Los pegamentos moleculares y los degradadores de proteínas diana están transformando el panorama del descubrimiento de medicamentos. Con este método, las proteínas de interés se “pegan” a las ligasas de ubiquitina E3 del sistema ubiquitina-proteosoma, que participa en la renovación de proteínas y elimina las proteínas sobrantes o dañadas del organismo. Obtenga más información sobre su auge en el tratamiento de enfermedades oncológicas, inflamatorias e inmunitarias y sobre aspectos como sus tendencias, dianas proteínicas, mecanismos científicos y mucho más en nuestro artículo más reciente.

Una perspectiva experta de la ponente Janet Sasso 

Este seminario web moderado por Angela Zhou se celebró en directo el 5 de octubre de 2022 con la participación de varios expertos externos: 

La sección introductoria se centró en el análisis del panorama, las tendencias de investigación, las principales ligasas usadas como dianas y una vista más conectada de los actores emergentes y las áreas terapéuticas. Puede obtener más información en el informe detallado publicado en CAS Insights. 

Momentos destacados del seminario web

El Dr. Ebert empezó analizando algunos de los pegamentos moleculares naturales, como la ciclosporina y los pegamentos moleculares que no usan la ligasa E3 para la destrucción de las proteínas, como FK-506. También habló en profundidad de los análogos de la talidomida que se están explorando en la práctica y en Dana-Farber. Además, repasó algunos de los desafíos prácticos del uso de las bibliotecas y los cribados genéticos para identificar y entender los mecanismos de estas nuevas estructuras.

El Dr. Chamberlain inició su presentación hablando del mecanismo por el que los pegamentos moleculares confieren una función neomórfica a la maquinaria celular del organismo. Se centró en los análogos de la talidomida como prototipos de pegamentos y en los desafíos de desarrollarlos ante la resistencia de la especie al factor de transcripción IKZF1 y la identificación de SALL4 como principal impulsor de la teratogenia. Por último, compartió algunas conclusiones prácticas derivadas de las lecciones aprendidas sobre el diseño, el cribado y la validación de bibliotecas específicas en el ámbito de los pegamentos moleculares.

Para terminar, los asistentes formularon una amplia gama de preguntas: desde preguntas básicas sobre la formación de pegamentos moleculares a otras más avanzadas sobre los modelos. En suma, fue un interesante panel que puso de relieve las oportunidades futuras relacionadas con los pegamentos moleculares, los degradadores de proteínas diana y el tratamiento de enfermedades con importantes necesidades no resueltas. Puede ver la grabación del seminario web y las diapositivas complementarias aquí.

El premio Nobel de Química de 2022 fue a parar a Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal y K. Barry Sharpless por el desarrollo de la química click y la química bioortogonal. Su trabajo describe reacciones que se pueden utilizar para conectar rápidamente las moléculas en condiciones ambientales o biológicas. Esta investigación tiene un amplio conjunto de aplicaciones y se ha usado en campos que van desde los polímeros y los productos farmacéuticos al estudio de los mecanismos biológicos y el desarrollo de nuevos tratamientos biológicos.

---

Recursos de CAS relacionados con la química bioortogonal: informe de CAS Insights, artículo de Bioconjugate Chemistry, artículo sobre el papel de los azúcares en la química bioortogonal
 

---

¿Qué es la química click?

La química click es un conjunto de reacciones rápidas y específicas que unen fragmentos en estructuras más complejas. El término “química click” fue acuñado por el profesor K. Barry Sharpless, que concibió la formación de inhibidores de enzimas mediante el acoplamiento de moléculas más pequeñas en el sitio activo de una enzima. Su laboratorio y el de Morten Meldal desarrollaron versiones regioselectivas catalizadas con cobre de la cicloadición de Huisgen de azidas y alquinos terminales para formar 1,2,3-triazoles. Este método se usa para preparar polímeros, anticuerpos y productos farmacéuticos por su sencillez y su fiabilidad.  También se han desarrollado otras reacciones click, como las de tiol-eno y SuFEx, en particular para el uso en polímeros.

Alrededor de 30 000 documentos de las bases de datos de CAS usan el concepto “química click”. La primera referencia al término “química click” en las bases de datos de CAS data de 1999 [“Click chemistry: a concept for merging process and discovery chemistry” (with H. C. Kolb), Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., March 21-25 (1999), ORGN-105 Publisher: American Chemical Society, Washington, D.C.], mientras que la primera referencia del grupo relacionada con la cicloadición de azida-alquino se produjo en 2002. El documento más citado del grupo de Sharpless sobre la química click, “Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions”, se ha citado más de 11 000 veces. 

¿Qué es la química bioortogonal?

La química bioortogonal (un término acuñado por Carolyn Bertozzi a finales de la década de 1990) describe reacciones que se producen con rapidez en condiciones biológicas (a temperatura ambiente o a temperaturas cercanas a ella, en soluciones acuosas, en presencia de moléculas biológicas y a bajas concentraciones). En las células existen muchas moléculas con diferentes grupos funcionales, y las reacciones que afectan de manera selectiva a un único grupo funcional serían útiles para entender el comportamiento de los sistemas biológicos.

Carolyn Bertozzi y su grupo de investigación fueron los primeros en desarrollar las reacciones de Staudinger de las azidas con triarilfosfinas con sustitución de ésteres para el uso en el estudio de los carbohidratos en los sistemas biológicos. Los catalizadores de cobre necesarios para acelerar las cicloadiciones de azida-alquino en condiciones biológicas a temperatura ambiente son tóxicos para las células. El laboratorio de Bertozzi desarrolló alquinos cíclicos tensionados basados en el trabajo realizado por Wittig y Krebs a principios de la década de 1960. Los alquinos cíclicos experimentan cicloadiciones azida-alquino promovidas por tensión (SPAAC) sin catalizador y a temperatura ambiente, por lo que se pueden usar en células vivas. Las reacciones SPAAC han sido importantes para visualizar y entender los procesos biológicos en células vivas. Se ha desarrollado, además, otra amplia gama de reacciones bioortogonales.  

Unos 3000 documentos de las bases de datos de CAS usan el término “química bioortogonal”. La primera mención de este término se dio en la tesis doctoral de G. A. Lemieux, un estudiante de doctorado del laboratorio de la profesora Bertozzi. El desarrollo de reacciones bioortogonales en el laboratorio de Bertozzi se analiza en “From Mechanism to Mouse: A Tale of Two Bioorthogonal Reactions”. Se proporciona una descripción general de las reacciones bioortogonales en un artículo de revisión —el más citado del grupo de Bertozzi— que analiza la química bioortogonal y tiene más de 2400 citas. 

El camino hacia el Nobel

En las últimas dos décadas, la química bioortogonal ha crecido extraordinariamente y su uso se ha generalizado. Los avances y las aplicaciones más importantes se resumen en la siguiente cronología.  

Haga clic para ampliar" data-entity-type="file" data-entity-uuid="704f54a7-ee57-4785-a5c8-9354dde3233d" src="/sites/default/files/inline-images/bioorthogonal-timeline-social.jpg" />

Además, se analizó CAS Content Collection para comparar el aumento de términos relacionados con la química bioortogonal en las publicaciones y el incremento de las aplicaciones de esta disciplina.

Esto demuestra que la obtención de imágenes fue el principal uso de la química bioortogonal entre 2010 y 2020, seguido por las aplicaciones farmacéuticas. El uso de la química bioortogonal para el marcaje se ha mencionado casi en el mismo número de documentos que su uso en productos farmacéuticos, aunque el marcaje probablemente represente una variedad de usos que no se han descrito de manera más específica. Se han encontrado números similares de documentos sobre el uso de la química bioortogonal en hidrogeles o agentes diagnósticos para estudios mecanicistas o de espectrometría de masas. 

¿Qué oportunidades se abren en el futuro para la química bioortogonal?

Los campos de las técnicas de imagen, el diagnóstico y la administración de fármacos han sufrido una transformación como resultado de estas estrategias, pero hay otras oportunidades en las siguientes áreas:

• Exploración del desarrollo de elementos reactivos con estabilidades biológicas mejoradas o simplificación de métodos mediante la eliminación de la necesidad de catalizadores (lo que reduce las toxicidades).
• El marcaje múltiple podría facilitar la exploración de los mecanismos biológicos y el desarrollo de agentes diagnósticos más fiables.
• Una mejora de las reacciones químicas activadas por luz podría minimizar los daños a los organismos y permitir la obtención de imágenes aún más profundas de organismos vivos. 
   

Estos métodos han permitido realizar síntesis de un modo más sencillo y fiable, entender mejor los mecanismos biológicos y desarrollar tratamientos más eficaces y selectivos. El trabajo de estos investigadores ha impulsado avances en los campos de la química, la biología y la medicina, y ha permitido obtener resultados que, de otro modo, no habrían sido posibles. Para ver una panorámica de este campo, descargue el informe de CAS Insights, que analiza las tendencias históricas para destacar las oportunidades que se abren en el ámbito de la química bioortogonal, o lea este artículo revisado por pares.

Hace poco, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó una nueva "variante preocupante" del SARS-CoV-2. La nueva variante, bautizada como ómicron (B.11.539), fue identificada inicialmente en Sudáfrica por una potente red de secuenciación genética que notificó su existencia a la OMS. Esta variante es la que más ha mutado hasta la fecha e incluye más de 50 mutaciones identificadas, de las que más de 30 se encuentran en la proteína de la espícula. 

¿Por qué es tan preocupante la variante ómicron?

El estudio preliminar de la variante ómicron indica que ha evolucionado sustancialmente con respecto a la versión original del virus que se identificó por primera vez en China en 2019, lo que significa que hay una probabilidad mayor de que reinfecte a personas que ya han tenido COVID-19 o que esquive la inmunidad producida por la primera generación de vacunas. Una variante como esta podría suponer un duro retroceso en la recuperación global de la pandemia, con enormes repercusiones económicas y sociales. 

La razón principal por la que la variante ómicron despierta una mayor preocupación es su estructura, que podría dotarla de una capacidad superior para esquivar la respuesta del sistema inmunitario y de una mayor transmisibilidad, incluso entre las personas vacunadas. Sus múltiples mutaciones del dominio de unión al receptor (RBD) y el dominio del terminal N (NTD) se asocian con la resistencia a los anticuerpos neutralizantes, y se cree que las mutaciones de la escisión de la proteasa facilitan la entrada en las células o aumentan la transmisión. De hecho, varios estudios han demostrado que estas mutaciones afectan a la capacidad del sistema inmunitario para neutralizar el virus SARS-CoV-2 mutado y pueden reducir hasta diez veces la neutralización inmunitaria.  

La nueva variante se detectó inicialmente en Sudáfrica, pero ya se han registrado casos en Australia, Europa, Canadá, Asia y, más recientemente, Estados Unidos. Sin embargo, muchos expertos creen, a la luz de la experiencia anterior con la propagación de la variante delta, que ómicron ya ha viajado por buena parte del planeta. Aunque existen medicamentos a base de moléculas pequeñas, como el mesilato de camostat o nafamostat, que usan como dianas proteínas distintas de la espícula del SARS-CoV-2 y que probablemente seguirán siendo efectivos para ómicron, desarrollar una vacuna sostenible para esta y otras variantes futuras es esencial para poner fin a esta pandemia.

El papel de la proteína de la espícula

En resumen, la proteína de la espícula (S) del virus SARS-CoV-2, que se muestra en la figura siguiente, es el antígeno principal que se usa como diana en la primera generación de vacunas para la COVID-19, ya que permite al virus entrar en las células humanas. Las vacunas de ARNm actuales neutralizan la proteína S codificándola como antígeno.

La rápida evolución del virus SARS-CoV-2 está obligando a los investigadores a valorar si la proteína S, por sí sola, es un antígeno adecuado para el diseño de las vacunas. Ahora que ya se dispone de un conjunto inicial de vacunas y tratamientos para atajar la pandemia, los científicos deben analizar todo lo que se ha aprendido en los últimos dos años acerca de nuestra respuesta inmunitaria al virus SARS-CoV-2, qué respuestas se traducen en una inmunidad protectora y qué relevancia tienen estos estudios para la creación de vacunas de segunda generación, que podrían tener que dejar de usar como diana la proteína S, que muta constantemente, o incluir además otras dianas. 

El camino hacia la inmunidad duradera

Son muchos los factores que determinan la forma en que los humanos desarrollan “inmunidad protectora”, especialmente frente a un virus que evoluciona y muta, como el SARS-CoV-2. Lo ideal sería conseguir una respuesta inmunitaria que pudiera reconocer y desactivar cosas como las bacterias y los virus invasores. La inmunidad protectora incluye la inmunidad humoral y la celular. Las respuestas inmunitarias al SARS-CoV-2 descritas en algunos estudios recientes se muestran en la tabla siguiente. Las respuestas de los anticuerpos y linfocitos T a las proteínas de la COVID-19 en las personas que han sobrevivido a la infección parecen amplias, pero no completas. Estas respuestas se dirigen, principalmente, contra las proteínas estructurales del virus (S, nucleoproteína, proteína de membrana). La inmunidad protectora se debe, probablemente, a un subconjunto de estas respuestas.

 

	Inmunidad humoral		Inmunidad celular
Antígeno de proteína	IgG*	IgA*	Linfocito CD4	Linfocito CD8	Linfocito de memoria
Proteasa de tipo 3C	+		+
Proteína S	+	+	+	+	+
Nucleoproteína	+	+	+	+	+
Proteína de membrana pequeña envolvente				+
Proteína de membrana	+	+	+	+
Proteína ORF3	+		+
Proteína ORF6
Proteína ORF7a	+
Proteína accesoria 7b	+
Proteína ORF8	+	+		+
Proteína ORF10

*Incluye los anticuerpos neutralizantes contra la proteína S

El antígeno de la proteína S cubre la superficie del virus, lo que hace más fácil que el sistema inmunitario lo encuentre y lo convierte en una diana ideal para generar inmunidad protectora. Sin embargo, algunas respuestas inmunitarias humorales y celulares mostradas en la tabla anterior usan como dianas antígenos del SARS-Cov-2 distintos de la proteína de la espícula. Estas observaciones, sumadas a la aparición de variantes del virus e infecciones en personas vacunadas, sugieren que es posible que una vacuna centrada en las respuestas inmunitarias contra un único antígeno (como la proteína S) no proporcione la inmunidad amplia que se necesita para garantizar la efectividad. Estos tipos de anticuerpos neutralizantes son a menudo una parte necesaria de las respuestas inmunitarias protectoras, pero no bastan para alcanzar una inmunidad duradera. Es necesario seguir estudiando si las respuestas humorales y celulares contra otros antígenos del SARS-CoV-2 proporcionan una inmunidad protectora amplia.

¿Qué lección sobre la obtención de una inmunidad duradera podemos extraer de las vacunas de la gripe?

Aunque aún no entendemos por completo la inmunidad protectora en la infección del SARS-CoV-2, varios estudios recientes sobre la vacuna del virus de la influenza (IAV) nos proporcionan algunos datos útiles. La inmunización con la proteína de matriz del IAV (M2e) o la nucleoproteína (NP) produce inmunidad protectora. Los investigadores de las vacunas para el COVID-19 podrían intentar usar como dianas tanto la proteína S del SARS-CoV-2, que presenta un alto grado de variabilidad, como una proteína única y estable del SARS-CoV-2, como la ORF8. Aunque la proteína ORF8 aún no se ha caracterizado, puede ser una nueva diana antigénica estable para las vacunas de segunda generación contra el SARS-CoV-2. 

Un pequeño número de vacunas clínicas y preclínicas actuales utilizan el virus inactivado (IV) completo o una forma atenuada del virus (LAV), lo que debería presentar una amplia gama de antígenos al sistema inmunitario. Un número aún menor de vacunas multiepitópicas/multiantigénicas están en desarrollo y aún no disponemos de datos clínicos. Aunque los datos preliminares sugieren que se pueden alcanzar niveles aceptables de protección, las causas de la reducción de los anticuerpos neutralizantes no están claras y es necesario seguir investigando para entender mejor la inmunidad protectora. 

Un virus que evoluciona requiere nuevos tratamientos

Las vacunas actuales contra el SARS-CoV-2, que usan como única diana la proteína S, son un paso inicial importante para el desarrollo de terapias antivirales y vacunas de nueva generación. La velocidad y la eficacia con la que se han creado estas vacunas no tienen precedentes. Incluso con variantes como la delta, los datos demuestran que las vacunas han reducido drásticamente las hospitalizaciones y los fallecimientos. Sin embargo, dado que el virus sigue mutando y evolucionando, es posible que usar como única diana la proteína S no sea suficiente para generar inmunidad protectora. Esperamos una estrategia más completa que podría incluir varios tipos de vacunas combinadas con terapias antivirales que usen como diana una gama más amplia de antígenos para detener eficazmente la propagación del virus.

¿Quiere mantenerse al tanto de la información y los recursos más recientes sobre la COVID-19? Visite nuestra página de recursos sobre la COVID-19 para ver información exclusiva, publicaciones revisadas por pares y datos que le permitirán acelerar su investigación sobre esta enfermedad. Recuerde suscribirse al blog de CAS para mantenerse informado sobre las novedades. 

Aunque el uso de mascarillas y equipos de protección individual (EPI) ha suscitado gran controversia, se ha comprobado que es una medida eficaz para frenar la propagación del virus. Ahora, con el aumento exponencial del número de casos de infección causada por las variantes ómicron BA.5 y BA.2.75, la mejora de la tecnología empleada en las mascarillas es una cuestión fundamental. La pandemia de la COVID-19 destapó deficiencias en el proceso de desarrollo y producción de mascarillas. Por tanto, la innovación aplicada a las mascarillas será crucial para frenar la propagación de las nuevas variantes del virus.

Aunque son muchos los aspectos relacionados con las mascarillas susceptibles de mejora, este artículo se centra en los avances científicos concebidos para mejorar la filtración y la eliminación de microorganismos.

Rápido crecimiento de la propiedad intelectual y la investigación

CAS Content Collection™ permite ver que los investigadores de todo el mundo se están centrando en lograr que las mascarillas sean más eficaces. Se han publicado más de 17 000 documentos sobre mascarillas y más de la mitad de ellos corresponden a los dos últimos años (figura 1). Cabe destacar el marcado aumento del número de solicitudes de patentes, con China, Estados Unidos y Japón a la cabeza (tabla 1).

Tabla 1. Distribución de las patentes relacionadas con el desarrollo de mascarillas faciales entre los principales países solicitantes

 

¿Qué detienen exactamente las mascarillas?

Las microgotas respiratorias son los principales vehículos de transmisión del SARS-CoV-2 y, por lo general, las de tamaño inferior a 5 μm se clasifican como aerosoles. La exhalación directa de partículas de aerosoles y microgotas de pacientes infectados es la principal vía de transmisión del SARS-CoV-2. Los aerosoles permanecen suspendidos en el aire y desempeñan un papel fundamental en la propagación de la enfermedad. Esto pone de manifiesto la importancia de limitar la propagación de los aerosoles, de ahí que las mascarillas se hayan identificado como una herramienta clave para el control de la pandemia.

Cómo funcionan las mascarillas hoy en día

El uso de una mascarilla mínima —que puede constar de tan solo dos capas de un material textil de uso doméstico— sigue siendo más eficaz que no llevar mascarilla. La eficiencia de filtración de partículas 300 nm se puede mejorar mediante el uso de distintos tejidos. Esto se debe al efecto sinérgico de la filtración mecánica del algodón y la filtración electrostática de la otra capa, hecha de algún material como la seda (figura 2A).  

La mascarilla quirúrgica de tres capas más utilizada durante la pandemia de la COVID-19 consta de tres capas de materiales textiles no tejidos (figura 2B). Las tres capas de la mascarilla actúan conjuntamente para proteger al usuario de las partículas nocivas presentes en el aire. La capa exterior es impermeable, la capa intermedia filtra los agentes patógenos y la capa interior retiene las microgotas respiratorias. La fabricación de los materiales textiles no tejidos es barata y sencilla, por lo que estas mascarillas son muy accesibles para la población.

Nuevos avances para mejorar las mascarillas

El uso de nuevos materiales poliméricos, determinados poliestirenos y policarbonatos ha permitido mejorar la eficacia de las mascarillas en dos aspectos:

1.    Mejor filtración: desarrollo de materiales para reducir el tamaño de poro con el fin de capturar y filtrar partículas y patógenos pequeños
2.    Mejor eliminación de microorganismos: aumento de las propiedades antimicrobianas mediante la aplicación de revestimientos y funciones de autolimpieza

Mejora de la filtración

La eficacia de las mascarillas con filtro de aire viene determinada por el diámetro de las fibras, el espesor de la membrana y la permeabilidad al aire. Los filtros de partículas actuales están hechos de fibras poliméricas o fibra de vidrio, materiales que retienen partículas de distintos tamaños. En los últimos tiempos, se han desarrollado algunos tipos de filtros de membrana de menor tamaño y mayor superficie. Estos filtros son más eficaces en términos de captura de partículas y reducción de la resistencia del aire.

Membranas de nanofibras poliméricas

La reducción del diámetro de las fibras hasta la escala nanométrica permite aumentar la superficie y mejorar la capacidad de eliminación de partículas.  La técnica de electrohilado se utiliza para fabricar membranas de nanofibras de alta transparencia, gran eficiencia y bajo peso. Ya se han creado varios tipos de membranas de nanofibras electrohiladas a partir de diferentes materiales. Estas membranas ofrecen diversas propiedades de superficie y se pueden utilizar en las mascarillas de filtración de aire.

Membranas de electreto

En lo que respecta a la captura de partículas, los filtros de aire electrostáticos son más eficaces que las membranas pasivas debido a que las distancias de atracción son mayores. En la fabricación de membranas de electreto se pueden utilizar tres técnicas de carga: carga in situ, carga por efecto corona y tribocarga. Estas técnicas, por lo general, emplean nanopartículas (como politetrafluoroetileno, nitruro de silicio, estearato de magnesio, etc.) como potenciadores de la carga. Varios filtros de electreto híbridos se han desarrollado mediante la tecnología de carga in situ de electrohilado. Por ejemplo, se ha desarrollado una membrana de polietileno/polipropileno electrohilada con estearato de magnesio que presenta un potencial de superficie de 4,78 kV, así como una eficiencia de filtración muy elevada, del 98,94 %.  

Asimismo, se ha inventado un nanogenerador triboeléctrico para la eliminación eficaz de partículas mediante filtros de aire de nanofibras. El nanogenerador triboeléctrico produce energía a partir de movimientos mecánicos, como el movimiento humano, y es adecuado para su uso en dispositivos portátiles autoalimentados.  

Se ha desarrollado una mascarilla de adsorción electrostática autoalimentada equipada con un nanogenerador triboeléctrico que aumenta en gran medida la eficiencia de eliminación de partículas. Se trata de un nuevo filtro de aire compuesto por varias capas de tejidos de nylon y politetrafluoroetileno. También se ha observado que es eficaz en lo que respecta a la eliminación de partículas de la mascarilla.

Mejora de la eliminación de microorganismos

Si bien los filtros capturan partículas, los microorganismos como las bacterias, los virus y los hongos se adhieren a la superficie del filtro. Por este motivo es necesario que los filtros de aire tengan propiedades antimicrobianas. Hasta la fecha, se han explorado diversos agentes antimicrobianos para aportar a los filtros propiedades biocidas. Estos agentes incluyen productos naturales, nanopartículas metálicas, estructuras metalorgánicas (MOF), grafeno y otros. 

Algunos extractos naturales presentan una elevada actividad antimicrobiana debido a los flavonoides que contienen. Varios productos naturales —como aceites del árbol del té, extractos de aceituna, semilla de pomelo y Sophora flavescens— se han pulverizado sobre la superficie de filtros de fibras poliméricas y se ha observado que presentan una notable actividad antimicrobiana.

Nuevas aplicaciones metálicas

Las nanopartículas metálicas presentan un amplio espectro de actividades antibacterianas. El mecanismo de su acción bactericida incluye: 

1.    Atracción electrostática de las nanopartículas con carga positiva por parte de las paredes celulares bacterianas con carga negativa, lo que provoca la ruptura de la pared celular y favorece el aumento de la permeabilidad.
2.    Los iones metálicos pueden atacar a las células provocando la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS), lo que desemboca en estrés oxidativo. Esto altera las funciones celulares y, en última instancia, causa la muerte celular.

Las nanopartículas de plata tienen propiedades antimicrobianas, por lo que con frecuencia se utilizan para aumentar la eficacia de las mascarillas con el fin de evitar la propagación de enfermedades. 

El cobre y el óxido de cobre presentan potentes propiedades biocidas y se han incorporado a textiles y otros productos con propiedades antimicrobianas y antivíricas. El principal mecanismo de acción de las nanopartículas de cobre es la producción de ROS durante la oxidación.

A su vez, el grafeno y sus derivados se han investigado ampliamente debido a que su gran superficie puede potenciar su actividad antimicrobiana. Un estudio reciente ha revelado que las superficies recubiertas de grafeno se pueden usar para aumentar la temperatura superficial y neutralizar los microorganismos. Al recibir radiación solar, se produce un rápido calentamiento local que elimina rápidamente más del 90 % de las bacterias presentes en el aire. Así pues, se pueden proporcionar mascarillas de grafeno reutilizables y autoesterilizables.

Nuevos métodos de purificación

La purificación del aire por oxidación fotocatalítica es un proceso que consiste en que un catalizador activado por la luz reacciona a los contaminantes orgánicos para oxidarlos. Este proceso degrada diversos contaminantes del aire en formas no tóxicas utilizando luz solar o artificial. 

Las mascarillas que contienen nanopartículas de óxido de titanio (TiO₂) u óxido de zinc (ZnO) han demostrado su eficacia de filtración. Se ha comprobado que una mascarilla de poliéster recubierta con nanopartículas de ZnO reduce las bacterias de la superficie en un 98 %.

También se ha demostrado la eficacia de los filtros de aire multifuncionales, que eliminan partículas y microorganismos simultáneamente. Hace poco se ha desarrollado una membrana de nanofibras de PTFE revestida de nanovarillas de Ag/ZnO que ofrece una excelente actividad antibacteriana frente a Escherichia coli (E. coli).  

También se ha desarrollado otro filtro de aire compuesto por nanotubos de carbono (que rellenan los poros del filtro) y nanopartículas de plata. La carga de las nanopartículas de plata sobre la gran superficie de los nanotubos de carbono aumenta su eficiencia antimicrobiana.

Filtros de estructuras metalorgánicas

Las estructuras metalorgánicas (MOF) son materiales cristalinos porosos coordinados con ligandos orgánicos multidentados. Gracias a su elevada porosidad y su capacidad de ajuste del tamaño de poro, son excelentes filtros.

Por ejemplo, se ha observado que la incorporación de nanocristales de estructura de imidazolato zeolítico-8 (ZIF-8) en membranas de poliamida electrohiladas aumenta en gran medida la eficiencia de filtración de los filtros. Los filtros compuestos por MOF se pueden fabricar en diversos sustratos, como mallas de plástico o materiales textiles no tejidos. Estos filtros son muy eficaces para la eliminación de partículas.

Una mirada al futuro

El uso de mascarillas es, sin duda, un método eficaz para reducir la propagación de los virus respiratorios, como las variantes ómicron BA.5 y BA.2.75. Las nuevas tecnologías y los avances en lo que respecta a la capacidad de filtración y eliminación de microorganismos de las mascarillas serán fundamentales para frenar futuras propagaciones y variantes.  

Obtenga más información sobre variantes de la COVID-19 como ómicron BA.5 y sobre el modo en que un abordaje más integral —con vacunas, tratamientos y mascarillas— puede ayudarnos a alcanzar una inmunidad sostenida. 

Los casos de COVID-19 crecen en todo el mundo y la subvariante BA.5 de ómicron es actualmente la cepa dominante en Estados Unidos. La variante BA.5 de la COVID sigue mutando, aumentando su propagación y evadiendo la respuesta del sistema inmunitario. Un estudio reciente en versión pre-print muestra que las reinfecciones presentan riesgos importantes para la salud y que es posible que las nuevas variantes se vean menos afectadas por la acción de los anticuerpos monoclonales (mAbs) terapéuticos. En esta entrada del blog se exploran algunas mutaciones clave que incrementan la transmisión, escapan a la acción de los anticuerpos protectores y multiplican las reinfecciones.

Las mutaciones aumentan la tasa de infección

La proteína de la espícula desempeña un papel crucial en la entrada del virus en el organismo, de ahí que muchas de las vacunas para la COVID la utilicen como diana y traten de neutralizarla. Sin embargo, las mutaciones recientes que esta proteína ha experimentado en las variantes de ómicron (BA2.12.1, BA.4 y BA.5) sugieren la presencia de algunos cambios críticos que aumentan la transmisión.   
 

Como se puede ver en la figura 1, estas tres nuevas cepas comparten algunas mutaciones clave que alteran parte del dominio de unión al receptor. Esta es la región de la proteína de la espícula que se une a las células y posibilita la infección, lo que la convierte en un objetivo esencial para los anticuerpos protectores.  

La mutación F486V presente en BA.4 y BA.5 reduce la capacidad de la espícula de unirse al receptor vírico. La mutación de reversión R493Q, sin embargo, restablece la unión con el receptor y, con ella, la capacidad de replicación. 

Las mutaciones aumentan la resistencia al tratamiento

Mientras que algunas mutaciones aceleran la propagación del virus, otras hacen que se vea menos afectado por los tratamientos actuales. Las mutaciones de L452 pueden reforzar la unión del virus con la célula, con lo que se oculta y esquiva a los anticuerpos que combaten la enfermedad e intentan bloquearlo. Los investigadores creen que esta mutación en L452 es la respuesta del virus de la COVID-19 ante la inmunidad provocada por los enormes picos de infección de la variante ómicron que se registraron hace unos meses. Las subvariantes BA.4 y BA.5 también contienen una mutación del dominio del terminal N, Del69-70, de la que se sabe que altera la afinidad de unión e inutiliza un sitio de unión del anticuerpo. Las mutaciones F486V y R493Q pueden contribuir también a la evasión inmunitaria, ya que impiden la unión del anticuerpo y reducen la eficacia de los anticuerpos monoclonales, lo que, en última instancia, aumenta la resistencia al tratamiento.  

Bebtelovimab (CAS Registry Number: 2578319-11-4) es el único anticuerpo monoclonal con autorización clínica para el tratamiento de las infecciones por BA.2.12.1, BA.4 o BA.5 cuya efectividad se ha mantenido contra estas nuevas subvariantes. Bebtelovimab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G-1 humana (variante).

Una búsqueda de sustancias en CAS SciFinderⁿ revela que este tratamiento contiene cuatro secuencias de proteínas, dos polipéptidos idénticos de cadena pesada integrados por 449 aminoácidos y dos polipéptidos idénticos de cadena ligera formados por 215 aminoácidos. Las secuencias y modificaciones se pueden ver en CAS SciFinderⁿ como se muestra en las figuras 2 y 3.

 

Un artículo publicado recientemente en The New England Journal of Medicine muestra que las subvariantes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 escapan a la acción de los anticuerpos neutralizantes inducidos tanto por la vacunación como por la infección. Ha revelado que los valores de anticuerpos neutralizantes frente a las subvariantes BA.4 o BA.5 y frente a la subvariante BA.2.12.1 (en menor medida) son inferiores a los encontrados para las subvariantes anteriores, BA.1 y BA.2. Estos hallazgos contextualizan los picos de infección causados por las subvariantes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 en poblaciones con altas tasas de vacunación y de infección previa.

Más allá de las mutaciones de la proteína de la espícula

Aunque BA.4 y BA.5 son idénticas entre sí en cuanto a las mutaciones de la proteína de la espícula, tienen, fuera de esta, algunas mutaciones comunes y otras diferentes. Estas mutaciones afectan a la replicación vírica, la tasa de infección y la resistencia al tratamiento. Tanto BA.4 como BA.5 revierten dos mutaciones al virus original, Orf6:D61 y NSP4:L438. Los investigadores creen que estas mutaciones afectan a la replicación. La proteína residente Orf6 de Orf6‎:D61 mejora la replicación vírica reduciendo la expresión de proteínas, enzimas y varias señales. La proteína residente NSP4 de NSP4:L438 participa en la formación de una vesícula con una membrana doble que también podría mejorar la replicación del virus.  

BA.4 presenta dos mutaciones, L11F en Orf7B y P151S en la proteína de la nucleocápside (N), cuyo efecto en los test de antígenos que detectan la proteína N aún no se ha establecido. Se cree que tanto la mutación de Orf7B como la de la proteína N contribuyen a la evasión inmunitaria. La mutación de la proteína N también podría afectar a la estabilidad del virus e incrementar su capacidad de replicación. BA.5 contiene una mutación D3N relativamente poco frecuente en la proteína de la membrana (M). La proteína M desempeña un papel importante en la supresión inmunitaria, además de rodear al virus, lo que aumenta su capacidad para invadir las células y su transmisibilidad.  

Las vacunas han demostrado ser eficaces para prevenir la hospitalización

Las vacunas actuales para la COVID-19 ofrecen una protección mínima contra las infecciones sintomáticas, como se puede ver en los datos del Departamento de Salud de Minnesota, que indican que los individuos con la pauta de vacunación completa tenían casi las mismas probabilidades de infectarse que los no vacunados (figura 4) en junio y julio, cuando la propagación de la variante BA.5 estaba en máximos. Sin embargo, cuando se examinan las tasas de hospitalización, las diferencias son claras: las cifras de hospitalización son significativamente superiores en la población no vacunada (figura 5).   

Las vacunas actuales ofrecen una buena protección frente a algunos síntomas graves y ayudan a prevenir la hospitalización y la muerte. La inmunidad generada por estas vacunas ayuda al sistema inmunitario de los pacientes a luchar contra el virus, con lo que reduce las probabilidades de que desarrollen síntomas graves y deban ser hospitalizados.

En un artículo publicado en The New England Journal of Medicine, se analiza la efectividad de las vacunas de la COVID-19 actuales frente a las variantes BA.1 y BA.2. Esta inmunidad cruzada se ha detectado desde el principio de la pandemia. Los datos sugieren que las vacunas de la gripe, el sarampión, la neumonía y la poliomielitis pueden ofrecer cierto grado de protección frente a la infección por el SARS-CoV-2. Según la Clínica Mayo, en las personas que se vacunaron frente a la neumonía el año pasado, el riesgo de infección por COVID-19 se redujo en un 28 %. También se observó una reducción del 43 % del riesgo de infección por COVID-19 en las personas que se vacunaron frente a la poliomielitis.

Próximos pasos: ¿cuál debe ser la estrategia futura? 

La pandemia de COVID-19 no se está ralentizando, ya que el virus sigue mutando y evolucionando en todo el mundo. Como ya se ha mostrado, las vacunas actuales ofrecen un alto grado de eficacia contra los síntomas graves y previenen la hospitalización y la muerte. Sin embargo, el agotamiento de la población en lo tocante a la COVID ha hecho que muchas personas no se administren las dosis de refuerzo recomendadas. Si una persona cumple los requisitos, pero aún no tiene la dosis de refuerzo, debería administrársela lo antes posible. El uso de una mascarilla de alta calidad en entornos cerrados y masificados también ayudará a controlar las infecciones sintomáticas.    

Tanto Pfizer como Moderna han desarrollado vacunas basadas en la nueva variante BA.1 que deberían estar disponibles en Estados Unidos en el otoño de 2022. Sin embargo, la protección limitada que la infección previa por BA.1 proporciona frente a las nuevas variantes plantea dudas sobre la utilidad real de estas vacunas de segunda generación. En el futuro se necesitarán nuevas tecnologías vacunales combinadas con terapias antivirales que usen como diana una gama más amplia de antígenos para detener la propagación del virus.   

La COVID-19, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, ha infectado a millones de personas y ha provocado cientos de miles de muertes en todo el mundo.Aunque remdesivir y favipiravir han obtenido aprobación condicional para tratar la COVID-19, a medida que el número de casos sigue aumentando día tras día, se necesitan cada vez con más urgencia otros medicamentos que mitiguen los numerosos síntomas y daños a largo plazo que la COVID-19 está causando a los pacientes. 

Los datos de los bioensayos señalan el camino hacia medicamentos candidatos prometedores

En el marco de las iniciativas de investigación destinadas a identificar medicamentos adicionales para el tratamiento de la COVID-19, un equipo de científicos de CAS analizó la información científica publicada y creó un informe exhaustivo centrado en las proteínas implicadas en la COVID-19 y en los posibles medicamentos candidatos. Este informe se publicó hace poco en ACS Pharmacology & Translational Science.

---

Lea el texto íntegro de este artículo de acceso abierto para obtener una lista exhaustiva de las dianas proteicas de la COVID-19 y los medicamentos candidatos asociados, así como los datos de los bioensayos relacionados.

---

Para la elaboración del informe se identificaron numerosas sustancias que tienen como dianas proteínas fundamentales para la infección por SARS-CoV-2 y se analizaron los datos publicados de los bioensayos relacionados. En la figura 1 se indica el número de sustancias identificadas para cada proteína específica que interviene en la infección por SARS-CoV-2 y otras infecciones víricas relacionadas. A la vista de las actividades demostradas y las similitudes de estas proteínas en el SARS-CoV-2 y los virus relacionados, puede ser recomendable investigar más a fondo estas sustancias con el fin de desarrollar medicamentos para combatir la COVID-19.

 

Conexiones cruciales entre proteínas y fármacos

El desarrollo de medicamentos eficaces para cualquier enfermedad exige por lo general el conocimiento exhaustivo de las interacciones entre proteínas y fármacos. En un lado de esta ecuación se encuentran las dianas proteicas, también llamadas dianas farmacológicas, que son las proteínas que desempeñan un papel importante en la evolución de una enfermedad. La identificación y validación de las dianas proteicas es el primer paso del proceso de descubrimiento de fármacos; esta labor suele derivarse de la investigación básica sobre los mecanismos de desarrollo patológico. El otro miembro de la ecuación son los fármacos candidatos. Las propiedades farmacológicas de un fármaco candidato contra su diana proteica pueden medirse mediante bioensayos que evalúan los efectos biológicos del fármaco candidato en distintas concentraciones. Normalmente, los bioensayos incluyen la determinación de factores como la unión del fármaco candidato a la diana proteica correspondiente, el nivel de inhibición de la actividad de la proteína y el grado de la respuesta fisiológica debida a dicha inhibición. 

Principales proteínas implicadas en la COVID-19 y posibles fármacos candidatos

Desde la irrupción de la COVID-19, los investigadores ya han identificado muchas de las proteínas víricas y humanas que intervienen en el proceso de infección por SARS-CoV-2. Si bien todas ellas son posibles dianas farmacológicas, aquí vamos a destacar ocho que revisten especial interés. Entre ellas se incluyen cinco proteínas víricas (proteína de la espícula [proteína S]), 3CLpro, PLpro, helicasa y ARN polimerasa dependiente de ARN [RdRp]) y tres proteínas humanas (ECA2, TMPRSS2 y furina) que participan como mediadoras para la entrada del virus en las células del anfitrión o en el ciclo de replicación vírica ya en el interior de las células. Estas proteínas se ilustran en la figura 2, y sus funciones en el proceso de infección se describen en la tabla que aparece debajo. La tabla también incluye algunos ejemplos de compuestos que inhiben las proteínas y que, por tanto, se están estudiando como posibles tratamientos para la COVID-19.  

 

Proteínas principales	Función de las proteínas en la infección vírica	Fármacos candidatos
Proteína S	Proteína localizada en la superficie vírica que se une al receptor humano ECA2 de las células del anfitrión para permitir la fusión de las membranas vírica y celular	EK1C4
Receptor ECA2	Receptor de la proteína S expresado en la superficie de las células humanas
TMPRSS2	Enzima humana que escinde la proteína S para facilitar la fusión de las membranas vírica y plasmática	Enzalutamida
3CLpro	Enzima vírica que escinde las poliproteínas víricas para liberar las proteínas individuales	GC376
PLpro	Enzima vírica que escinde las poliproteínas víricas para liberar las proteínas individuales	Tioguanina
Helicasa	Proteína vírica que “desenrolla” el ARN vírico	SSYA10-001
RdRp	Proteína vírica que interviene en la replicación del ARN vírico	EIDD-1931
Furina	Proteína humana que escinde la proteína S para facilitar la fusión de las membranas vírica y plasmática	Oroxylin A

Como miembro de la comunidad científica internacional, CAS ha puesto todos sus recursos y capacidades al servicio de la lucha contra la COVID-19. Explore los recursos adicionales de CAS para la COVID-19, que incluyen información científica, conjuntos de datos de compuestos y SAR de acceso abierto e informes especiales. 

Inteligencia artificial. Aprendizaje automático. Macrodatos. En la próxima década, el 70 % de las grandes empresas intentará la transformación digital empresarial, pero solo el 30 % tendrá éxito*.

¿Cómo puede ir más allá de la tendencia de la IA y empezar a acelerar el descubrimiento en un mundo digitalizado? Despeje el camino hacia el éxito de la transformación digital y de los datos con los conocimientos de los expertos en digitalización de CAS. Los especialistas en análisis de datos de CAS han modelado conjuntos de datos personalizados durante décadas utilizando la inteligencia humana para navegar por el panorama de la PI y las patentes y proporcionar inteligencia empresarial. Nuestras soluciones tecnológicas de análisis predictivo y de I+D de productos químicos hablan por sí solas.

Este informe de CAS Insights describe varios casos prácticos para mostrar los desafíos y las oportunidades asociados a la creación de un marco de transformación digital con análisis de IA procesable.

 

Inteligencia artificial: un gran negocio

El sector de la inteligencia artificial (IA) se encuentra en la vanguardia de las tecnologías digitales y está transformando el negocio hasta el punto de que se calcula que en 2023 alcanzará un valor estimado de medio billón de dólares. Sin embargo, su avance provoca siempre un debate polarizador: el del hombre frente a la máquina. ¿Podrían los robots dejar a los humanos sin trabajo y dominar el mundo?

Según un informe de IDC, el gasto mundial en el mercado de la IA aumentará en un 19,6% interanual en 2022 y alcanzará los 432 800 millones de dólares, de modo que es probable que deje atrás la marca de los 500 000 millones en 2023. IDC cree que el gasto en servicios de IA experimentará el crecimiento más rápido con una tasa de crecimiento anual compuesto del 22 %, y las plataformas de IA experimentarán el mayor crecimiento (TCAC del 34,6 %) de todo el software de IA analizado.

El proceso de desarrollo de fármacos basado en la IA

En general, se tarda una media de entre 10 y 15 años en identificar un fármaco, validarlo, desarrollarlo y obtener la aprobación para su uso clínico. Hay que vencer numerosos obstáculos para llevar un nuevo medicamento al mercado. El más importante es el coste, que se estima en 2600 millones de dólares con una tasa de aprobación de solo el 12 %.

Reinvención del descubrimiento de fármacos con la IA

En lo tocante a la digitalización, la industria farmacéutica encabeza la investigación de vanguardia y está aprovechando los avances asociados al diseño de fármacos asistido por la IA. La IA puede reconocer los compuestos con actividad y los compuestos de partida y validar rápidamente las dianas de los fármacos optimizando a la vez el diseño de la estructura de los medicamentos.

Algunos algoritmos de IA (como los clasificadores de vecino más cercano, radiofrecuencia o RF, las máquinas de aprendizaje extremo, las máquinas de vectores de soporte y las redes neuronales profundas) se usan para realizar una criba virtual de fármacos en función de la viabilidad de la síntesis y pueden predecir las propiedades fisicoquímicas, la bioactividad y la toxicidad de las moléculas objetivo sin sesgos.

El diseño de fármacos con la IA puede facilitar el descubrimiento basado en estructuras prediciendo la estructura 3D de la proteína y proporcionando información vital sobre el efecto y la seguridad de un compuesto antes de la síntesis. Los métodos basados en la IA también se han usado para predecir con precisión las interacciones entre ligandos y proteínas, lo que a la postre mejora la eficacia terapéutica. La predicción mediante IA de las interacciones entre el fármaco y su diana también se han usado para el reposicionamiento de fármacos y con el fin de evitar la polifarmacología, lo que puede traducirse en un importante ahorro de costes.

El uso de la IA en el diseño de novo de moléculas puede ser beneficioso por su capacidad de proporcionar aprendizaje en línea y optimización simultánea de los datos ya aprendidos, así como de sugerir posibles rutas de síntesis para compuestos con el fin de agilizar el diseño y el desarrollo de compuestos iniciales.

Por último, las soluciones de búsqueda basadas en la IA pueden desempeñar un papel importante en todo el ecosistema de patentes, ya que contribuyen a mejorar tanto la eficiencia como la calidad de las patentes. Pueden realizar y revisar búsquedas complejas de estado de la técnica y liberar a los examinadores de patentes para que puedan llevar a cabo otras tareas y reducir el retraso en la tramitación de solicitudes.

¿El hombre y la máquina pueden vivir en armonía?

A pesar de las innumerables aplicaciones del proceso de desarrollo de medicamentos asistido por IA, el uso de esta tecnología en el desarrollo de fármacos presenta algunos problemas, por lo que la intervención humana seguirá siendo esencial para el proceso. La calidad de las predicciones generadas depende en gran medida del diseño del algoritmo. La IA está además sujeta a los sesgos de los algoritmos, y estos deben ser validados por científicos. Aunque los costes de la supercomputación y del cribado de alto rendimiento han disminuido con el tiempo, siguen siendo considerables.

Una posible solución a estos desafíos es la IA con interacción humana (HITL), que combina la eficiencia de la IA y la robótica con la información, las ideas y el criterio global de los investigadores, lo que ahorra tiempo y recursos y minimiza los errores. Esta estrategia se ha usado en Astellas, donde se probó un método HITL para acortar en aproximadamente un 70 % el tiempo necesario para llegar desde el compuesto activo hasta la adquisición de un compuesto con potencial farmacológico. CAS ha evaluado la innovación estructural de los tres primeros candidatos farmacológicos diseñados con IA que han llegado a la fase de ensayo clínico en humanos. El primer fármaco candidato, DSP-1181, fue presentado por Exscientia a principios de 2020. Desde entonces, se han sumado otros dos posibles fármacos —EXS21546 y DSP-0038— y hay un nutrido grupo de fármacos que están llegando con rapidez a esta fase, ya que varias compañías, como Exscientia, Insilico Medicine y Schrodinger, están llevando a cabo estudios preclínicos sobre posibles candidatos que pronto pasarán a la fase de ensayo clínico. 

Los beneficios que el desarrollo de fármacos asistido por IA puede aportar al descubrimiento terapéutico son innegables: cuando se combina con un pensamiento científico innovador, la IA se puede usar para ampliar los límites de la tecnología. Puede encontrar más información sobre este tema en el informe de CAS Insights sobre el panorama de la IA y la química.