La designación Breakthrough Therapy (BTD, terapia innovadora), creada en el marco de la Ley de Seguridad e Innovación de 2012 de la FDA estadounidense, se introdujo para acortar los plazos de desarrollo y revisión de nuevos medicamentos prometedores diseñados para tratar enfermedades graves o potencialmente letales para las que existe una necesidad médica no satisfecha. La ruta de aprobación de la designación Breakthrough Therapy se distingue de otros programas de desarrollo acelerados en que se requieren más evidencias de eficacia, pero, a cambio, los promotores reciben un apoyo mucho más firme de la FDA, que se implica más durante el desarrollo clínico. Un requisito esencial para recibir la calificación Breakthrough Therapy es disponer de evidencia clínica preliminar que demuestre una mejora sustancial de una variable clínicamente relevante en comparación con otras terapias disponibles. Una vez clasificados como terapias innovadoras o BTD, los fármacos investigados se benefician del asesoramiento intensivo de la FDA sobre un programa de desarrollo de medicamentos eficiente, del compromiso de la organización de acelerar el desarrollo y la revisión de la FDA, y de la posibilidad de optar, si así lo aconsejan los datos clínicos, a una tramitación y revisión prioritarias de la solicitud de comercialización.    

Para cualquier organización de I+D farmacéutica, recibir la designación Breakthrough Therapy es un logro importante, ya que conlleva ventajas tanto de salud pública como comerciales. Los datos muestran que, además de un acortamiento de los plazos de revisión, los medicamentos designados como Breakthrough Therapy pasan un total de entre dos y tres años menos en la fase de desarrollo previo a la comercialización que los fármacos que no reciben esta calificación. Además, esta designación da cierta credibilidad al potencial clínico de un producto y, como resultado, puede añadir un valor considerable a una compañía. De hecho, nuestros análisis de las concesiones de la designación Breakthrough Therapy anunciadas públicamente indican que las acciones de las empresas que cotizaban en bolsa y que no tenían productos comercializados aumentaron su valor, de media, en un 6 % (aparte de los beneficios proyectados del mercado) el día posterior al anuncio de la designación.

Relación entre la novedad química y la designación Breakthrough Therapy

Con estas importantes ventajas, el reconocimiento como terapia innovadora es un premio tan codiciado como esquivo. Hasta el 30 de junio de 2022, la FDAhabía recibido un total de 1265 solicitudes para obtener la designación Breakthrough Therapy.Sin embargo, la designación solo se concedió en un 40 % de los casos.

La FDA no revela la concesión del estatus de terapia innovadora a un fármaco hasta que recibe la aprobación final.Entre 2013 y 2019, solo 73 (el 26 %) de los 276 nuevos medicamentos terapéuticos (NTD) aprobados por el Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la FDA recibieron el estatus BTD. Las moléculas pequeñas fueron la modalidad farmacológica dominante y representaron un 56 % de estos NDT innovadores. La mayoría de los medicamentos de moléculas pequeñas designados como innovadores por la FDA incluían al menos una nueva entidad molecular (NEM) estructuralmente novedosa cuya forma y cuyo andamio no se habían usado en ningún fármaco aprobado previamente por la FDA. Sin embargo, un estudio más detenido de las tasas de éxito de distintos tipos de medicamentos de moléculas pequeñas revela algunos datos interesantes. 

Según un análisis reciente, aproximadamente 3 de cada 10 NTD de moléculas pequeñas estructuralmente novedosos obtuvieron el estatus, frente a solo 1 de cada 10 en el caso de los NTD de moléculas pequeñas que no eran estructuralmente novedosos. Eso significa que es más de dos veces más probable que la FDA conceda la designación Breakthrough Therapy en el caso de los medicamentos estructuralmente novedosos. Esta diferencia pone de relieve el marcado impacto de la novedad estructural y la importancia de ampliar aún más los límites del espacio químico en la búsqueda de nuevos medicamentos.

Los métodos in silico aceleran la innovación farmacológica basada en moléculas pequeñas

Equilibrar la innovación y la eficiencia es uno de los retos tradicionales del descubrimiento de medicamentos, ya que la industria farmacéutica está sometida a una presión constante para desarrollar terapias novedosas que tengan ventajas clínicas claras con respecto a los tratamientos existentes. Es un hecho demostrado que las moléculas estructuralmente novedosas tienen muchas más probabilidades de convertirse en la base de nuevas terapias prometedoras. Sin embargo, dado que se estima que el número de moléculas orgánicas potencialmente sintetizables es de 10180 para las que tienen menos de 1000 Da, la exploración del gigantesco espacio químico en busca de fármacos estructuralmente novedosos está fuera del alcance de las estrategias experimentales tradicionales.  

El avance de los métodos in silico está empezando a impulsar una exploración más eficiente de nuevas regiones del espacio químico biológicamente relevantes que contienen moléculas estructuralmente novedosas.Uno de los principales métodos in silico que muchas organizaciones biofarmacéuticas han intentado incorporar en los últimos años es el aprendizaje automático. El aprendizaje automático se puede usar para predecir las propiedades de una molécula de un medicamento con un grado superior de precisión. Esta información ayuda a los investigadores a priorizar la síntesis de moléculas con potencial farmacológico que tienen perfiles de propiedades más adecuados y permite crear grupos de moléculas candidatas con mayor diversidad estructural que representan porciones más amplias del espacio químico. Estos conjuntos estructuralmente diversos aumentan las probabilidades de encontrar moléculas estructuralmente novedosas con potencial farmacológico que se puedan sintetizar y evaluar.

Impulsar la eficacia del aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos

Si se desea crear algoritmos predictivos eficaces que permitan realizar una exploración amplia del espacio químico para el descubrimiento de fármacos, es fundamental usar datos de entrenamiento de alta calidad. Los métodos de aprendizaje automático pueden utilizar una amplia gama de fuentes diferentes de datos públicos y datos internos patentados. Sin embargo, estos datos dispares se tienen que depurar, traducir, estructurar e indexar para aprovechar su verdadero valor. De hecho, los científicos de datos todavía dedican un 38 % de su tiempo a obtener y limpiar los datos empleados para alimentar los algoritmos, un tiempo que sería más productivo si se invirtiese en desarrollar modelos y optimizar resultados. Por tanto, la disponibilidad de conjuntos de datos seleccionados por expertos humanos con conocimientos de taxonomía, relaciones semánticas y clasificación de datos puede tener una gran influencia en el éxito de las iniciativas de aprendizaje automático para el descubrimiento de fármacos.

Igual de importantes son las representaciones moleculares o “huellas moleculares” (fingerprints) que se usan para codificar la estructura de las moléculas de medicamentos de una forma que sea adecuada para el aprendizaje automático. Algunas investigaciones recientes han demostrado que las huellas optimizadas pueden tener una influencia considerable en la precisión de los modelos predictivos. De hecho, una nueva huella molecular desarrollada por los científicos de datos de CAS mejoró la precisión de la predicción hasta en un 45 %, comparada con los mismos algoritmos usados con métodos de huella de Morgan tradicionales. En nuestros proyectos de consultoría para el descubrimiento de fármacos, estas huellas moleculares mejoradas ya están demostrando ser muy útiles para predecir la actividad biológica de las moléculas con potencial farmacológico, lo que ayuda a reducir el número de moléculas que se tienen que sintetizar para la criba y contribuye a aumentar la eficiencia de la investigación en busca de la próxima generación de terapias innovadoras.

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¿Cómo puede contribuir CAS a eliminar las lagunas de conocimientos sobre las tendencias emergentes?

Manténgase al tanto de las nuevas estrategias en el descubrimiento de fármacos con CAS. Más allá de la novedad estructural, las moléculas pequeñas se están usando para encontrar nuevos tipos de proteínas de interés que no presentan afinidad por ningún fármaco. Esto ha dado lugar a nuevas clases de agentes terapéuticos con una interesante actividad potencial para muchas áreas terapéuticas. Obtenga más información sobre el panorama del descubrimiento de fármacos de los pegamentos moleculares, la degradación de proteínas diana y la proximidad inducida en nuestro último informe técnico. 

La historia de éxito de las vacunas de ARNm

Las vacunas de ARN mensajero (ARNm) han ganado una gran popularidad tras haber cambiado sustancialmente el curso de la pandemia de COVID-19, en la que evitaron millones de muertes. Sin embargo, no son un descubrimiento nuevo. De hecho, el potencial terapéutico del ARNm tiene su origen en la década de 1980, cuando se propuso que el ARNm se podía usar como fármaco administrándolo en una diana por medio de gotículas lipídicas. Desde entonces, se han diseñado vacunas de ARNm para combatir una amplia selección de patógenos, como el Zika, la rabia, el virus de la influenza y el citomegalovirus.La figura 1 describe el mecanismo de acción de las vacunas de ARNm para generar inmunidad mediada por células y por anticuerpos.

A diferencia de las estrategias vacunales convencionales, que introducen directamente en las células proteínas antigénicas que estimulan una respuesta inmunitaria en el anfitrión, las vacunas de ARNm introducen ARNm que codifica el antígeno específico de una enfermedad y aprovechan el mecanismo de síntesis de proteínas de las células del anfitrión para producir los antígenos que provocan la respuesta inmunitaria. La producción en el organismo de estos antígenos ajenos a él prepara al sistema inmunitario para reconocer y memorizar el antígeno vírico con el fin de que esté listo para combatir futuras infecciones causadas por los virus que lo contengan.

Vea este vídeo para descubrir cómo utiliza las células del organismo una vacuna de ARNm para generar inmunidad contra la COVID-19. 

Vacunas de ARNm: un camino largo y difícil

El éxito en la aplicación de la tecnología de las vacunas de ARNm para combatir la COVID-19 no habría sido posible sin el trabajo pionero de los bioquímicos, los inmunólogos y los biólogos especializados en el desarrollo. Pero el camino hacia el éxito ha sido largo y difícil, con décadas de callejones sin salida y disputas relacionadas con la tecnología. Inicialmente, los investigadores descubrieron que trabajar con la tecnología de ARNm era complicado por su inestabilidad, un problema que se resolvió en gran medida con el desarrollo de las nanopartículas lipídicas (NPL). La encapsulación de los ARNm en estas pequeñas burbujas protectoras de grasa permite su transporte al punto adecuado de las células sin degradarlos.

Aunque los estudios iniciales de las vacunas de ARNm parecían prometedores, el coste de optimizar e implementar a gran escala las plataformas vacunales fue uno de los factores que más limitaron su uso generalizado. Los primeros intentos de desarrollar y comercializar vacunas de ARNm se abandonaron por las dificultades de fabricación, como ocurrió con una vacuna para la gripe aviar. Muchas de las vacunas candidatas nunca llegaron a la fase de estudio en humanos, y empresas como Shire y Novartis vendieron sus carteras de vacunas de ARNm. Las empresas no le veían potencial económico a esta tecnología. 

Aparición de las vacunas de ARNm para la COVID-19

La pandemia de COVID-19 tuvo un gran impacto en el desarrollo de vacunas. De repente, se desarrollaron con rapidez vacunas de ARNm para tratar el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2. Gracias un esfuerzo de investigación coordinado, dos vacunas candidatas de ARNm obtuvieron en poco tiempo la aprobación de emergencia para luchar contra la COVID-19. Estas vacunas tenían varias ventajas con respecto a las vacunas convencionales. Por ejemplo:

• Mayor especificidad y eficacia derivada de la estimulación de las respuestas inmunitarias de los linfocitos B y T.
• Facilidad de producción en grandes cantidades en un entorno libre de células mediante transcripción in vitro (TIV), lo que permite agilizar el desarrollo, simplificar el proceso de producción y reducir los costes de fabricación.

• Ventajas de seguridad, como el hecho de que no se integren en el genoma de la célula anfitriona y la ausencia de interacción con el ADN (lo que elimina el riesgo de mutación en el anfitrión), que no se formen partículas víricas o que la expresión de los antígenos sea temporal (lo que limita su permanencia en el organismo).

Los esfuerzos coordinados de científicos de todo el mundo durante la pandemia de COVID-19 han acelerado el desarrollo de vacunas de ARNm y nos han ayudado a superar las dificultades que lastraron las primeras investigaciones. El conocimiento acumulado durante la pandemia será valioso para el campo de la tecnología vacunal y la búsqueda de diseños futuros de vacunas basadas en el ARN.

El panorama de desarrollo de las vacunas de ARNm

Alentados por el éxito de las vacunas de ARNm para la COVID-19, alrededor de 90 equipos están desarrollando vacunas candidatas de ARNm para una amplia selección de patógenos. Moderna está desarrollando vacunas de ARNm para luchar contra el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, la gripe estacional y el virus respiratorio sincicial. También se está trabajando en planes para desarrollar vacunas de ARNm para el virus Herpes simplex, la esclerosis múltiple, el cáncer y el virus de la inmunodeficiencia humana. Está previsto que los ensayos clínicos de la primera vacuna para la malaria basada en ARNm comiencen este año, lo que reaviva la esperanza de avanzar en el tratamiento de esta enfermedad tanto tiempo ignorada. Las aplicaciones de esta tecnología son aparentemente ilimitadas.

Una mirada al panorama de desarrollo muestra que los investigadores están explorando diversos formatos de la tecnología de ARNm, incluidos los ARNm modificados, no modificados y autoamplificados. Aunque la formulación con NPL sigue siendo la estrategia más popular para administrar el ARNm en el objetivo, se están explorando también otros vehículos de administración, como las nanoemulsiones catiónicas y los polímeros. Los desarrolladores creen que estas nuevas formulaciones pueden ofrecer ventajas en cuanto a estabilidad, actividad, capacidad inmunógena y valencia. Sin embargo, dado que aproximadamente tres cuartos de las vacunas candidatas de ARNm están en la fase preclínica/exploratoria del desarrollo, tardaremos varios años en ver los resultados de estas nuevas tecnologías en ensayos clínicos. 

Optimización de las vacunas de ARNm para el uso futuro

Aunque el campo de las vacunas de ARNm ha avanzado en los últimos años, aún quedan algunos obstáculos en el proceso de desarrollo, como el suministro de ADN plásmido, la complejidad de los procesos de transcripción y encapsulación in vitro, la variabilidad de los perfiles de impurezas del ARNm y la necesidad de almacenamiento ultrafrío.

Hay otros factores que refuerzan la necesidad de seguir innovando, como el riesgo de que aparezcan variantes de los virus (como ha sucedido con la COVID-19) y la necesidad de administrar dosis elevadas, con las consiguientes reacciones en el punto de inyección en las personas vacunadas contra el SARS-CoV-2. 

Estabilidad

A pesar de ser un atributo importante, se ha investigado muy poco el perfil de estabilidad de los fármacos a base de ARNm, por ejemplo, los complejos de NPL-ARNm y proteína-ARNm. Algunos estudios investigan los efectos del proceso de liofilización en la integridad del ARNm. Otras estrategias incluyen el proceso de secado por pulverización del ARNm y la generación de liosferas (gotículas liofilizadas con ARNm). Esta área de investigación será crucial para la implementación a gran escala de las vacunas de ARNm en el futuro.

Coste

Como ya se ha mencionado, el coste fue una de las principales limitaciones para el avance de las vacunas de ARNm en las primeras etapas y sigue siendo una consideración importante. Actualmente, se necesitan cantidades relativamente altas de ARN para producir una vacuna, lo que no solo cuesta tiempo y dinero, sino que aumenta además el riesgo de posibles efectos secundarios (ampliaremos este aspecto más adelante). Por otra parte, el almacenamiento a la temperatura ultrabaja de -70° C es costoso, ya que requiere congeladores especiales que pueden no estar disponibles en los centros de distribución o vacunación. Los investigadores predicen que las inversiones en infraestructura de fabricación y en materias primas requeridas para las vacunas de ARNm reducirán los costes de estas vacunas en el futuro.

Reducción de la dosis

Una de las formas de hacer frente a los desafíos de bajar la dosis de ARN es usar el ARN autoamplificado. 
Tiene una estructura similar al ARN, pero es mucho más largo y codifica una replicasa que permite amplificar la hebra original del ARN cuando se introduce en la célula. El resultado es un rendimiento proteínico mucho más alto con una dosis mínima de ARN, lo que supone un beneficio adicional en términos de coste y eficiencia. Sin embargo, un posible problema es el tamaño de la molécula y el efecto que esto tiene en la administración.

Las vacunas de ARNm se usan desde hace años, pero su potencial clínico no se había aprovechado hasta la llegada de la pandemia global. En el espacio de unos pocos años, los avances han sido extraordinarios. Las prioridades relacionadas con lo que se necesita para producir una nueva generación de vacunas de ARNm están claras. Siga atento a este espacio para conocer los avances.

Un mundo terapéutico más allá de las vacunas de ARNm

Para descubrir el mundo de los tratamientos derivados del ARN, más allá de las vacunas de ARNm, consulte el informe de CAS Insights “Medicamentos derivados del ARN: un repaso a las tendencias y los avances de la investigación” sobre el uso médico del ARN y descubra cómo pueden ayudar las modificaciones químicas y la nanotecnología a mejorar la administración y la eficacia de los fármacos a base de ARNm.

Ante los efectos que la subida del nivel del mar y el cambio climático tienen en diversas comunidades de todo el planeta, los países industrializados se afanan en controlar la producción e identificar procesos que reduzcan su impacto en el medioambiente. Un enfoque que ha cobrado impulso desde la década de 1990 es la denominada química verde, un campo científico centrado en “la invención, el diseño y la aplicación de productos y procesos químicos con la finalidad de reducir o eliminar el uso y la generación de sustancias peligrosas”.

En 1998, Paul Anastas y John Warner escribieron un libro en el que se establecían los doce principios que sientan las bases de la química verde y se describían diversas formas de reducir el impacto humano y medioambiental de la producción química. Sin embargo, en algunos sectores, la adopción de las prácticas de la química verde se percibe como un sacrificio injustificado de la rentabilidad.

Cambios en la industria farmacéutica provocados por la química verde

Según informa el ACS Green Chemistry Institute, “A pesar de todos los avances científicos en el campo de la química y la ingeniería verdes, las principales empresas químicas todavía no han adoptado plenamente estas tecnologías. Hoy en día, más del 98 % de todos los productos químicos orgánicos siguen derivándose del petróleo”. Y ahora que el movimiento de la química verde influye cada vez más en el ámbito político, las prácticas empresariales y la percepción de los consumidores, las empresas se ven obligadas a buscar nuevas formas de “ser verdes” sin sacrificar su rentabilidad. Esta situación afecta especialmente a la industria farmacéutica.

El ACS Green Chemistry Institute ha constituido la mesa redonda ACS GCI Pharmaceutical Roundtable con el objetivo de “fomentar la innovación e impulsar la integración de prácticas de química e ingeniería verdes en la industria farmacéutica”. Algunas de las empresas que integran esta mesa redonda son AstraZeneca, Bayer, Lilly, GlaxoSmithKline, Merck & Co., Novartis, Pfizer y Takeda, entre otras

La participación de tantas empresas farmacéuticas prestigiosas es alentadora, dado que este sector siempre se ha mostrado reacio a modificar los métodos de fabricación e investigación consolidados. Si bien la adopción de los principios de la química verde podría considerarse un obstáculo adicional para un sector que ya se enfrenta a retos normativos, demandas relacionadas con la propiedad intelectual y exigencias en cuanto a su velocidad de reacción, las empresas farmacéuticas están empezando a darse cuenta de la eficiencia y el ahorro de costes que ofrece.

El principio de economía atómica de la química verde (que se basa en el diseño de métodos sintéticos en los que la incorporación al producto final de todos los materiales usados en el proceso de síntesis sea la mayor posible) aplicado a la I+D farmacéutica permite reducir el volumen de subproductos, lo que a su vez contribuye a la disminución de los costes de almacenamiento y eliminación.Los disolventes también pueden tener un impacto considerable en los costes, ya que normalmente representan entre el 50 y el 80 % de la masa de una operación química estándar por lotes, concentran la mayor parte del consumo de energía y son la principal fuente de preocupación en relación con la seguridad de los procesos.

Por ejemplo, Merck desarrolló una forma más ecológica de fabricar molnupiravir, un medicamento antiviral para el tratamiento de la COVID-19. Entre las ventajas del nuevo método, se incluyen las siguientes: disminuye el disolvente desperdiciado, aumenta el rendimiento por unfactor 1,6 y reduce los cinco pasos originales del proceso a solo tres.  En 2022, la Agencia de Protección Medioambiental de Estados Unidos reconoció este trabajo con la concesión del premio Greener Reaction Conditions Award.

Amgen desarrolló una síntesis más verde para LUMAKRAS™, un nuevo fármaco para el tratamiento de algunos carcinomas pulmonares no microcíticos. Entre sus ventajas están la eliminación de un paso de purificación que generaba una gran cantidad de residuos de disolvente, lo que se traduce en un ahorro de 3,17 millones de libras al año, además de un aumento del rendimiento.  En 2022, la Agencia de Protección Medioambiental de Estados Unidos también reconoció este trabajo con la concesión del premio Greener Reaction Conditions Award.

Cómo mantenerse en cabeza ante el avance de la química sostenible

La misión fundamental de toda empresa farmacéutica es suministrar medicamentos innovadores para mejorar la vida de las personas en todo el mundo. Para lograr este objetivo de forma sostenible y respetuosa con el medioambiente, las empresas farmacéuticas necesitan tener acceso a las últimas investigaciones en este campo. Además, deben ser capaces de innovar más allá de los límites de los procesos sintéticos tradicionales.

Desde finales de la década de 1990 y coincidiendo con la publicación del innovador libro de Anastas y Warner, se ha producido un espectacular auge de la investigación relacionada con la aplicación de los principios de la química verde para el diseño y la síntesis de productos farmacéuticos. En la actualidad, la bibliografía científica incluye más de 2,1 millones de artículos de revistas relacionados con este campo.

Al igual que ocurre con otros muchos campos emergentes, el uso de terminología incoherente en la bibliografía científica supone todo un reto para quienes desean sacar partido de los datos existentes. Las empresas farmacéuticas necesitan soluciones de información que permitan a sus investigadores localizar fácilmente reacciones, reactivos, disolventes y catalizadores más verdes durante la labor de optimización de sus procesos sintéticos en aras de la sostenibilidad.

Los científicos de CAS indexan la información sobre química verde a medida que crean la mayor recopilación de datos químicos del mundo. Esta indexación intelectual permite a los investigadores del sector farmacéutico localizar con rapidez la información sobre química verde que necesitan, incluidas más de 45 000 reacciones químicas “verdes” reunidas en la excepcional CAS Content Collection™.

CAS también ofrece panorámicas de las últimas tendencias en el campo de la química verde que pueden afectar a otros aspectos de la fabricación, como el desarrollo de envases. Obtenga más información en el informe de CAS Insights “Biopolímeros: una alternativa ecológica a los plásticos tradicionales”.

Aviso de tormenta de citocinas: el papel esencial de las citocinas en la inmunidad y la infección

La principal causa de muerte asociada a la COVID-19 es la insuficiencia respiratoria, seguida de shock séptico, insuficiencia cardiaca, hemorragia e insuficiencia renal. Los test serológicos indican que la tormenta de citocinas inflamatorias tiene relación con la gravedad y la mortalidad de la COVID-19. Por este motivo, entender la función biológica de las citocinas y los mecanismos de la tormenta de citocinas en pacientes de COVID-19 es esencial para desarrollar estrategias de tratamiento efectivas y reducir la tasa de mortalidad.

¿Qué es una citocina?

Las citocinas son un grupo de proteínas de señalización extracelular de bajo peso molecular producidas por diversas células inmunitarias, como los macrófagos, los linfocitos y los mastocitos, así como por células de otros tipos, como las células endoteliales, que son las componen el revestimiento interno de los vasos sanguíneos y linfáticos. En el organismo humano hay varias clases de citocinas: interleucinas (IL), interferones (IFN), linfocinas, quimiocinas y factores de necrosis tumoral (FNT). Las citocinas actúan como moduladores inmunitarios en el organismo al unirse a los receptores de la superficie celular responsables de regular diversas funciones biológicas, como la proliferación celular y las respuestas inmunitarias innata y adquirida, además de las acciones pro y antiinflamatoria.

Durante un proceso infeccioso vírico, las citocinas estimulan la actividad del sistema inmunitario para que elimine los agentes patógenos, expulse las células destruidas y repare los tejidos dañados. De este modo, las citocinas ayudan al organismo a luchar contra los agentes patógenos. Sin embargo, el desequilibrio o la producción excesiva de citocinas también pueden tener efectos adversos graves.

¿Cómo transformarán los tratamientos basados en el ARN el panorama de las enfermedades infecciosas y víricas? Puede obtener más datos en el informe reciente de CAS Insights sobre las tendencias emergentes y las oportunidades futuras para el ARN

Causas de los trastornos relacionados con la tormenta de citocinas

El síndrome de tormenta de citocinas (STC) o síndrome de liberación de citocinas (SLC) es una respuesta inflamatoria sistémica causada habitualmente por infecciones víricas. Se caracteriza por la presencia de un número elevado de células que liberan cantidades excesivas de citocinas proinflamatorias. Este proceso inflamatorio descontrolado puede causar shock séptico, daños multiorgánicos e incluso un fallo orgánico.

A veces, cuando un virus se introduce en las células de un anfitrión humano, se replica y libera viriones progenie, lo que puede provocar un proceso denominado piroptosis (un tipo de muerte celular programada activada por la inflamación) y activa los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. La infección vírica hace que las células epiteliales y los macrófagos alveolares de los pulmones produzcan diversas citocinas inflamatorias y quimiocinas, como se muestra en la figura 1. Estas clases de tormentas de citocinas atraen al lugar de la infección a monocitos, macrófagos y linfocitos T que producen más citocinas inflamatorias, con lo que se crea un bucle de retroalimentación positiva. La concentración de linfocitos T en los pulmones también provoca una disminución del nivel de linfocitos en la sangre (es decir, linfopenia) en los pacientes con COVID-19 grave.

Respuesta del organismo a las tormentas de citocinas

La activación inicial de las células inmunitarias desencadena una respuesta inmunitaria funcional o disfuncional. Durante una respuesta inmunitaria funcional, los linfocitos T citotóxicos (CD8+) atacan directamente a las células infectadas, mientras que los anticuerpos neutralizantes se unen al virus e inician la muerte celular (apoptosis). A continuación, los macrófagos alveolares pulmonares se encargan de eliminar los virus neutralizados y "engullir" las células apoptóticas, un proceso denominado fagocitosis. En la mayoría de los casos, la infección se resuelve por medio de este proceso, el nivel de citocinas inflamatorias disminuye y el paciente se recupera.

En algunos casos, sin embargo, una respuesta inmunitaria disfuncional atrae a células inmunitarias adicionales a los pulmones. Esto da lugar a una producción excesiva de citocinas inflamatorias que desemboca en la denominada “tormenta de citocinas”. Durante una tormenta de citocinas, el aumento de la permeabilidad vascular permite que el fluido y las células sanguíneas pasen a los alvéolos pulmonares, lo que puede causar edema pulmonar, SDRA e incluso insuficiencia respiratoria. Estas manifestaciones clínicas de las tormentas de citocinas también pueden causar inflamación sistémica, como sepsis y coagulación intravascular diseminada, daño tisular y, en última instancia, fallo multiorgánico.

La linfopenia y el perfil elevado de citocinas guardan una correlación positiva con los títulos víricos y la gravedad de la enfermedad.Así pues, estos parámetros serológicos podrían ayudar a los médicos a identificar de forma eficaz a los pacientes que presentan riesgo de experimentar el síndrome de tormenta de citocinas, lo que les permitiría intervenir a tiempo. Sin embargo, es necesario realizar más estudios para poder definir con exactitud el papel de las citocinas en la COVID-19 grave y el mecanismo fisiopatológico asociado de la respuesta inmunitaria del anfitrión a la enfermedad.

Estrategias terapéuticas para capear la tormenta de citocinas

En la actualidad, no existen medicamentos aprobados para el tratamiento de las tormentas de citocinas en los casos graves de COVID-19. Aunque habitualmente se utilizan corticoesteroides para inhibir la inflamación, estos medicamentos se deben usar con cautela en pacientes con COVID-19 y pueden incluso empeorar las lesiones pulmonares asociadas. En la actualidad se están investigando estrategias inmunodepresoras alternativas dirigidas a varias citocinas y sus receptores, incluidas las dirigidas a la vía mediada por la interleucina 6 (IL-6).

La infección por el virus SARS-CoV-2 activa las células inmunitarias y libera IL-6 y otras citocinas inflamatorias. Como se muestra en la figura 2, la IL-6 se une a continuación al receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R) para formar un complejo con otra proteína, el dímero gp130, en la superficie de las células endoteliales. Esto desencadena la liberación de citocinas por parte de las células endoteliales, que a su vez atraen al lugar de la infección a diversas células inmunitarias que producen más citocinas, lo que da lugar a una tormenta de citocinas. Los antagonistas del receptor de la IL-6 se unen a los receptores de la IL-6 y bloquean la interacción de estos con la IL-6, así como los acontecimientos biológicos posteriores.

Aunque es cierto que el exceso de IL-6 puede causar tormentas de citocinas en pacientes con COVID-19, la IL-6 también desempeña un papel importante en la recuperación de estos pacientes, puesto que favorece la reparación y la remodelación pulmonares. Así pues, puede ser también un factor clave que afecte a los resultados de los pacientes.

Resultados ambiguos en los ensayos clínicos sobre tormentas de citocinas

En China se ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con COVID-19 para evaluar el tocilizumab, un anticuerpo contra el receptor de la IL-6 aprobado para tratar el síndrome de tormenta de citocinas asociado a algunos casos de terapia con linfocitos CAR-T. Los resultados preliminares de 21 pacientes graves tratados con tocilizumab son alentadores. En todos los pacientes, la temperatura corporal recuperó la normalidad en el primer día de tratamiento. Además, el 75 % de los pacientes precisaron menos soporte de oxígeno y todos recibieron finalmente el alta hospitalaria. El tocilizumab también se ha sometido a ensayos clínicos en EE. UU. y los resultados mostraron que no mejoraba la mortalidad pero se asociaba con un acortamiento de los ingresos hospitalarios. Sarilumab, otro anticuerpo contra el receptor de la IL6, también ha sido objeto de pruebas clínicas y no ha mostrado una eficacia reseñable en el tratamiento del síndrome de tormenta de citocinas.

Estos resultados son decepcionantes, pero las citocinas constituyen un importante sistema de defensa del anfitrión y modulan las respuestas inmunitarias, aunque también pueden contribuir al desarrollo de casos graves de COVID-19 e incluso ocasionar la muerte. Por lo tanto, el desarrollo de tratamientos para controlar de manera eficaz la tormenta de citocinas es un ámbito de investigación clave necesario para reducir la mortalidad debida a la COVID-19 y puede contribuir a mejorar nuestra comprensión del papel de las citocinas en otras respuestas inflamatorias.

Descubra cómo contribuirán las innovaciones terapéuticas a revolucionar la medicina más allá de la COVID-19 durante generaciones en el informe técnico de CAS: “Medicamentos derivados del ARN: un repaso a las tendencias y los avances de la investigación”.

Piense en esa colección de fotos familiares que se inició hace mucho tiempo y en la que se han ido acumulando imágenes durante años. Reunir todas las fotos en el mismo lugar, por ejemplo, guardándolas en una caja de zapatos, como hace mucha gente, no añade valor ni utilidad a la colección. Buscar una imagen concreta requiere mucho tiempo y es difícil compartirla con otras personas. Así, la colección de la caja de zapatos casi nunca se mira y acaba olvidada en un armario.

Con las herramientas digitales actuales, buscar, compartir y organizar fotos es más sencillo que nunca. Ahora puede cargar imágenes fácilmente en colecciones organizadas que se pueden ver en todo el mundo. Gracias a estos recursos, la gente está olvidando las cajas de zapatos repletas de fotos y ahora tiene estupendas colecciones organizadas digitalmente.

Los científicos se enfrentan a retos parecidos con los valiosos datos de sus investigaciones. Recopilar y reunir contenido no basta: sin una estructura y una organización adecuadas, los innovadores no pueden sacar todo el partido deseable de esta información. Unos cimientos de datos sólidos son cruciales para casi todas las actividades de I+D, desde la investigación cotidiana a la implementación de tecnologías digitales como la IA, el análisis predictivo y el aprendizaje automático.

Preservar la biodiversidad de Brasil

A pesar de que alberga entre el 15 y el 20 % de la diversidad biológica de la Tierra, una parte importante de esta abundante biodiversidad sigue estando infraexplorada. La falta de información organizada ha hecho enormemente difícil para los investigadores buscar, seleccionar e incluso comparar las sustancias químicas de interés. Esto ha lastrado hasta ahora su capacidad de identificar nuevas dianas, ampliar los descubrimientos anteriores e impulsar la innovación.

Por ello, varios investigadores de la Universidad Estatal de São Paulo (IQ-UNESP) se propusieron encontrar un sistema mejor para lograr que la información relevante sobre la extraordinaria biodiversidad brasileña estuviese accesible. El aumento de la deforestación y la urbanización, que amenazan a las especies raras, hacía aún más urgente la necesidad de organizar los datos de una forma sistemática. Si no se conseguía procesar y clasificar las muestras con rapidez, se corría el riesgo de que la información sobre las sustancias se perdiera para siempre.

La necesidad de preservar esta información tan valiosa se hizo aún más evidente en 2018, cuando un incendio destruyó el Museo Nacional de Río de Janeiro y la investigación se vio interrumpida por la pérdida irreversible de muestras raras. Tras este suceso, los expertos de CAS ofrecieron su ayuda a la comunidad científica de Brasil y colaboraron con IQ-UNESP para gestionar y organizar la información sobre los compuestos bioactivos naturales con el fin de garantizar su disponibilidad para las investigaciones futuras.

La colaboración entre los especialistas en información científica de CAS y los investigadores de productos naturales de Brasil dio como resultado una recopilación organizada y depurada de productos naturales. Los datos se están sistematizando en la base de datos pública Nucleus for Bioassays, Biosynthesis and Ecophysiology of Natural Products (NuBBE), un proyecto iniciado por la Dra. Vanderlan Bolzani (Instituto de Química de la Universidad Estatal de São Paulo – IQ-UNESP) y el Dr. Adriano Andricopulo (Instituto de Física São Carlos de la Universidad of São Paulo – IFSC-USP).

El equipo de CAS usó sus profundos conocimientos científicos y su experiencia para gestionar los datos con el fin de extraer y procesar la información de más de 30 000 publicaciones científicas relacionadas con este campo. La recopilación de contenido resultante maximiza el acceso a los compuestos bioactivos naturales de Brasil y mejora su utilidad para impulsar la innovación.

Descargue el caso práctico para obtener más información sobre la colaboración entre CAS e IQ-UNESP y sobre la recopilación de datos con más de 54 000 sustancias de la rica biodiversidad de Brasil resultante.

Los datos organizados y accesibles favorecen el conocimiento

La eficiencia es esencial para la rapidez de la innovación. Los descubrimientos se ven obstaculizados cuando la información científica no está disponible, no permite realizar búsquedas o no es fiable. De hecho, los problemas de integridad y accesibilidad de los datos causan la repetición de entre el 10 y el 20 % de todo el trabajo de desarrollo. Por tanto, los equipos de investigación necesitan acceder sin trabas a una amplia gama de información científica y de negocio coherente y precisa. De lo contrario, se exponen a retrasos y errores costosos.

El volumen y la complejidad de la información científica se ha disparado en las últimas décadas y ha generado un panorama caótico de datos desconectados y desorganizados. Incluso los sistemas internos tienen varias fuentes de datos con distintos formatos y niveles de calidad. Por ello, crear y mantener un repositorio de datos bien organizado en el que se puedan realizar búsquedas es una tarea compleja, pero más importante que nunca.

Según los Principios FAIR para la gestión y la gobernanza de datos, es esencial que los datos se puedan encontrar, estén accesibles, sean compatibles y se puedan reutilizar. Depurar y normalizar los datos con las conexiones y el significado semántico adecuados es difícil y requiere capacidades especializadas y una inversión de recursos considerable. Como resultado, muchas organizaciones contratan a expertos externos, como CAS, para poder aprovechar todo el potencial de sus datos de una forma rápida y rentable.

El conocimiento científico maximiza el valor de los datos

Unos cimientos sólidos de datos validados y coherentes garantizan que los equipos y la tecnología pueden progresar de un modo eficiente. Veamos un ejemplo: una empresa que tenía problemas con la accesibilidad y la precisión de sus datos internos se asoció con CAS para armonizar y estandarizar su sistema de gestión del conocimiento, lo que ahorró a sus investigadores más de 3300 horas anuales.

Crear y mantener un conjunto de datos de alta calidad requiere experiencia y conocimientos. CAS cuenta con cientos de científicos de una amplia selección de disciplinas que hablan más de 50 idiomas entre todos. Aunque los algoritmos pueden facilitar el procesamiento de datos, ningún algoritmo puede reemplazar la capacidad de los científicos con experiencia para interpretar los hallazgos y establecer conexiones entre datos aparentemente dispares.

Los expertos de CAS seleccionan recopilaciones de contenido adaptadas al alcance de cada proyecto. Al basar la selección en las necesidades de cada cliente, podemos agilizar los flujos de trabajo, aumentar la capacidad de descubrimiento y mejorar el impacto de las inversiones en recursos internos y externos para acelerar una amplia gama de iniciativas.

Los servicios personalizados de CAS ayudan a las organizaciones a hacer frente a sus principales desafíos de selección e integración de datos. Contacte con nosotros para aprovechar todo el potencial de sus datos con la ayuda de nuestros conocimientos.

El descubrimiento basado en la IA sigue ganando impulso y alcanzando hitos importantes, como el descubrimiento de fármacos. El primer fármaco candidato diseñado mediante IA que pasó a la fase de ensayo clínico fue presentado por Exscientia a principios de 2020, un momento clave del descubrimiento de fármacos basado en la IA. Desde entonces, varias empresas, como Insilico Medicine, Evotec y Schrödinger, han anunciado ensayos en fase I. Para varios de los candidatos, el desarrollo clínico se ha acelerado mediante el uso de soluciones basadas en la IA. En las empresas farmacéuticas centradas en el descubrimiento basado en la IA, hay información pública sobre unos 160 programas de descubrimiento, de los que ya hay 15 productos en desarrollo clínico. 

Dado que las moléculas estructuralmente novedosas tienen muchas más probabilidades de convertirse en la base de nuevos tratamientos prometedores, es esencial encontrar formas de medir la novedad de las moléculas diseñadas con la ayuda de la IA. CAS publicó un nuevo indicador de innovación farmacológica basado en la novedad estructural de las nuevas entidades moleculares (NEM) para evaluar mejor el grado de innovación de los nuevos fármacos basados en la IA.

Hemos usado esta nueva medida del descubrimiento de fármacos en las etapas iniciales de desarrollo con IA para evaluar la novedad estructural de los tres primeros candidatos diseñados mediante IA que han pasado a la fase de ensayo clínico con humanos. Las tres moléculas (DSP-1181, EXS21546 y DSP-0038) están en ensayos de fase 1 y se descubrieron con la plataforma de IA de Exscientia. Aunque las estructuras exactas no se han revelado, los detalles incluidos en las solicitudes de patentes recientes y en el prospecto de la OPI de Exscientia nos han ayudado a centrar el análisis en algunas moléculas concretas. 

¿Cómo de innovadores son los tres primeros candidatos con potencial terapéutico diseñados mediante IA? Veamos los resultados de nuestro análisis:

DSP-1181 en el descubrimiento de fármacos basado en la IA

En enero de 2020 se anunció el inicio de un estudio clínico de fase 1 para la molécula DSP-1181 en Japón. DSP-1181 es un agonista del receptor 5-HT1a de la serotonina completo descubierto en colaboración por Exscientia y Sumitomo Dainippon Pharma. Actualmente se está investigando como tratamiento para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC).

En US10800755 (una de las dos patentes concedidas en la familia de patentes de DSP-1181) solo se describen tres moléculas. Nuestro análisis estructural reveló que todas las moléculas descritas en la patente (ejemplos 1, 8 y 11) tienen la misma forma que el haloperidol, un agente antipsicótico de primera generación (típico) de uso frecuente que la FDA aprobó en 1967 (véase la tabla siguiente). Aunque la FDA no ha autorizado su uso para tratar el TOC, algunos antipsicóticos, como el haloperidol, se utilizan con cierto éxito para reforzar los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en pacientes con TOC.

La patente también contiene 38 moléculas ejemplificadas con datos de bioactividad divulgados que, según el prospecto de Exscientia, representan el 11 % de las 350 moléculas que se sintetizaron y analizaron durante el proceso de descubrimiento de DSP-1181. Las formas de estas moléculas de fármacos ejemplificadas carecen de diversidad estructural, ya que el 58 % de ellas tienen la misma forma que el haloperidol, el medicamento aprobado por la FDA que se muestra en la tabla anterior. Otro 21 % de las moléculas ejemplificadas se concentran en una forma coincidente con la de otros 28 fármacos aprobados por la FDA, como la lamotrigina, un medicamento antiepiléptico y estabilizador del estado de ánimo que se ha usado en algunos casos para tratar el TOC. Las otras 8 moléculas de fármacos ejemplificadas corresponden a otras tres formas.

EXS21546 en el descubrimiento de fármacos basado en la IA

En diciembre de 2020, la molécula inicial más avanzada en el proceso de estudio de Exscientia, EXS21546, comenzó un ensayo clínico de fase 1 en el Reino Unido como tratamiento inmunooncológico para varios tipos de tumores. EXS21546 es un antagonista del receptor A2a de la adenosina descubierto en colaboración por Exscientia y Evotec.

Su patente, WO2019233994, contiene 46 moléculas ejemplificadas con datos de bioactividad divulgados que, según el prospecto de Exscientia, representan el 28 % de las 163 moléculas que se sintetizaron y analizaron durante el proceso de descubrimiento de EXS21546. Las moléculas ejemplificadas reflejan tres formas estructuralmente similares, ya que el tamaño de varios de sus anillos difiere tan solo en uno o dos átomos (véase la tabla siguiente). Aunque estas formas no coinciden con la de ningún fármaco aprobado por la FDA, nuestro análisis reveló que coinciden con otros antagonistas de A2a conocidos, incluidos varios identificados por Janssen y descritos en WO2010045006, WO2010045013 y WO2010045017 (patentes presentadas a finales de la década de 2000).

DSP-0038 en el descubrimiento de fármacos basado en la IA

En mayo de 2021 se anunció el inicio de un estudio clínico de fase 1 para la molécula DSP-0038 en Estados Unidos. La molécula DSP-0038 tiene una doble función como agonista del receptor 5-HT1a y antagonista del receptor 5-HT2a y fue descubierta en colaboración por Exscientia y Sumitomo Dainippon Pharma. Actualmente se está investigando como tratamiento para la psicosis causada por la enfermedad de Alzheimer.

En US10745401 (la única patente concedida en la familia de patentes de la DSP-0038) solo se describen tres moléculas. Las formas de las moléculas descritas (ejemplos 109, 135 y 171) son estructuralmente similares, ya que solo tienen varios anillos que difieren en uno o dos átomos (véase la tabla siguiente). Nuestro análisis de los datos del ensayo clínico descubrió que dos de las moléculas patentadas (ejemplos 135 y 171) tienen la misma forma que varios antipsicóticos atípicos aprobados por la FDA para tratar diversos trastornos psiquiátricos. La forma restante no coincide con la de ningún medicamento aprobado por la FDA, pero es estructuralmente similar a la de varios de los agonistas/antagonistas de receptores de la serotonina identificados por Yoshitomi Pharma y Suntory y patentados en US5141930 y US6258805 (dos patentes presentadas en la década de 1990). Las longitudes de sus conectores solo difieren en unos cuantos átomos de la forma del ejemplo 109.

La patente también contiene 194 moléculas de fármacos ejemplificadas con datos de bioactividad divulgados que, según el prospecto de Exscientia, representan casi el 40 % de las 500 moléculas que se sintetizaron y analizaron durante el proceso de descubrimiento de DSP-0038. Las formas de estas moléculas ejemplificadas carecen de diversidad estructural, ya que el 78 % de ellas tienen la misma forma que los medicamentos aprobados por la FDA que se muestran en la tabla anterior y el 93 % corresponden a las formas de las tres moléculas descritas en la patente. Las 14 moléculas ejemplificadas restantes corresponden a otras 8 formas.

Reflexiones finales sobre el descubrimiento de fármacos basado en la IA

La innovación estructural de estos candidatos farmacológicos descubiertos con la IA no va a revolucionar el mundo, pero eso no disminuye el impacto potencial de esta tecnología en el descubrimiento de fármacos. En lugar de esperar unos resultados perfectos de la IA, la novedad de las moléculas farmacológicas basadas en la IA se debe juzgar con los mismos estándares que las moléculas diseñadas por químicos especializados en medicamentos. En este caso, es más que probable que esos especialistas hubieran identificado estas moléculas como posibles candidatas usando los métodos tradicionales basados en la bibliografía científica existente. 
Como el futurista Roy Amara señaló: “Solemos sobrestimar el efecto de una tecnología a corto plazo y subestimar el que tendrá a largo plazo”. La reflexión de Amara se ajusta perfectamente a este caso. Las nuevas tecnologías, como el descubrimiento de fármacos basado en la IA, acapararán inicialmente un protagonismo mediático excesivo, pero, si se les da tiempo, pueden cambiar radicalmente el mundo. 

Las ventajas clínicas que se suelen asociar con los fármacos estructuralmente novedosos ponen de manifiesto la importancia de ir más allá de los límites del espacio químico en la búsqueda de nuevos medicamentos.Medir la innovación en la industria farmacéutica es difícil, pero CAS ha logrado demostrar que la innovación farmacéutica ha experimentado un crecimiento notable en las últimas décadas. Consulte el artículo de ACS sobre cómo se ha propuesto y usado la novedad estructural para analizar las tendencias recientes en la innovación farmacéutica. 

En el artículo Recent Changes in the Scaffold Diversity of Organic Chemistry As Seen in the CAS Registry, publicado en el Journal of Organic Chemistry (JOC), se analiza un amplio conjunto de compuestos orgánicos extraídos del CAS REGISTRY para estudiar los cambios recientes en la diversidad estructural. La diversidad se analiza usando el contenido estructural de los compuestos; la estructura de una molécula es el "andamio" integrado por todos sus sistemas de anillo y todos los fragmentos de cadena que los conectan. Los compuestos se dividen en función del año de su primera mención en la bibliografía, lo que permite comparar las frecuencias con las que aparecen las estructuras a lo largo de un intervalo de 10 años.

Los resultados muestran que, desde una perspectiva estructural, el ritmo de la innovación se está acelerando a pesar de la amplia reutilización de un número relativamente bajo de andamios (scaffolds).

CAS ayuda a sus clientes a abrirse paso por las regiones exploradas e inexploradas del espacio químico gracias a su exclusiva indexación de los datos relacionados con la química a nivel molecular para identificar las áreas con una actividad limitada y las áreas abiertas relevantes del espacio químico (es decir, los andamios que son potencialmente importantes pero nunca se han usado como base de una molécula).

En este artículo de la revista The Patent Lawyer, Anne Marie Clark, analista principal de búsqueda de CAS, analiza cómo evitar los escollos de las patentes a medida que crece el mercado de las terapias derivadas del ARN.

El novedoso potencial transformador del hidrógeno como fuente de combustible alternativa y renovable es ampliamente conocido y ha generado un gran interés en numerosos sectores, como los de la electricidad, la calefacción y el transporte.

Ante el rápido avance impulsado por las innovaciones, se espera que el mercado mundial del hidrógeno experimente un enorme crecimiento y supere los 200 000 millones de dólares a finales de 2025, lo que creará oportunidades en sectores como el comercial, el académico y el gubernamental. Para los investigadores, los organismos responsables de la financiación, los inversores y los empresarios de este espacio, es esencial estar al tanto de las tendencias emergentes en el dinámico y complejo panorama de la investigación y la propiedad intelectual con el fin de maximizar el progreso de la innovación y las oportunidades comerciales.