Ce nouvel article révisé par des pairs et publié dans l'ACS Chemical Neuroscience Journal révèle l'influence du microbiome sur notre cerveau et notre santé mentale et décrit sa relation possible avec l'autisme, la schizophrénie et même la maladie d'Alzheimer. Il explore l'impact que peut avoir les bactéries intestinales sur différentes parties du fonctionnement cérébral et les options permettant d'améliorer les bactéries bénéfiques.

Il met en lumière les recherches émergentes relatives à l'amélioration du microbiome intestinal grâce aux probiotiques, aux prébiotiques, aux transplantations fécales, aux interventions diététiques, etc. Il met également en évidence certains des défis et des limites de ce domaine de recherche tout en proposant certaines orientations futures.

Microbiome intestinal : d'une hypothèse ancestrale à un secteur d'activité représentant une valeur de plusieurs millions de dollars

Quel organe du corps humain pèse 2 kg et est plus gros que le cerveau humain moyen ? Le microbiome intestinal n'est peut-être pas la première réponse qui vient à l'esprit, mais on l'a qualifié « d'organe oublié » en raison de son influence majeure sur notre physiologie et nos pathologies.

Au XXe siècle, le microbiologiste russe lauréat du prix Nobel Élie Metchnikoff fut le premier à identifier le potentiel de manipulation du microbiome humain avec des bactéries positives pour l'hôte présentes dans le yaourt, en vue d'améliorer la santé et de retarder le vieillissement. Cette hypothèse ancestrale s'est transformée en une industrie d'une valeur de plusieurs millions de dollars depuis qu'une activité remarquable a incité Forbes à désigner les années 2010 comme Décennie du microbiome. La valeur du marché mondial du microbiome humain a été estimée à 269 millions de dollars en 2023 et on prévoit qu'elle atteindra 1,37 million de dollars d'ici 2029, avec un TCAC de 31,1 % jusqu'à cette date.

L'influence du microbiome intestinal sur notre santé

Les quatre phylums résidents dominants de l'intestin humain sont les firmicutes (qui contiennent des lactobacilles), les bactéroïdes, les actinobactéries (qui contiennent des bifidobactéries) et les protéobactéries. Les microbiotes humains collaborent étroitement avec le tube digestif pour exercer cinq fonctions principales, notamment soutenir la maturation du tube digestif, fournir une fonction de barrière contre les pathogènes et les toxines et promouvoir le développement du système immunitaire.

1. Promouvoir la digestion.
2. Soutenir la maturation du tube digestif.
3. Fournir une fonction de barrière contre les pathogènes et les toxines.
4. Jouer un rôle protecteur dans la promotion du développement du système immunitaire.
5. Soutenir la synthèse des vitamines essentielles, y compris la vitamine B.

Le matériel génétique important encodé dans le microbiome intestinal est capable de synthétiser les enzymes grâce à des capacités métaboliques polyvalentes et de préserver les fonctions importantes de l'hôte, par exemple les acides gras à chaîne courte, les acides biliaires, les dérivés du tryptophane et de l'indole et les neurotransmetteurs.

Toute perturbation du microbiome intestinal peut déclencher des procédés pathologiques comme des maladies du système digestif (par ex. la maladie inflammatoire de l'intestin), des troubles neurodégénératifs et métaboliques ainsi que des cancers. Plus précisément, on sait aujourd'hui que l'intestin et le système nerveux central communiquent via l'axe intestin-cerveau (GBA) ; la plupart des maladies gastro-intestinales résultent d'une altération des transmissions au sein du GBA qui est influencée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux. Le GBA constitue une cible attrayante pour le développement de nouveaux traitements contre une série sans cesse croissante de troubles liés à la santé mentale et digestive.

Tendances de la recherche sur le microbiome intestinal

CAS a identifié plus de 250 000 articles scientifiques (principalement des articles de journaux et des brevets) liés au microbiome/aux microbiotes intestinaux, dont près de 15 000 sont liés à différents aspects de la santé mentale et intestinale. La littérature liée au microbiome a nettement augmenté au cours des dix dernières années, avec une croissance régulière et exponentielle dans les articles de journaux de 1997 à 2022 (Figure 1). Le nombre de brevets a augmenté rapidement jusqu'en 2004, peut-être en raison de l'accumulation initiale des connaissances et de leur conversion en applications brevetables. Après cette date, l'activité a connu un plateau (Figure 1).

Un examen des concepts clés des publications (environ 4 500 en tout) concernant la recherche sur le microbiome intestinal dans la santé mentale et intestinale a fait apparaître que les termes « immunité » (> 4 000 documents) et « microbiome intestinal » (> 3 500 documents) sont les concepts majeurs dans ce domaine. Le concept de « relation intestin-cerveau » a démontré le plus fort taux de croissance entre 2021 et 2022 (Figure 1).

On a noté des corrélations entre les microbiotes intestinaux et les troubles mentaux, métaboliques et du système digestif, les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, différents cancers et des maladies immunitaires et auto-immunes (Figure 2).

La dysbiose, un déséquilibre de la structure du microbiome qui déclenche ultérieurement des changements pathologiques, est une tendance particulière que l'on a remarquée dans les publications analysées, les autres sujets fréquents comprenant la dépression, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la neurodégénérescence (Figure 3).

Principaux intervenants dans le domaine du microbiome

Un rapport de 2022 estime que plus de 130 entreprises spécialisées dans le microbiome évaluent plus de 200 thérapies dans le pipeline à différents stades de développement. Les principaux organismes d'enseignement publiant dans les journaux étaient des universités et des instituts de recherche, sous l'impulsion du Collège universitaire d'York, de l'Académie des sciences chinoise, de l'université de Californie et de l'université McMaster.

En ce qui concerne l'activité des brevets, les universités et centres médicaux les plus à la pointe comprenaient l'université de Californie et l'université Johns Hopkins, tandis qu'Ares Medical et Merck sont les principaux cessionnaires de brevets (Figure 4).

L'investissement privé augmente rapidement dans la recherche sur le microbiome, ce qui souligne le potentiel clinique des prébiotiques, des probiotiques et du microbiome intestinal dans son ensemble. L'investissement annuel moyen dans ce secteur est passé d'environ 2 milliards de dollars de 2014 à 2017 à un peu plus de 20 milliards de dollars en 2021. Les données relatives à l'investissement montrent clairement un intérêt commercial récent et croissant autour des biotiques et de leur potentiel dans le domaine thérapeutique.

Parmi les investisseurs actifs, on peut citer le groupe français de capital-risque Seventure Partners , les innovateurs américains des sciences de la vie Flagship Pioneering, l'entreprise britannique de biotechnologie Microbiotica, ainsi que la société suédoise de probiotiques Biogaia.

Paysage des essais cliniques pour le traitement de la santé mentale et des troubles digestifs

Plusieurs essais cliniques notables sont terminés et en cours afin d'examiner l'utilisation des biotiques dans les troubles digestifs et mentaux (Tableau 1).

Tableau 1. Essais terminés/en cours à propos de l'utilisation des biotiques dans les troubles de la santé mentale et digestive.

L'intestin et au-delà : le potentiel croissant du microbiome

Depuis une dizaine d'années, notre point de vue sur nos bactéries natives et leur impact sur notre santé s'est complètement transformé. De très nombreuses activités de recherche portent sur l'utilisation des thérapies du microbiome pour la prévention et le traitement des troubles de la santé digestive et mentale, sous l'impulsion d'un intérêt croissant des laboratoires pharmaceutiques. On a constaté une collaboration importante entre les entreprises de biotechnologie, les établissements d'enseignement et les laboratoires. De ce fait, on peut s'attendre à voir apparaître de nouveaux partenariats à mesure que l'intérêt pour la recherche augmente. Au-delà de l'axe intestin-cerveau, des marchés secondaires émergent dans des domaines tels que la dermatologie, la pneumologie, l'oncologie et le mode de vie général, ce qui suggère que la manipulation des microbiotes pourrait devenir prochainement un moyen intrinsèque d'optimiser notre santé.

Le microbiome intestinal est un vaste écosystème complexe qui joue un rôle majeur dans une multitude de problèmes de santé, parmi lesquels l'obésité, le diabète, les maladies inflammatoires de l'intestin et même les troubles de la santé mentale.

Réalisée en collaboration avec Bayer AG, cette analyse détaillée du paysage révèle les tendances émergentes en termes de thérapies du microbiome ainsi que les multiples maladies qui pourraient être concernées. Elle examine en détail le pipeline clinique, les acteurs émergents et les influenceurs majeurs. Vous trouverez ci-dessous une analyse détaillée.

Les responsables de R&D qui doivent garder une longueur d'avance trouveront dans cette synthèse les motifs pour lesquels les microplastiques constituent un problème si alarmant et potentiellement aggravant qui aura à l'avenir des conséquences sur la santé, l'écologie et la pollution. Ce document met en évidence les tendances émergentes et les principaux enseignements qui permettent aux équipes concernées de rester informées au sujet des principaux acteurs, des progrès cliniques significatifs et des nouvelles approches visant à résoudre le problème de la pollution par les plastiques à l'avenir.

Le fentanyl est un opioïde de synthèse conçu pour soulager rapidement la douleur. Il est jusqu'à 100 fois plus puissant que la morphine et 50 fois plus puissant que l'héroïne. Compte tenu de son coût relativement faible, le fentanyl est souvent mélangé à d'autres substances telles que l'héroïne, la cocaïne et la méthamphétamine. Pourtant, le fentanyl, même à faible dose, peut être mortel et provoquer des overdoses accidentelles. Depuis 2015, le fentanyl et ses analogues sont devenus la cause majeure de décès liés aux drogues aux États-Unis.

Le fentanyl a provoqué une crise sanitaire de grande ampleur. Selon la Commission économique paritaire du Congrès des États-Unis utilisant la méthodologie du CDC, l'impact économique de la crise des opioïdes a été estimé à 1,5 billion de dollars en 2020. Cela inclut le coût des traitements, de la prévention et de l'application des lois. Toutefois, de nouvelles avancées scientifiques pourraient contribuer à réduire le nombre de décès à l'avenir en produisant de meilleurs antalgiques, en réduisant les effets secondaires et en développant des vaccins.

L'impact du fentanyl sur la fonction respiratoire

Au niveau le plus élémentaire, le fentanyl fonctionne en se liant à un groupe de récepteurs des opioïdes, µOR, dans le cerveau. Ces récepteurs sont responsables de la perception de la douleur, de l'humeur et de la respiration. Lorsque le fentanyl se lie à ces récepteurs, il peut provoquer différents effets, tels que l'euphorie, la confusion et la sédation, mais ses conséquences les plus dangereuses sont la dépression et l'arrêt respiratoires, la perte de conscience, le coma et la mort.

La dose létale de fentanyl (2 mg) est si infime que, sous forme de poudre, son volume est plus petit que celui d'une pointe de crayon. Plus alarmant encore, le carfentanil (un analogue dangereux dérivé du fentanyl) est 100 fois plus puissant et une dose de 0,02 mg (l'équivalent de quelques grains de sel) suffit pour provoquer la mort.

*Les quantités létales peuvent varier selon la constitution physiologique, la durée d'utilisation et les substances supplémentaires

Analogues bon marché et facilement dérivés, sources de défis

Le coût de production du fentanyl est relativement faible (env. 1 000 dollars par kilo), mais sa valeur de revente dans la rue peut varier de 50 000 à 110 000 dollars. Cela en fait une drogue très rentable pour les criminels. Le fentanyl est également facile à mélanger à d'autres drogues, comme l'héroïne et la cocaïne, qu'il peut rendre plus puissantes et plus addictives.

Pour échapper à la détection par les autorités, les dealers de drogue synthétisent souvent des analogues du fentanyl. Ces substances sont chimiquement similaires au fentanyl, dont elles diffèrent légèrement par leur structure. Cela les rend plus difficiles à identifier et à suivre.

Plus de 1 400 analogues du fentanyl ont été signalés dans la littérature scientifique. Cela complique énormément la mission des forces de l'ordre pour suivre les dernières tendances de la production de fentanyl.

Les analogues du fentanyl sont des opioïdes extrêmement puissants, souvent utilisés dans les drogues. Environ 42 analogues du fentanyl sont répertoriés comme des substances contrôlées. Ils comprennent l'alfentanil (CAS RN®. 71195-58-9), qui est 600 fois plus puissant que la morphine et le carfentanil (CAS RN. 59708-52-0), qui est 10 000 fois plus puissant que la morphine. Parmi les autres analogues courants du fentanyl qui peuvent provoquer des overdoses, on peut citer l'acétylfentanyl, le butyrfentanyl et le furanyl fentanyl. Le carfentanil est responsable du plus grand nombre de décès.

Le naloxone, traitement actuel contre les overdoses

En cas d'ingestion ou de transmission de fentanyl, la meilleure solution pour prévenir une overdose est le naloxone (commercialisé sous le nom de Narcan), désormais disponible sous forme injectable ou en spray nasal sous différentes appellations commerciales. Ce médicament en vente libre, récemment approuvé, peut inverser rapidement une overdose de fentanyl ou d'un autre opioïde. Une overdose provoque généralement une sédation, ce qui réduit le rythme respiratoire et augmente l'acidose respiratoire (l'incapacité pour les poumons d'expulser le dioxyde de carbone). Le naloxone remplace le fentanyl ou ses analogues en s'attachant aux mêmes récepteurs neurologiques (à savoir, les µOR) pour inverser les effets du fentanyl en moins de cinq minutes. Contrairement à la morphine, il faut une dose presque 10 fois supérieure de naloxone pour inverser complètement les effets du fentanyl.

Des vaccins futurs pourraient prévenir les overdoses

1. Le naloxone est un médicament capable d'inverser les overdoses d'opioïdes. Il présente toutefois deux difficultés :
2. Il doit être administré par une personne qui sait que la victime est en état d'overdose. Il doit être administré dès que possible après l'overdose.

La création d'un vaccin pourrait contribuer à prévenir les overdoses avant qu'elles ne surviennent. Récemment, les scientifiques ont réalisé des progrès importants dans le développement de vaccins contre les troubles liés à la prise d'opioïdes. Ces vaccins sont conçus en associant un haptène qui ressemble structurellement à l'opioïde ciblé (fentanyl, morphine, etc.) dans une protéine vectrice capable de provoquer une réaction immunologique.

Les anticorps produits par l'administration de vaccins spécifiques aux opioïdes agissent en piégeant l'opioïde ingéré et en l'empêchant d'atteindre le système nerveux central (SNC) et les autres organes. Cela permet à l'organisme d'éviter d'activer les voies de récompense et de développer une dépendance à la drogue. Un avantage potentiellement attrayant des vaccins contre les opioïdes tient à leur durée d'action plus longue conférée par les anticorps par rapport aux autres options de traitement comme les injections de dépôt de naltrexone, ce qui pourrait favoriser le respect du traitement par les patients.

Les vaccins monovalents et bivalents aux opioïdes contre le fentanyl, le carfentanil et les combinaisons telles que carfentanil/fentanyl, héroïne/fentanyl et héroïne/oxycodone font l'objet de nombreuses recherches. Ces vaccins pourraient constituer une solution plus proactive et être administrés aux personnes à risque, aux membres du personnel de santé et aux premiers intervenants.

Réduire les effets secondaires des antalgiques du futur

Aux États-Unis, le fentanyl est responsable de plus de décès liés à la drogue parmi les jeunes que l'héroïne, la méthamphétamine, la cocaïne, les benzodiazépines et les médicaments sur prescription combinés. Le développement d'opioïdes plus sûrs qui réduisent le risque de dépression respiratoire est crucial. Les progrès dans notre compréhension des poches de liaison, des informations structurelles et du déclenchement en aval des récepteurs clés des opioïdes pourraient nous permettre d'élaborer des opioïdes plus sûrs et de réduire les effets secondaires indésirables.

Les poches de liaison pourraient réduire l'impact respiratoire

On suppose depuis longtemps que le fentanyl et ses analogues diffèrent de la morphine et des autres agonistes des récepteurs µOR par leur aptitude à recruter des molécules de signalisation distinctes en aval. On pensait que cette capacité, parfois appelée signalisation biaisée, expliquait la puissance accrue des effets indésirables associés au fentanyl et à ses analogues.

Des études informatiques ont révélé que la molécule flexible de fentanyl pouvait prendre une pose de liaison dans la poche de liaison des récepteurs µOR, alors que les analogues rigides et volumineux de la morphine n'en étaient pas capables. Historiquement, on ne disposait que d'informations structurelles limitées concernant les interactions du fentanyl et des µOR.

Cela a changé récemment lorsqu'un groupe de chercheurs a utilisé la cryomicroscopie électronique pour déterminer la structure des récepteurs µOR liés au fentanyl et à la morphine (Figure 2B). L'analyse de ces structures a révélé que le fentanyl utilisait une poche de liaison secondaire à proximité du site orthostérique, que la morphine n'était pas capable d'utiliser. L'aptitude du fentanyl à provoquer une dépression respiratoire s'est avérée liée aux changements de conformation qu'il induisait dans les récepteurs µOR, permettant le déclenchement de la β-arrestine. La β-arrestine est une protéine de signalisation dont l'activation peut provoquer une dépression respiratoire.

Sélectivité fonctionnelle dans les signaux en aval

Un corpus croissant de recherches démontre que différents opioïdes peuvent avoir des effets différents sur l'organisme, même s'ils agissent sur le même récepteur. C'est ce que l'on appelle la sélectivité fonctionnelle. Par exemple, l'opioïde lofentanil est plus susceptible de provoquer une dépression respiratoire que l'opioïde mitragynine pseudoindoxyl. Cela est dû au fait que le lofentanil active de préférence des voies de signalisation en aval qui sont associées à la dépression respiratoire, tandis que la mitragynine pseudoindoxyl active de préférence des voies de signalisation en aval impliquées dans le soulagement de la douleur. Cette information récemment découverte au sujet de la sélectivité fonctionnelle pourrait permettre de développer de nouveaux opioïdes plus efficaces dans le soulagement de la douleur et moins susceptibles de provoquer de dangereux effets secondaires.  

Perspectives d'avenir

Depuis quelques années, on met davantage l'accent sur les efforts de prévention afin de réduire le nombre d'overdoses aux opioïdes. Ces efforts comprennent des campagnes de sensibilisation du public, des programmes de distribution de naloxone et des initiatives des forces de l'ordre pour cibler les sources d'opioïdes. Le gouvernement fédéral a également beaucoup investi dans les initiatives de prévention. La stratégie nationale de contrôle des drogues de la Maison Blanche (ONDCP) a annoncé un investissement de 5 milliards de dollars pour favoriser l'accès croissant aux soins de santé mentale, la prévention et le traitement des addictions aux opioïdes.

Le coût élevé des addictions et des overdoses aux opioïdes est un défi majeur pour la santé publique, et il faut en faire plus pour éviter ces tragédies. Les efforts existants pour sensibiliser aux dangers du fentanyl, rendre le naloxone plus largement disponible et interrompre l'afflux de cette drogue vers les États-Unis peuvent être accélérés par les avancées scientifiques émergentes qui pourraient aboutir à de nouvelles formulations de médicaments, à la réduction des effets secondaires et à l'apparition de vaccins pour une protection proactive.   

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