Avec l'élévation du niveau des mers et le changement climatique qui affectent les communautés du monde entier, les pays industrialisés cherchent à gérer leur production et à identifier les processus visant à réduire leur impact sur l'environnement. Une approche, qui a pris de l'ampleur depuis les années 1990, est la chimie verte, un domaine scientifique axé sur « l'invention, la conception et l'application de produits et procédés chimiques afin de réduire ou d'éliminer l'utilisation et la génération de substances dangereuses ».

En 1998, Paul Anastas et John Warner ont co-écrit un livre exposant les 12 principes de base de la chimie verte, dont une série de moyens de réduire l'impact environnemental et humain de la production chimique. Toutefois, dans certaines industries, l'adoption de pratiques de chimie verte est considérée comme un compromis injustifié en termes de rentabilité.

Faire des vagues dans l'industrie pharmaceutique avec la chimie verte

Selon l'ACS Green Chemistry Institute, « après tous les progrès de la recherche dans la chimie et l'ingénierie vertes, les entreprises chimiques généralistes n'ont pas encore pleinement adopté cette technologie. Aujourd'hui, plus de 98 % des produits chimiques organiques sont encore dérivés du pétrole. »Alors que le mouvement de la chimie verte continue à influencer la politique, les pratiques professionnelles et la perception des consommateurs, les entreprises doivent trouver de nouveaux moyens de « se verdir » tout en préservant leurs résultats financiers. C'est le cas en particulier dans l'industrie pharmaceutique.

L'ACS Green Chemistry Institute a constitué la Table ronde pharmaceutique ACS GCI pour « encourager l'innovation tout en catalysant l'intégration de la chimie verte et de l'ingénierie verte dans l'industrie pharmaceutique ».Les membres de cette table ronde comprennent AstraZeneca, Bayer, Lilly, GlaxoSmithKline, Merck & Co., Novartis, Pfizer et Takeda, entre autres

La participation de tant de laboratoires pharmaceutiques très célèbres est encourageante, car ce secteur s'est montré historiquement réticent à modifier des méthodes de fabrication et de recherche qui avaient fait leurs preuves. Bien que l'adoption des principes de la chimie verte puisse être considérée comme un obstacle supplémentaire pour une industrie déjà confrontée aux problèmes de réglementation, aux exigences liées à la propriété intellectuelle et aux échecs rapides, les laboratoires pharmaceutiques commencent à comprendre l'efficacité et les économies que cela représente.

En appliquant le principe de l'économie atomique de la chimie verte (c'est-à-dire la conception de méthodes de synthèse dans le but d'optimiser l'incorporation de tous les matériaux utilisés dans le procédé au produit final) dans la R&D pharmaceutique, le nombre de sous-produits est réduit, ce qui optimise les coûts de stockage et d'élimination.Les solvants peuvent aussi impacter considérablement les coûts, car ils représentent 50 à 80 % de la masse d'une opération chimique par lot standard et l'essentiel de la consommation d'énergie, et sont à l'origine des plus grandes préoccupations en termes de sécurité des procédés.

Par exemple, Merck a développé un moyen plus vert d'utiliser le molnupiravir, un médicament antiviral destiné au traitement de la COVID-19. Les avantages comprennent la réduction des déchets de solvant, l'augmentation du rendement de 1,6 fois et la réduction d'un procédé en cinq étapes à une opération en trois étapes. En 2022, l'agence américaine de protection de l'environnement a salué ces travaux en leur décernant le prix Greener Reaction Conditions Award.

Amgen a développé une synthèse plus écologique avec LUMAKRAS™, un nouveau médicament destiné au traitement de certains cancers du poumon non à petites cellules. Les avantages comprennent la suppression d'une étape de purification qui générait de grandes quantités de déchets de solvant, ce qui permet une économie de 3,17 millions de livres par an et dynamise le rendement. En 2022, l'agence américaine de protection de l'environnement a également salué ces travaux en leur décernant le prix Greener Reaction Conditions Award.

Garder une avance sur la courbe de la chimie verte

Au cœur de tout laboratoire pharmaceutique se situe une promesse de production de médicaments innovants qui amélioreront des vies dans le monde entier. Pour atteindre cet objectif de manière durable et écologique, les laboratoires pharmaceutiques ont besoin d'accéder aux toutes dernières recherches dans ce domaine. Ils doivent innover au-delà des procédés de synthèse traditionnels.

À partir de la fin des années 1990 et coïncidant avec la publication de l'ouvrage révolutionnaire d'Anastas et Warner, on a constaté une intensification spectaculaire de la recherche liée à l'utilisation de la chimie verte dans la conception et la synthèse d'agents pharmaceutiques. Aujourd'hui, la littérature scientifique comprend plus de 2,1 millions d'articles de revues concernant ce sujet.

Comme dans de nombreux domaines émergents, l'utilisation d'une terminologie incohérente dans la littérature scientifique présente un défi pour ceux qui cherchent à exploiter les dernières découvertes. Les laboratoires pharmaceutiques ont besoin de solutions d'information qui permettent à leurs chercheurs de localiser facilement des réactions, réactifs, solvants et catalyseurs plus écologiques tandis qu'ils optimisent leurs synthèses dans un souci de durabilité.

Chez CAS, nos scientifiques indexent les informations liées à la chimie verte tout en organisant la plus grande collection mondiale d'informations chimiques. Cette indexation intellectuelle permet aux chercheurs de l'industrie pharmaceutique d'accéder rapidement aux informations de chimie verte dont ils ont besoin, dont plus de 45 000 réactions chimiques « vertes » dans l'incomparable CAS collection de contenus™. 

CAS fournit également des points de vue sur le paysage des dernières tendances en matière de chimie verte qui pourraient influer sur d'autres aspects de la fabrication, notamment le développement des emballages. Pour en savoir plus, lisez le rapport CAS Insight qui explore les « Polymères biologiques : une alternative verte aux plastiques traditionnels ».

Attention au choc cytokinique : le rôle essentiel des cytokines dans l'immunité et l'infection

La principale cause de décès associée à la COVID-19 est une détresse respiratoire, suivie d'un choc septique, d'une insuffisance cardiaque, d'une hémorragie et d'une insuffisance rénale. Les tests sérologiques indiquent qu'un choc cytokinique inflammatoire est associé à la gravité et à la mortalité de la COVID-19. En conséquence, la compréhension de la fonction biologique des cytokines et des mécanismes sous-jacents du choc cytokinique chez les patients atteints de la COVID-19 est essentielle pour développer des stratégies de traitement efficaces et réduire le taux de mortalité.

Qu'est-ce qu'une cytokine ?

Les cytokines sont un groupe de protéines de signalisation extracellulaire de faible poids moléculaire, produites par différentes cellules immunitaires, notamment les macrophages, les lymphocytes et les mastocytes, ainsi que par d'autres types de cellules, comme les cellules endothéliales (qui forment la paroi intérieure des vaisseaux sanguins et lymphatiques). Il existe différentes catégories de cytokines dans le corps humain, dont les interleukines (IL), les interférons (IFN), les lymphokines, les chémokines et les facteurs de nécrose tumorale (TNF). Les cytokines agissent comme des modulateurs immunitaires dans notre corps en se liant aux récepteurs de la surface cellulaire responsables de la régulation des différentes fonctions biologiques, notamment la prolifération cellulaire et les réponses immunitaires innées et acquises, ainsi que des actions inflammatoires et anti-inflammatoires.

Pendant les infections virales, les cytokines stimulent notre système immunitaire afin qu'il élimine les pathogènes, supprime les cellules détruites et répare les tissus lésés. Ainsi, les cytokines aident notre organisme à combattre les pathogènes. Toutefois, en cas de déséquilibre ou de surproduction, ils peuvent aussi entraîner des effets indésirables graves.

Comment les traitements à l'ARN transformeront-ils le paysage des maladies infectieuses et des infections virales ? Pour en savoir plus, lisez notre dernier Rapport Insights sur les tendances émergentes et les opportunités futures de l'ARN

Les causes des troubles liés au choc cytokinique

Le syndrome de choc cytokinique ou syndrome de libération de cytokines est une réponse inflammatoire systémique fréquemment provoquée par des infections virales. Il se caractérise par la libération par de nombreuses cellules de quantités excessives de cytokines pro-inflammatoires. Ce processus inflammatoire non contrôlé peut provoquer un choc septique, des lésions multi-organiques, voire une défaillance des organes.

Parfois, lorsqu'un virus pénètre des cellules hôtes humaines, il se reproduit et libère des virus descendants, lesquels peuvent provoquer une pyroptose (mort programmée des cellules déclenchée par l'inflammation), ce qui active nos systèmes immunitaires inné et adaptatif. L'infection virale déclenche des cellules épithéliales et des macrophages alvéolaires dans les poumons pour produire différentes cytokines et chémokines inflammatoires, comme illustré dans la figure 1. Ces chocs cytokiniques attirent des monocytes, des macrophages et des lymphocytes T vers le site d'infection, où ils produisent de nouvelles cytokines inflammatoires, formant ainsi une boucle de rétroaction. L'agrégation de lymphocytes T dans les poumons provoque aussi une baisse des taux sanguins de lymphocytes dans les poumons (c'est-à-dire une lymphopénie) chez les patients atteints de formes graves de la COVID-19.

La réaction de l'organisme aux chocs cytokiniques

L'activation initiale des cellules immunitaires déclenche une réponse immunitaire fonctionnelle ou dysfonctionnelle. Pendant une réponse immunitaire fonctionnelle, des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) attaquent directement les cellules infectées, tandis que des anticorps neutralisants se lient au virus et initient la mort cellulaire (apoptose). Ensuite, les macrophages alvéolaires des poumons nettoient les virus neutralisés et engloutissent les cellules apoptotiques : ce processus s'appelle phagocytose. Dans la plupart des cas, les infections sont résolues par ce processus, le niveau de cytokines inflammatoires baisse et les patients se rétablissent.

Toutefois, il arrive qu'une réponse immunitaire dysfonctionnelle attire des cellules immunitaires supplémentaires dans les poumons. Cela entraîne une surproduction de cytokines inflammatoires, ce qui aboutit à un choc cytokinique. Pendant un choc (ou tempête) cytokinique, une hausse de la perméabilité vasculaire permet au fluide et aux cellules sanguines de passer dans les alvéoles des poumons, entraînant un œdème pulmonaire, un SDRA, voire une insuffisance respiratoire. Ces manifestations cliniques du choc cytokinique peuvent aussi provoquer une inflammation systémique comme un sepsis et une coagulation intravasculaire disséminée, des lésions des tissus et, finalement, une défaillance multi-organique.

La lymphopénie et les profils de cytokines élevées démontrent une corrélation positive avec les titres des virus et la gravité de la maladie.Ainsi, ces mesures sérologiques pourraient aider les médecins à identifier efficacement les patients susceptibles au syndrome de choc cytokinique et à intervenir rapidement. Toutefois, d'autres études sont nécessaires pour définir pleinement le rôle des cytokines et le mécanisme physiopathologique associé de la réponse immunitaire de l'hôte dans les formes sévères de COVID-19.

Stratégies thérapeutiques pour surmonter le choc cytokinique

Il n'existe actuellement aucun médicament approuvé pour gérer la survenue du choc cytokinique dans les cas graves de COVID-19. Même si on utilise couramment des corticostéroïdes pour inhiber l'inflammation, ces médicaments devraient être administrés avec précaution chez les patients atteints de COVID-19, car ils risquent d'aggraver les lésions pulmonaires associées.Des stratégies alternatives à base d'immunosuppresseurs ciblant plusieurs cytokines et leurs récepteurs sont actuellement à l'étude, y compris certaines qui ciblent la voie induite par l'IL-6.

L'infection au SARS-CoV-2 active les cellules immunitaires et libère de l'IL-6 et d'autres cytokines inflammatoires. Comme illustré à la figure 2, l'IL-6 se lie ensuite au récepteur soluble à l'IL-6 (sIL-6R) pour former un complexe avec une autre protéine, le dimère de gp130, à la surface des cellules endothéliales. Cela déclenche la libération de cytokines par les cellules endothéliales, ce qui à son tour attire des cellules immunitaires vers le site d'infection et produit plus de cytokines : le tout génère un choc cytokinique. Les antagonistes aux récepteurs de l'IL-6 se lient aux récepteurs de l'IL-6 et bloquent leur interaction avec l'IL-6 ainsi que les événements biologiques suivants.

Même si l'excès d'IL-6 peut provoquer un syndrome de choc cytokinique chez les patients atteints de COVID-19, l'IL-6 joue également un rôle important dans leur récupération en favorisant la réparation et la reconstruction pulmonaires. À ce titre, il pourrait aussi s'agir d'un facteur déterminant pour le résultat des patients.

Résultats ambigus des essais cliniques sur le choc cytokinique

Un essai clinique portant sur le tocilizumab, un anticorps récepteur anti-IL-6 pour traiter le syndrome de choc cytokinique associé à certains cas de thérapies cellulaires CAR-T a été mis en place chez des patients atteints de la COVID-19 en Chine. Les premiers résultats obtenus sur 21 patients atteints de forme grave traités par tocilizumab sont prometteurs. La température corporelle est revenue à la normale dès le premier jour de traitement chez tous les patients. 75 % des patients ont eu moins besoin de recourir à l'oxygénothérapie et tous les patients ont finalement pu quitter l'hôpital.Le Tocilizumab a également fait l'objet d'essais cliniques aux États-Unis. Les résultats ont démontré qu'il ne diminue pas la mortalité, mais qu'il raccourcit la durée de l'hospitalisation.Le  Sarilumab, un autre anticorps anti-IL6R, a également fait l'objet d'essais cliniques, qui n'ont pas démontré d'efficacité majeure dans le traitement du syndrome de choc cytokinique.

Même si ces résultats sont décevants, les cytokines constituent un système de défense important de l'hôte et modulent les réactions immunitaires. Elles pourraient aussi contribuer au développement de cas graves de COVID-19 et même s'avérer mortelles. En conséquence, le développement de traitements visant à contrôler efficacement le choc cytokinique est une orientation clé de la recherche nécessaire pour réduire la mortalité liée à la COVID-19 et pourrait faire progresser notre compréhension du rôle des cytokines dans d'autres réactions inflammatoires.

Découvrez comment les innovations thérapeutiques révolutionneront la médecine au-delà de la COVID-19 pendant des générations dans le livre blanc de CAS : « Médicaments dérivés de l'ARN : examen des tendances et des développements de la recherche »

Imaginez une collection de photos de famille débutée il y a longtemps dans laquelle les photos se sont amassées au fil des années. Rassembler toutes ces images dans un même lieu, par exemple une boîte à chaussures, comme le font beaucoup de gens, n'ajoute pas vraiment de valeur ni ne rend cette collection plus utile. Il vous faut beaucoup de temps pour retrouver l'image que vous cherchez et il est ensuite difficile de la partager. Dans ces conditions, votre collection rangée dans une boîte à chaussures reste inutilisée et oubliée dans un placard.

Grâce aux outils numériques d'aujourd'hui, la recherche, le partage et l'organisation de vos photos n'ont jamais été aussi simples. Vous pouvez désormais charger rapidement des images pour constituer des collections organisées qui pourront être consultées dans le monde entier. Compte tenu de la disponibilité de telles ressources, les gens s'éloignent des boîtes à chaussures dispersées remplies de photos et choisissent plutôt d'organiser des collections efficaces avec des outils numériques.

Les scientifiques sont confrontés à des défis similaires en ce qui concerne les précieuses données de leurs recherches. Il ne suffit pas de collecter et de rassembler des contenus ; sans une structure et une organisation appropriées, les innovateurs ne peuvent pas pleinement exploiter ces informations. Il est indispensable de disposer d'un robuste socle de données pour pratiquement toutes les activités de R&D, de la recherche au quotidien à la mise en œuvre de technologies numériques comme l'intelligence artificielle, l'analyse prédictive et l'apprentissage machine.

Préserver la biodiversité du Brésil

Même si le Brésil abrite 15 à 20 % de la diversité biologique mondiale, une partie substantielle de l'abondante biodiversité du pays reste inexplorée. En raison d'un manque d'informations organisées, il était extrêmement difficile pour les chercheurs d'identifier, de sélectionner ou même de comparer des substances chimiques pertinentes. Cela nuisait à leur aptitude à identifier de nouvelles cibles, à s'appuyer sur des découvertes antérieures et à dynamiser l'innovation.

Les chercheurs de l'Université d'État de São Paulo (IQ-UNESP) ont donc essayé de trouver un meilleur moyen de mettre à disposition des informations pertinentes sur la biodiversité unique du Brésil. L'urbanisation croissante et la déforestation qui mettent en danger des espèces rares intensifiaient la nécessité d'organiser systématiquement les données. Si les échantillons ne sont pas traités et classés rapidement, les informations concernant les substances pourraient être perdues à jamais.

La nécessité de préserver les informations de valeur s'est renforcée en 2018 lorsqu'un incendie a dévasté le Musée national de Rio de Janeiro, entravant la recherche en raison de la perte définitive d'échantillons rares. En réponse, les experts de CAS ont étendu leur soutien à la communauté scientifique du Brésil en nouant un partenariat avec IQ-UNESP pour gérer et organiser l'information concernant les composés bioactifs naturels en vue de la rendre disponible pour les recherches futures.

La collaboration entre les spécialistes de l'information scientifique de CAS et les chercheurs de produits naturels du Brésil a donné naissance à une collection organisée et affinée de produits naturels. Les données sont organisées de façon systématique dans la base de données Nucleus for Bioassays, Biosynthesis and Ecophysiology of Natural Products (NuBBE) accessible publiquement, un projet créé à l'initiative du Dr Vanderlan Bolzani (Institut de chimie de l'Université d'État de São Paulo – IQ-UNESP) et le Dr Adriano Andricopulo (Institut de physique de São Carlos de l'Université de São Paulo – IFSC-USP).

L'équipe de CAS a utilisé ses connaissances et son expertise scientifiques approfondies de la gestion des données pour extraire et traiter les informations provenant de plus de 30 000 publications scientifiques pertinentes. La collection de contenus ainsi obtenue optimise l'accès et augmente l'utilité des composés naturels bioactifs du Brésil pour soutenir l'innovation.

Téléchargez l'étude de cas pour en savoir comment la collaboration entre CAS et l'IQ-UNESP a abouti à une collection de données réunissant plus de 54 000 substances issues de la riche biodiversité du Brésil.

Les données organisées et accessibles facilitent la compréhension

L'efficacité est essentielle pour une innovation rapide. Lorsque les informations scientifiques ne sont pas accessibles, exploitables ou fiables, les découvertes sont entravées. En fait, les problèmes d'intégrité et d'accessibilité des données provoquent 10 % à 20 % de répétition de l'ensemble du travail de développement. Les équipes de chercheurs ont donc besoin d'un accès transparent à un large éventail d'informations scientifiques et commerciales cohérentes et précises, faute de quoi elles risquent de s'exposer à des retards et erreurs coûteux.

Le volume et la complexité des informations scientifiques ont explosé au cours des dernières décennies, créant un paysage chaotique composé de données déconnectées et désorganisées. Même les systèmes internes possèdent un certain nombre de sources qui produisent des données dans différents formats et niveaux de qualité. À ce titre, la création et la gestion d'un référentiel de données exploitable et bien organisé constitue une gageure, mais elles sont plus importantes que jamais.

Selon les FAIR Guiding Principles for scientific data management and stewardship (Principes directeurs FAIR de la gestion et de l'organisation des données scientifiques), les données doivent impérativement être faciles à trouver, accessibles, interopérables et réutilisables. Le travail de nettoyage et de normalisation de données présentant une signification et des connexions sémantiques correctes est difficile et requiert des compétences spécialisées et un investissement significatif dans les ressources. C'est pourquoi de nombreuses entreprises font appel à des experts externes, comme CAS, pour libérer le potentiel de leurs données de façon rapide et économique.

L'expertise scientifique optimise la valeur des données

Un solide socle de données cohérentes et validées permet à vos équipes et à la technologie de progresser avec efficacité. Dans un exemple, une entreprise qui rencontrait des difficultés avec l'accessibilité et l'exactitude de ses données internes a noué un partenariat avec CAS pour harmoniser et normaliser son système de gestion des connaissances, ce qui a permis à ses chercheurs d'économiser plus de 3 300 heures par an.

La création et la gestion d'un jeu de données de haute qualité requiert une expertise. CAS emploie des centaines de scientifiques dans un large éventail de disciplines, qui parlent en tout plus de 50 langues. Même si les algorithmes peuvent faciliter le traitement des données, aucun algorithme ne peut se substituer à l'aptitude de scientifiques expérimentés à interpréter les résultats et établir des liens entre des éléments d'information apparemment disparates.

Les experts de CAS organisent des collections de contenus adaptés au périmètre de votre projet particulier. En construisant votre jeu de données en fonction de vos besoins précis, les flux de travail sont rationalisés, la recherche est facilitée et l'impact des investissements dans des ressources internes et externes est renforcé, ce qui accélère un grand nombre d'initiatives.

Les services personnalisés de CAS aident déjà les entreprises à résoudre leurs principaux problèmes d'organisation et d'intégration des données. Contactez-nous pour libérer la puissance de vos données grâce à notre expertise.

La recherche pilotée par IA continue à s'accélérer et franchit des étapes essentielles, notamment la découverte de médicaments.Le premier candidat médicament conçu par l'IA à entrer en phase d'essais cliniques a été annoncé par Exscientia début 2020 : il s'agit d'un tournant majeur dans la découverte de médicaments grâce à l'IA. Depuis lors, plusieurs laboratoires, parmi lesquels Insilico Medicine, Evotec et Schrödinger, ont annoncé des essais en phase I. Plusieurs candidats médicaments ont vu leur développement clinique accéléré grâce à des solutions gérées par l'IA. Au sein des laboratoires pharmaceutiques qui se concentrent sur la découverte basée sur l'IA, il existe des informations publiquement disponibles sur environ 160 programmes de découverte, dont 15 produits qui seraient actuellement en phase de développement clinique. 

Les molécules structurellement nouvelles étant nettement plus susceptibles d'être la source de nouveaux traitements prometteurs, il est essentiel d'envisager les moyens de mesurer la nouveauté des molécules conçues par IA. CAS a publié un nouvel indicateur d'innovation des médicaments basé sur la nouveauté structurelle des nouvelles entités moléculaires (NEM) afin de mieux évaluer le caractère novateur des nouveaux médicaments.

Nous avons utilisé cette nouvelle mesure de la découverte de médicaments à un stade précoce pour évaluer la nouveauté structurelle des trois premiers candidats médicaments conçus par IA à passer en phase d'essais cliniques humains. Les trois molécules (DSP-1181, EXS21546 et DSP-0038) sont en phase d'essai 1 et ont été découvertes à l'aide de la plateforme d'intelligence artificielle d'Exscientia. Même si les structures exactes n'ont pas été divulguées, les détails figurant dans les demandes de brevet récentes et dans le prospectus d'introduction en bourse d'Exscientia nous permettent d'axer notre analyse sur des molécules spécifiques intéressantes.

À quel point les trois premiers candidats médicaments conçus par IA sont-ils révolutionnaires ? Voici ce qu'a révélé notre analyse :

Le DSP-1181 dans la découverte de médicaments conçus par l'IA

Le lancement au Japon d'une étude clinique de phase 1 portant sur le DSP-1181 a été annoncé en janvier 2020. Le DSP-1181 est un agoniste du récepteur 5-HT1a de la sérotonine découvert dans le cadre d'une collaboration entre Exscientia et Sumitomo Dainippon Pharma. Il est actuellement à l'étude en tant que traitement des troubles obsessionnels compulsifs (TOC).

Trois molécules seulement sont spécifiquement revendiquées dans le brevet US10800755 (l'un des deux brevets octroyés dans la famille de brevets DSP-1181). Notre analyse structurelle a révélé que toutes les molécules revendiquées (exemples 1, 8 et 11) partagent leur forme avec l'halopéridol, un agent antipsychotique (typique) de première génération d'usage courant, approuvé par la FDA en 1967 (voir le tableau ci-dessous). Même s'ils ne sont pas approuvés par la FDA pour le traitement des TOC, certains antipsychotiques, comme l'halopéridol, ont été utilisés avec un certain succès pour augmenter les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) chez les patients atteints de TOC.

Le brevet contient aussi 38 molécules présentées à titre d'exemple avec des données de bioactivité divulguées, lesquelles, selon le prospectus d'Exscientia, représentent 11 % des 350 molécules qui ont été synthétisées et fait l'objet d'essais au cours de la découverte du DSP-1181. La forme de ces molécules exemples manque de diversité structurelle, car 58 % des molécules citées partagent la même forme que l'halopéridol, le médicament approuvé par la FDA et présenté dans le tableau ci-dessus. 21 % des molécules supplémentaires citées comme exemples sont concentrées sur une forme que partagent 28 autres médicaments approuvés par la FDA, notamment la lamotrigine, un antiépileptique et stabilisateur de l'humeur occasionnellement utilisé pour traiter les TOC. Les huit autres molécules mentionnées présentent trois formes différentes.

L'EXS21546 dans la découverte de médicaments conçus par l'IA

En décembre 2020, le candidat médicament interne de pointe le plus avancé d'Exscientia, EXS21546, a débuté un essai clinique de phase 1 au Royaume-Uni en tant que traitement d'immuno-oncologie pour plusieurs types de tumeurs. L'EXS21546 est un antagoniste du récepteur de l'adénosine A2a découvert dans le cadre d'une collaboration entre Exscientia et Evotec.

Son brevet, WO2019233994, contient 46 molécules citées en exemple avec des données de bioactivité divulguées, qui, selon le prospectus d'Exscientia, représentent 28 % des 163 molécules qui ont été synthétisées et fait l'objet d'essais pendant la découverte de l'EXS21546. Les molécules citées en exemple reflètent trois formes structurellement similaires, puisque seule la taille de quelques-uns de leurs anneaux diffère d'un ou deux atomes (voir le tableau ci-dessous). Même si ces formes ne sont actuellement partagées avec aucun médicament approuvé par la FDA, notre analyse a révélé qu'elles sont communes avec d'autres antagonistes rapportés de l'A2a, dont plusieurs ont été identifiés par Janssen et divulgués dans les brevets WO2010045006, WO2010045013 et WO2010045017 (tous ces brevets ont été déposés à la fin des années 2000).

Le DSP-0038 dans la découverte de médicaments conçus par l'IA

Le lancement d'une étude clinique de phase 1 aux États-Unis portant sur le DSP-0038 a été annoncé en mai 2021. Le DSP-0038 est un agoniste du récepteur 5-HT1a à double cible et un antagoniste du récepteur 5-HT2a découvert dans le cadre d'une collaboration entre Exscientia et Sumitomo Dainippon Pharma. Il est actuellement à l'étude en tant que traitement de la psychose dans la maladie d'Alzheimer.

Seules trois molécules sont spécifiquement revendiquées dans le brevet US10745401 (le seul brevet actuellement accordé dans la famille de brevets du DSP-0038). Les formes des molécules revendiquées (exemples 109, 135 et 171) sont structurellement similaires, car seule la taille de quelques-uns de leurs anneaux diffère d'un ou de deux atomes (voir le tableau ci-dessous). Notre analyse a révélé que deux des molécules revendiquées (exemples 135 et 171) partagent la même forme que des antipsychotiques atypiques précédemment approuvés par la FDA et utilisés pour traiter un certain nombre de troubles psychiatriques. La forme restante n'est actuellement partagée avec aucun médicament approuvé par la FDA, mais elle est structurellement similaire à la forme de plusieurs agonistes/antagonistes du récepteur de la sérotonine identifiés par Yoshitomi Pharma et Suntory et divulgués dans les brevets US5141930 et US6258805 (tous deux déposés dans les années 1990). La longueur de leurs liaisons ne diffère que de quelques atomes par rapport à la forme de l'exemple 109.

Le brevet contient aussi 194 molécules présentées à titre d'exemple avec des données de bioactivité divulguées, lesquelles, selon le prospectus d'Exscientia, représentent 40 % des 500 molécules qui ont été synthétisées et fait l'objet d'essais au cours de la découverte du DSP-0038. La forme de ces molécules exemples manque de diversité structurelle, car 78 % des molécules citées partagent la même forme que les médicaments approuvés par la FDA mentionnés dans le tableau ci-dessus et 93 % des molécules citées sont concentrées sur les formes des trois molécules revendiquées. Les 14 autres molécules mentionnées sont réparties dans huit formes différentes.

Conclusions au sujet de la découverte de médicaments par IA

L'innovation structurelle de ces candidats médicaments conçus par IA n'est peut-être pas révolutionnaire, mais cela ne diminue en rien l'impact potentiel qu'aura l'intelligence artificielle sur la découverte de médicaments. Au lieu d'imposer à l'IA un critère parfait, la nouveauté des molécules conçues par IA devrait être jugée selon les mêmes critères que les molécules créées par des chimistes en médecine. Dans ce cas, les chimistes en médecine auraient très probablement identifié ces molécules comme des candidats médicaments potentiels en utilisant des approches traditionnelles basées sur la littérature scientifique existante. 
Comme l'a dit le futuriste Roy Amara, « nous avons tendance à surestimer l'effet d'une technologie à court terme et à sous-estimer son effet à long terme ». L'argument d'Amara est extrêmement pertinent dans ce cas. Les nouvelles technologies comme la découverte de médicaments par IA seront surestimées dans un premier temps, mais au fil des années, elles pourraient littéralement transformer le monde.

Les avantages cliniques les plus souvent associés aux médicaments structurellement nouveaux mettent en évidence l'importance de repousser les limites de l'espace chimique encore plus loin dans la recherche de nouveaux médicaments.La mesure de l'innovation dans l'industrie pharmaceutique est complexe, mais CAS a réussi à démontrer à quel point l'innovation pharmaceutique avait augmenté au cours des dernières décennies ; voir notre publication ACS au sujet de la manière dont la nouveauté structurelle a été proposée et utilisée pour analyser les tendances récentes dans l'innovation pharmaceutique.

Dans l'article de la revue scientifique The Journal of Organic Chemistry, intitulé « Recent Changes in the Scaffold Diversity of Organic Chemistry As Seen in the CAS Registry », de très nombreux composés organiques extraits de CAS Registry sont analysés afin d'étudier les changements récents en matière de diversité structurelle. La diversité est caractérisée par le contenu de la structure des composés. Aussi, la structure d'une molécule correspond au support, aux systèmes cycliques et aux fragments de chaîne qui les relient. Les composés sont répartis en fonction de l'année de leur première apparition dans la documentation, ce qui permet de comparer les fréquences d'occurrence des structures sur l'intervalle d'une décennie.

Les résultats montrent que le rythme de l'innovation, d'un point de vue structurel, s'accélère malgré la réutilisation intensive d'un nombre relativement faible de supports.

CAS aide ses clients à naviguer dans les régions explorées et inexplorées de l'espace chimique en tirant parti d'une méthode : son indexation unique des données liées à la chimie au niveau moléculaire, pour identifier les zones d'activité limitée ainsi que les zones ouvertes significatives de l'espace chimique (c'est-à-dire les supports qui sont potentiellement importants, mais qui n'ont jamais été utilisés comme base pour une molécule).

Dans cet article du magazine The Patent Lawyer, Anne Marie Clark, analyste de recherche senior pour CAS, explique comment éviter les pièges des brevets au fil du développement du marché des thérapies dérivées de l'ARNi.

Le potentiel émergent et transformateur de l'hydrogène en tant que source alternative de carburant renouvelable est largement reconnu et suscite un intérêt considérable dans de multiples industries, notamment l'électricité, le chauffage et les transports.

Avec les récentes innovations qui entraînent des progrès rapides, le marché mondial de l'hydrogène devrait connaître une croissance spectaculaire et dépasser les 200 milliards de dollars d'ici fin 2025, créant ainsi des opportunités dans les secteurs commerciaux, universitaires et gouvernementaux. Pour les chercheurs, les organismes de financement, les investisseurs et les acteurs commerciaux de cet espace, il est essentiel de se tenir informé des tendances émergentes dans le paysage dynamique et complexe de la recherche et de la propriété intellectuelle afin de maximiser les progrès de l'innovation et les opportunités commerciales.

La pandémie de COVID-19, causée par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2, a entraîné plusieurs millions de cas confirmés et des centaines de milliers de décès dans le monde. Pour soutenir la recherche et le développement en cours de thérapies pour lutter contre cette pandémie, ce rapport fournit une vue d'ensemble des cibles protéiques et des médicaments candidats potentiels correspondants avec des données sur les essais biologiques et les relations structure-activité trouvées dans la littérature scientifique et les brevets pour la COVID-19 ou les infections virales apparentées.

Plusieurs ensembles de petites molécules et de produits biologiques qui agissent sur des cibles spécifiques, notamment 3CLpro, PLpro, RdRp, l'interaction protéine S-ACE2, l'hélicase/NTPase, TMPRSS2 et la furine, qui sont impliquées dans le cycle de vie viral ou dans d'autres aspects de la physiopathologie de la maladie, sont mis en évidence. Nous espérons que ce rapport sera utile aux efforts de reconversion des médicaments en cours et à la découverte de nouvelles thérapeutiques susceptibles de traiter la COVID-19.