细胞因子风暴预警：细胞因子在免疫和感染中的关键作用

COVID-19 的主要死亡病因依次是呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭、出血和肾功能衰竭。 血清学检测表明，炎症因子风暴反应 (ICSR) 与 COVID-19 的严重程度和死亡率相关。 因此，深入理解细胞因子的生物学功能，以及部分 COVID-19 患者细胞因子风暴反应的深层机制，是有效治疗 COVID-19 并降低死亡率的关键。

什么是细胞因子？

细胞因子是一组低分子量细胞外信号蛋白，由各种免疫细胞，包括巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞以及其他类型细胞，如内皮细胞（形成血液和淋巴管内层）等分泌产生。 人体内有多种细胞因子，包括白介素 (interleukins, IL)、干扰素 (interferons, IFN)、淋巴因子、趋化因子和肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factors, TNF)。 细胞因子一般通过与相应的细胞表面受体结合发挥其免疫调节作用，包括调节细胞增殖分化、激活先天和获得性免疫应答，参与促炎和抗炎反应机制等。

在病毒感染过程中，细胞因子刺激人体的免疫系统来消灭病原体，清除受损细胞，修复损伤的组织。 通过这种方式，细胞因子抵御病原体。 当细胞因子的平衡被打破或分泌过剩时，也会产生严重的副作用。

RNA 疗法将如何重塑传染病和病毒感染的布局？ 在我们最新的洞察报告中了解更多关于 RNA 的新兴趋势和未来机遇

细胞因子风暴障碍的原因

细胞因子风暴综合征 (Cytokine storm syndrome, CSS) 或细胞因子释放综合征 (Cytokine release syndrome, CRS) 是一种常见的、由病毒感染引起的全身炎症反应。 其特点是众多细胞产生，释放大量的促炎细胞因子。 这种失控的炎症反应可导致感染性休克、多器官损伤，甚至导致器官衰竭。

当病毒进入人类宿主细胞时，有时会复制并释放子代病毒，可能会导致细胞焦亡（炎症引发的程序性细胞死亡），它可激活体内先天和获得性免疫系统。 病毒感染触发肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞产生各种炎症细胞因子和趋化因子，如图 1 所示。 这类细胞因子风暴将单核细胞、巨噬细胞和 T 细胞等吸引到感染部位，从而产生更多的炎症细胞因子，形成一个反馈回路。 由于 T 细胞在肺组织中的聚集也会导致 COVID-19 重症患者血液中淋巴细胞水平下降，即淋巴细胞减少症。

身体对细胞因子风暴产生反应

免疫细胞的初始激活会触发功能性或功能失调的免疫反应。 在功能性免疫反应中，细胞毒性 T 细胞 (CD8+) 直接攻击受感染的细胞，而中和抗体与病毒结合，最终启动细胞死亡（凋亡）。 继而，肺泡巨噬细胞清除被中和的病毒并吞噬凋亡细胞。 在大多数情况下，病毒感染通过这一过程得到控制，炎症细胞因子水平下降，患者得以康复。

然而，在某些情况下，功能失调的免疫反应会吸引更多的免疫细胞到达肺组织中。 引发炎症细胞因子的过度产生、分泌，导致细胞因子风暴。 细胞因子风暴期间，患者的血管通透性增加，使体液和血细胞进入肺泡，导致肺水肿、ARDS，甚至呼吸衰竭。 这些临床表现的细胞因子风暴可引起全身性炎症，如败血症和弥漫性血管内凝血 (DIC)、组织损伤，甚至多器官衰竭。

淋巴细胞减少和细胞因子水平升高与病毒滴度和疾病严重程度呈正相关。因此，这种血清学检测可以帮助医生有效地识别细胞因子风暴综合征易感患者，并及时进行干预。 提示血清学测定，可作为有效地识别易患 CSS 患者以及及时干预的依据。

细胞因子风暴的治疗策略

迄今还没有已批准用于控制重症 COVID-19 患者细胞因子风暴发作的药物。 尽管糖皮质激素通常用于抑制炎症，但不建议对 COVID-19 患者使用此类药物，因为糖皮质激素可能会加重相关的肺损伤。替代免疫抑制治疗 COVID-19 的方法，多种细胞因子及其受体为干预靶点，包括阻断白介素-6 (IL-6) 介导通路的药物正在研发中。

SARS-CoV-2 感染激活免疫细胞，释放 IL-6 和其他炎症细胞因子。 如图 2 所示，IL-6 随后与可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 结合，在内皮细胞表面与另一种蛋白质 gp130 二聚体形成复合物。 这会触发内皮细胞释放细胞因子，从而将免疫细胞吸引到感染部位，产生更多的细胞因子，导致细胞因子风暴。 IL-6 受体拮抗剂与 IL-6 受体结合并阻断它们与 IL-6 的相互作用以及随后的生物事件。

虽然过多的 IL-6 能导致 COVID-19 患者的细胞因子风暴，但 IL-6 通过对肺组织的修复和重塑在 COVID-19 患者痊愈中发挥重要作用。 因此，这也可能是影响患者治疗效果的关键因素。

细胞因子风暴临床试验的模糊结果

抗 IL-6 受体的抗体，托西珠单抗 (Tocilizumab) 被批准用于治疗部分嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (CAR-T) 相关的细胞因子风暴综合征，目前已在中国的 COVID-19 患者中进行临床试验。 其中 21 例接受托西珠单抗治疗的重症患者的初步结果令人鼓舞。 所有患者在治疗第一天体温恢复正常， 75% 的患者减少了氧气支持需求，所有患者最终都出院了。在美国也对 Tocilizumab 进行了临床试验，结果表明并没有提高死亡率，但与缩短住院时间有关。还对另一种抗 IL6R 抗体 Sarilumab 进行了临床试验，其对治疗细胞因子风暴综合征无明显疗效。

尽管这些结果令人失望，但细胞因子是体内构筑宿主防御系统以及调节免疫应答的重要组成成分，但细胞因子也可导致重症 COVID-19 的发生，甚至死亡。 因此，开发有效控制细胞因子风暴的治疗方法是降低 COVID-19 死亡率的关键所在，并且可能会促进我们对细胞因子在其他炎症反应中的作用的理解。

在 CAS 白皮书《RNA 衍生药物：研究趋势和发展综述》中，探索治疗创新将如何在 COVID-19 之后几代人的医学领域带来革命性的变革

想象一下你家几辈人收集的那些经年累月的家庭照片： 把所有照片都收到一个地方，比如一个盒子里，这既不能让它们更具价值，也不会让它们更有意义，但很多人恰恰就是这么做的。 你要花很长时间才能找到一张想要的照片，也很难与他人分享。 由此可见，你的盒子珍藏经常就此束之高阁了。

有了当今的数字工具之后，检索、分享、整理自己的照片要比以前容易得多。 现在，你可以将照片快速上传到整理好的相册里，还能在世界上任何地方查看。 有了这种随时可用的资源之后，人们就会抛弃那些四处散落的照片盒子，转而使用数字工具创建更有效的收藏合集。

科学家在处理宝贵的研究数据时也面临同样的挑战。 仅仅将内容收集和汇总可不够；不经过合理的编排和整理，创新人员就无法充分利用这些信息。 从日常研究到实现人工智能、预测分析和机器学习等数字技术，强大的数据基础对几乎所有研发活动都至关重要。

保护巴西的生物多样性

巴西虽然拥有地球上 15%-20% 的生物物种，但在这丰富的物种资源之中，有很大一部分尚未被充分探索。 由于缺乏归类整理的信息，研究人员在检索、筛选，甚至对比相关化学物质时困难重重。 这也限制了他们识别新目标，以及在已有发现的基础上有所建树并推动创新的能力。

因此，圣保罗州立大学 (IQ-UNESP) 的研究人员找到了更好的方法以获取巴西独特生物资源的相关信息。 城市化和森林砍伐的加剧让稀有物种濒临灭绝，这也加大了人们对系统性收录数据的需求。 如果不能对样本进行快速处理和分类，这些与物质相关的信息可能会永远消失。

2018 年，保护重要信息的需求被进一步放大，当年的一场大火席卷了里约热内卢国家博物馆，稀有样本付之一炬，为研究造成了巨大的阻力。 为此，CAS 的专家们向巴西科学界提供了支持，联合 IQ-UNESP 管理并整合自然生物活性化合物的相关信息，以确保这些信息可供未来的研究使用。

CAS 的科学信息专家与巴西自然产物研究人员联合产出了一个经过归类整合且内容完善的自然产物合集。 相关数据被系统地收录到可以公开访问的 NuBBE 数据库（Nucleus for Bioassays, Biosynthesis and Ecophysiology of Natural Products Database：自然产物生物测定、生物合成与生理生态核心数据库）中，该项目由Vanderlan Bolzani博士【圣保罗州立大学化学系 (IQ-UNESP)】和Adriano Andricopulo博士【圣保罗大学圣卡洛物理研究所 (IFSC-USP)】发起。

CAS 团队利用他们深厚的科学知识和在数据管理方面的专业技术，从 30,000 多份相关科学出版物中摘录并处理信息。 最终的内容合集最大限度地提高了巴西自然生物活性化合物相关信息的访问机会和利用率，从而为创新提供支持。

立刻下载案例研究，了解 CAS 和 IQ-UNESP 如何合作建立数据合集，该合集记录了 54,000 多种代表巴西生物多样性的物质。

利用归类整合的可访问数据达成洞察

效率是及时创新的关键。 如果科学信息无法被获取、检索，或缺失可信度，将会阻碍科学发现。 事实上，10%-20% 的开发工作重复都是因为数据完的整性和可获取性问题造成的。 因此，研究团队必须能顺利访问大量一致、准确的科学和商业信息，否则就会导致代价高昂的延迟和错误。

过去几十年间，科学信息的体量和复杂程度都呈爆炸式增长，造成了数据断档、无序的混乱情况。 即使在内部系统，也有各种不同的数据来源，其提供的数据格式和质量都不相同。 因此，创建并维持整理有序且便于检索的数据库虽然困难重重，其重要性却更甚以往。

根据 FAIR Guiding Principles for scientific data management and stewardship（《FAIR科学数据管理和组织方式指导原则》）， 保持数据的可寻性、可获取性、互操作性和循环使用性至关重要。 根据正确的语义和关联清理并规范数据是一项艰巨的任务，需要专业的技能并投入大量资源。 因此，很多组织都会聘请 CAS 这样的外部专家，为它们的数据快速赋能，实现成本效益。

科学专家实现数据价值最大化

一致、可靠的数据将提供强大的基础，确保您的团队和技术取得高效进展。 例如，一家受困于内部数据的可获取性和准确性问题的公司，通过与 CAS 合作，优化并规范其知识管理系统，每年为其研究人员节约了 3,300 多个小时。

建立和维持优质的数据合集需要专业的技术。 CAS 聘请了数百名科学家，他们跨越不同学科、50 多种语言。 虽然算法能够为数据处理提供帮助，但是没有任何算法可以取代经验丰富的科学家，因为他们会解读各项研究结果，并在看似无关的信息块之间建立关联。

CAS 专家将根据您的具体项目为您收录定制的内容合集。 围绕您的确切需求构建解决方案，从而简化工作流程，提高可寻性，增强内外部资源投资的作用，从而加速实现各项计划。

CAS 现提供定制服务，帮助各组织解决数据收录和整合的挑战。 联系我们，用我们的专业技术为您的数据赋能。

药物发现等 AI 驱动型科学发现的发展动力源源不绝，实现了多个关键里程碑。在 2020 年年初，Exscientia 报告了首款进入临床试验阶段的 AI 设计候选药物，这是 AI 药物发现的重要时刻。 自此，包括 Insilico Medicine、Evotec 和 Schrödinger 在内的数家公司宣布进入 I 期临床试验阶段。 数个候选药物通过 AI 赋能的解决方案加速其临床发展步伐。 在专攻 AI 发现的医药公司中，公开可用信息的约有 160 个发现项目，其中有 15 种产品正处于临床研究阶段。 

由于结构新颖的分子更有望成为新疗法的来源，因此必须研究出 AI 设计分子新颖性的衡量方法。 CAS 发布了基于新分子实体 (NME) 结构新颖性的药物创新新指标，以更好地评估新药的创新性。

我们利用这一早期 AI 药物发现的新衡量方法，评估了前三种进入人体临床试验阶段的 AI 设计候选药物的结构新颖性。 这三种分子（DSP-1181、EXS21546 和 DSP-0038）目前都处于 1 期试验阶段，并且都通过 Exscientia 的 AI 平台发现。 尽管其具体结构还未公布，但最近的专利申请和 Exscientia 的 IPO 招股说明书中包含的详细信息有助于我们对相关特定分子进行分析。

前三种 AI 候选药物具有怎样的开创性？ 我们的分析结果如下：

AI 药物发现中的 DSP-1181

DSP-1181 在日本的 1 期临床研究于 2020 年 1 月启动。 DSP-1181 是一种全血清素 5-HT1a 受体激动剂，由 Exscientia 和大日本住友制药株式会社合作开发。 目前正在将其作为强迫症 (OCD) 治疗药物研究。

US10800755（DSP-1181 同族专利中的两项授权专利之一）的权利要求部分仅具体说明了三种药物分子。 我们的结构分析表明，其权利要求中提及的所有分子（实施例 1、8 和 11）与氟哌啶醇具有相同形状，氟哌啶醇是一种常用的第一代（典型）抗精神病药物，于 1967 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准（见下表）。 尽管这些分子未被 FDA 批准用于治疗强迫症，但一些抗精神病药物（如氟哌啶醇）已成功用于提升强迫症患者的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 水平。

该专利还包含 38 个带公开生物活性数据的示例分子，根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 DSP-1181 发现期间合成和分析的 350 个分子中的 11%。 这些示例分子的形状缺乏结构多样性，因为 58% 的示例药物分子与氟哌啶醇具有相同形状（氟哌啶醇是上表中突出显示的获得 FDA 批准的药物）。 还有 21% 的示例分子与另外 28 种 FDA 批准的药物的形状相似，包括拉莫三嗪（一种抗癫痫药物和情绪稳定剂，偶尔用于 OCD 治疗）。 其余八个示例药物分子共有其他三种形状。

AI 药物发现中的 EXS21546

2020 年 12 月，Exscientia 最先进的内部先导候选药物 EXS21546 在英国开始了 1 期临床试验，用作多种类型肿瘤的免疫肿瘤治疗药物。 EXS21546 是一种腺苷 A2a 受体拮抗剂，由 Exscientia 和 Evotec 合作开发。

其专利 WO2019233994 包含 46 个带公开生物活性数据的示例分子，根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 EXS21546 药物发现期间合成和分析的 163 个分子中的 28%。 示例分子共有三种结构相似的形状，只有少数环相差一两个原子（见下表）。 尽管这些形状目前不与任何已获 FDA 批准的药物相似，但我们的分析显示其与另外报告的 A2a 拮抗剂相似，其中几种由 Janssen 发现并在 WO2010045006、WO2010045013 和 WO2010045017 中公开（所有专利均在 21 世纪 00 年代末提交）。

AI 药物发现中的 DSP-0038

DSP-0038 在美国的 1 期临床研究于 2021 年 5 月启动。 DSP-0038 是一种双靶向 5-HT1a 受体激动剂和 5-HT2a 受体拮抗剂，由 Exscientia 和大日本住友制药株式会社合作开发。 目前正在将其作为阿尔茨海默病这一精神疾病的治疗药物研究。

US10745401（目前是 DSP-0038 同族专利中唯一授权的专利）的权利要求部分仅具体说明了三种分子。 权利要求中的分子（实施例 109、135 和 171）的形状具有相似结构，只有少数环相差一两个原子（见下表）。 我们对临床试验数据的分析发现，其权利要求中的两种分子（实施例 135 和 171）与 FDA 以前批准用于治疗各种精神疾病的非典型抗精神病药具有相同形状。 还有一种形状目前不与任何已获 FDA 批准的药物相似，但在结构上类似于 Yoshitomi Pharma 和 Suntory 发现并在 US5141930 和 US6258805 中公开的几种血清素受体激动剂/拮抗剂的形状（两项专利均于 20 世纪 90 年代提交）。 其连接臂长度与实施例 109 的形状仅相差几个原子。

该专利还包含 194 个带公开生物活性数据的示例药物分子，根据 Exscientia 的招股说明书，这些分子占 DSP-0038 发现期间合成和分析的 500 个分子中的将近 40%。 这些示例分子的形状缺乏结构多样性，因为 78% 的示例分子与上表中突出显示的已获 FDA 批准的药物具有相同形状，并且 93% 的示例分子具有与其权利要求中提及的三种分子相同的形状。 其余 14 个示例分子共有其他 8 种形状。

关于 AI 药物发现的最终见解

这些 AI 设计候选药物的结构创新性可能不会对世界产生颠覆性影响，但这并不会削弱 AI 对药物发现的潜在影响。 与其要求 AI 达到完美标准，不如按照与药物化学家设计分子相同的标准来判断 AI 药物分子的新颖性。 在这种情况下，药物化学家很可能会使用基于现有科学文献的传统方法将这些分子确定为潜在候选药物。 
正如未来学家 Roy Amara 的一句名言：“我们往往会高估一项技术的短期影响，而低估其长期影响。”Amara 的观点非常适用于这种情况。 AI 药物发现等新技术最初总会被过分夸大，但假以时日，可能会给世界带来巨大变化。

结构新颖的药物通常更具临床优势，这体现了在寻找新药时进一步扩大化学空间边界的重要性。在制药行业衡量创新颇具挑战性，但 CAS 成功体现了数十年来显著促进制药创新的具体方式；请参阅我们的 ACS 出版物，了解结构新颖性是如何提出的以及如何将其用于分析制药创新的最新趋势。 

《有机化学杂志》(Journal of Organic Chemistry) 刊载了一篇文章《通过 CAS Registry 发现有机化学结构多样性的最新变化》，文章分析了从 CAS Registry（物质数据库）中摘取的大量有机化合物，研究结构多样性的最新变化。 使用化合物的骨架来表征多样性；分子的骨架是指由所有的环和连接环的所有链段组成。 根据化合物首次在文献中报道的年份进行划分，可以比较 10 年内结构的出现频率。

结果表明，尽管得到广泛重复使用的结构相对较少，但结构创新正在加速。

CAS 提供分子级别的化学相关数据索引，这一独特功能可识别活动限制区以及化学空间中有意义的开放区（例如可能很重要但从未被用作分子基础的支架），从而帮助客户研究化学空间的已探索和未探索区域。

CAS 高级检索分析师 Anne Marie Clark 在《The Patent Lawyer Magazine》的这篇文章中讨论了随着 RNAi 衍生疗法市场的发展，应该如何避免专利陷阱。

作为替代性可再生能源，氢气新兴的变革性潜力得到了广泛认可，激发了电力、热力和交通等多个行业的浓厚兴趣。

新的创新技术推动快速发展，预计至 2025 年底，全球氢气市场将大幅增长至超过 2000 亿美元，为商务、学术和政府部门带来大量机会。 对于该领域的研究人员、融资机构、投资者和商业利益相关者而言，关键是要了解这个不断发展且纷繁复杂的研究和知识产权领域中的最新趋势，从而实现创新发展和商业机会的最大化。

由新型冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行已在全球范围内造成了数百万例确诊病例和数十万人死亡。为支持正在进行的 COVID-19 疗法的研究与开发，本报告概述了科学文献及专利中的 COVID-19 或相关病毒感染的蛋白靶点以及相应潜在候选药物的生物测定和构效关系数据。

报告重点介绍几组能够作用于特定靶点的小分子和生物制药，包括 3CLpro、木瓜样蛋白酶 (PLpro)、RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)、S 蛋白血管张紧素转化酶 2 蛋白相互作用、解旋酶/核苷三磷酸酶、跨膜丝胺酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 和弗林蛋白酶，它们涉及病毒生命周期或疾病病理生理学的其他方面。 我们希望这份报告将对正在进行的药物重定位工作有所帮助，也希望能有助于发现具有治疗 COVID-19 潜力的新疗法。

锂离子电池 (LIB) 通常用于各种消费品，包括手机、笔记本电脑，以及最近的电动和混合动力汽车。 由于锂离子电池的使用量不断增加，可能需要进行回收，以降低潜在的环境成本，从而保持生产进度。

这篇发表在 ACS Energy Matters 上的同行评审文章研究了世界各地锂离子电池回收法规的现状，重点关注美国、欧盟和中国。 此外，还对这些法规的含意以及大规模回收的物流进行了讨论。