발했으며 솔벤트 폐기물 감소, 생산량 1.6배 증가는 물론 5단계 공정을 3단계로 줄이는 성과를 올렸습니다. 2022년에는 미국 환경보호청(U.S. Environmental protection Agency)으로부터 그 성과를 인정 받아 Greener Reaction Conditions Award를 수상했습니다.

Amgen은 특정 비소세포 폐암의 치료 신약인 LUMAKRAS™의 친환경 합성법을 개발했습니다. 많은 양의 솔벤트 폐기물을 만들어내는 정화 단계를 없앰으로써 연간 £317만의 비용 절감 효과를 얻은 것은 물론 생산량까지 증가했습니다. 2022년에는 미국 환경보호청(U.S. Environmental protection Agency)으로부터 그 성과를 인정 받아 Greener Reaction Conditions Award를 수상했습니다.

그린 케미스트리를 위한 선제적 역량 확보

모든 제약 회사는 전세계 인류의 삶을 향상시킬 수 있는 혁신적인 의약품 개발을 위해 노력합니다. 제약 회사의 이러한 목표를 지속 가능하고 친환경적인 방식으로 달성하려면 해당 분야의 최신 연구를 참조해야 합니다. 또한 기존 합성 공정을 뛰어넘는 혁신을 이루어야 합니다.

1990년대 후반부터 혁신적인 내용을 담은 Anastas와 Warner의 저서 발표와 함께 약제의 설계와 합성에 있어 그린 케미스트리의 범위와 관련된 연구도 크게 증가해 왔습니다. 오늘날 과학 문헌 중 이 분야와 관련된 학술 논문만 210만 건이 넘습니다.

많은 신생 분야와 마찬가지로 과학 문헌에서 일관된 용어를 사용하지 않으면 최신 연구 결과를 활용하려는 사람들이 어려움을 겪게 됩니다. 제약 회사는 연구원들이 지속 가능성을 고려하여 합성법을 최적화하는데 있어 반응, 시약, 솔벤트, 촉매제 등 그린 케미스트리 정보를 쉽게 찾을 수 있는 정보 솔루션이 필요합니다.

CAS 과학자들은 세계 최대 규모의 화학 정보 컬렉션을 엄선하면서 그린 케미스트리 관련 정보를 색인화하고 있습니다. 제약 연구원들은 이 정보 색인을 활용하여 독보적인 CAS Content Collection™의 45,000건이 넘는 "친환경" 화학 반응을 비롯하여 필요한 그린 케미스트리 정보를 빠르게 찾을 수 있습니다.

CAS는 또한 포장재 개발을 포함해 제조 과정의 다른 측면에 영향을 미칠 수 있는 최신 그린 케미스트리 동향에 대한 견해를 제시합니다. 자세한 내용은 CAS Insight 보고서, “화석 연료 플라스틱 대안으로써의 친환경 중합체”를 참조하십시오.