ACS Chemical Neuroscience Journalに掲載されたこの新しい査読付き論文では、マイクロバイオームが脳およびメンタルヘルスにどのように影響するか、そしていかに自閉症や統合失調症、またアルツハイマー病にすら関連することもあるかなどを明らかにします。 腸内細菌が脳機能のさまざまな部分に与える影響や、善玉菌を改善させるための選択肢なども探求します。

プロバイオティクスやプレバイオティクス、糞便移植、食事介入など、腸内マイクロバイオームを改善させるための新たな研究を紹介します。 また、この分野の研究の課題と限界を明らかにする一方、将来の方向性も提案します。

昔はただの仮説、今は数百万ドル規模の産業となった腸内マイクロバイオーム

重さ2kgで、人間の平均的な脳より大きい体内の臓器は何でしょうか。 腸内マイクロバイオームは最初に思いつく回答ではないかもしれません。しかし実際には人間の生理と病理に大きな影響を与えることから、「忘れられた臓器」と呼ばれています。

20世紀に遡ると、ノーベル賞を受賞したロシアの微生物学者エリー・メチニコフは、ヨーグルトに含まれる宿主に良い細菌を使って腸内マイクロバイオームを操作して健康を増進し、老化を遅らすとう可能性に初めて着目しました。 この古くからの仮説は、Forbes が2010年代が「マイクロバイオームの10年間」だったと言及したように、数百万ドル規模の産業へと成長しました。 世界におけるヒトのマイクロバイオーム市場は、2023年に2億6900万ドル規模と推定されており、年平均成長率は31.1％で拡大し、2029年には13億7000万ドルに達すると予測されています。

腸内マイクロバイオームの健康への影響

ヒトの腸内には、乳酸菌を含むファーミキューテス門、バクテロイデス門、ビフィズス菌を含む放線菌門、プロテオバクテリア門の4系統の門が存在しています。 ヒトのマイクロバイオータは、消化管と密接な協調関係にあります。消化管の成熟の支援、病原体や毒素に対するバリア機能の提供、免疫システムの発達促進という5つの主要な機能を発揮します。

1. 消化の促進。
2. 消化管の成熟の支援。
3. 病原体と毒素に対するバリア機能の提供。
4. 免疫系の発達を促進する保護的な役割の提供。
5. ビタミンBなど必須ビタミンの合成の補助。

腸内マイクロバイオームにコードされた広範な遺伝物質は、さまざまな代謝能力を持つ酵素を合成し、短鎖脂肪酸、胆汁酸、トリプトファンおよびインドール誘導体、神経伝達物質など、宿主の重要な機能を維持することが可能です。

腸内マイクロバイオームに何らかの障害が生じると、消化器系疾患（炎症性腸疾患など）、神経変性疾患、代謝疾患、癌などの病的なプロセスが引き起こされる可能性があります。 具体的には、現在では腸と中枢神経系が腸脳軸（Gut-Brain Axis：GBA）を介してコミュニケーションをしていることが知られており、消化器疾患の多くは、遺伝的・環境的要因によってGBA内の伝達が変化することで発症すると言われています。 GBAは、精神的な健康および消化器系の健康に関連する疾患に向けた、新規の治療薬を開発する上で魅力的な標的です。

腸内マイクロバイオーム研究のトレンド

CASは、腸 / 腸内マイクロバイオーム / マイクロバイオータに関連する25万件以上の科学論文（主にジャーナルと特許）を特定し、そのうち約15,000件が精神の健康と腸の健康の様々な側面に関するものです。 マイクロバイオーム関連文献はここ10年で急激に増加し、1997年から2022年にかけてジャーナル文献は着実に指数関数的増加を示しています（図1）。 特許件数は2004年まで急速に伸びましたが、これは初期の知識の蓄積および特許取得可能な出願への移行に相関していると考えられます。 その後は出願は停滞しています（図1）。

メンタルヘルスと腸の健康における腸内マイクロバイオームの研究に関連した論文の主要概念（合計約4500件）を調べたところ、「免疫」（4000件を超える文献数）と「腸内マイクロバイオーム」（3500件を超える文献数）がこの分野で最も注目されている概念であることが判明しました。 2021年から2022年にかけて最も増加率が高かったのは、「腸と脳の関係」という概念でした（図1）。

腸内マイクロバイオータと精神疾患、代謝・消化器系疾患、心血管・神経変性疾患、各種癌、免疫・自己免疫疾患との間には、相関関係が存在していることが確認されました（図2）。

分析された論文で特に注目のトレンドとなっているのは、マイクロバイオームの構成比が不均衡になり、最終的に病的変化を引き起こすdysbiosis（腸内毒素症）でした。その他にも、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性などがの注目のトピックとなっています（図3）。

マイクロバイオーム業界における中心的存在

2022年の報告書では、130社を超えるマイクロバイオーム関連企業が、200を超える、さまざまな開発段階にあるパイプライン治療薬の評価をしていると推定されています。 ジャーナルについては、それを刊行している学術機関の上位は大学および研究機関で、中でもユニバーシティ・カレッジ・コーク、中国科学院、カリフォルニア大学、そしてマクマスター大学などが研究を牽引しています。

特許関連の活動については、大学と医療センターではカリフォルニア大学やジョンズ・ホプキンス大学などが、そして特許譲受人ではアレスメディカルやメルクが上位を占めています（図4）。

マイクロバイオーム研究に対する民間の投資は急成長しており、これによりプレバイオティクス、プロバイオティクス、および腸内マイクロバイオーム全般の臨床的可能性が支えられています。 この業界における年間平均投資額は、2014年～2017年で約20億ドルだったのが、2021年には200億ドル強に増大しています。 この投資データは、バイオティクスと治療領域における将来性に対して、商業的関心が最近高まってきていることを明確に示しています。

積極的に投資を行っている企業で目立っているところとして、フランスのベンチャーキャピタルグループのSeventure Partners社、米国のライフサイエンスイノベーターであるFlagship Pioneering社、英国のバイオテクノロジー企業のMicrobiotica社、スウェーデンのプロバイオティクス企業であるバイオガイア社などがあります。

メンタルヘルスと消化器疾患の治療に関する臨床試験の状勢

消化器疾患と精神疾患の両方を対象にしたバイオティクス研究では、完了済および現在進行中の臨床試験のうち、いくつか注目すべきものがあります（表1）。

表1. 消化器系疾患および精神疾患におけるバイオティクスの使用を調査する臨床試験（完了済および進行中）。

対象分野	治療	スポンサー	研究の概要
機能性便秘	糞便溶液上澄み液による大腸内逆行性浣腸	Shengjing Hospital（中国）	小児機能性便秘症に対する大腸内逆行性浣腸と糞便移植（FMT）の有効性と安全性を調べる無作為化臨床試験（NCT05035784）
過敏性腸症候群（IBS)	健康な糞便のマイクロバイオータ	Helse Fonna（ノルウェー）	FMT治療介入により、2年後と3年後のいずれもIBS症状と疲労感が大幅に減少し、またQOLが向上した（NCT03822299）
	MRx1234 (Blautia hydrogenotrophica)	4D pharma plc	フェーズII無作為化臨床試験のデータに基づき、 便秘を伴うIBSと、下痢を伴うIBSの両方でMRx1234使用（8週間投与）の裏付けが得られた (NCT03721107)
	VSL#3 - レンサ球菌、乳酸菌、ビフィズス菌を含む8菌株	Kaplan-Harzfeld Medical Center（イスラエル）	PROAGE研究 - 入院中の高齢者にプロバイオティクスを45日間毎日使用した結果、下痢と便秘が大幅に減少し、80歳以上の患者では血清アルブミン、プレアルブミン、タンパク質が大幅に増加した（NCT00794924）
	ビフィズス菌4種と乳酸菌5種、そして連鎖球菌1種を含むマルチストレイン・プロバイオティクスのカプセル	Children's Memorial Health Institute（ポーランド）	プロバイオティクスを8週間投与した無作為化臨床試験では、下痢が顕著なIBS患者においてIBSの重症度や症状に大幅な改善が見られたこととの関連性が示された（NCT04662957）
精神疾患	ラクトバチルス・カゼイ・シロタ株含有プロバイオティクス飲料	インド医学研究評議会／株式会社ヤクルト 本社	概念実証の無作為化臨床試験により、健康な被験者がプロバイオティクスを4週間摂取した結果、感情的タスクを実施した時の脳活動および機能的結合が微妙に変化しながらも、糞便のマイクロバイオータ組成には大きな影響がなかったことが示された（NCT03615651）
	ラクトバチルス・パラカセイ（Lpc-37®)	Chr Hansen（デンマーク）	抑うつ症状（Beck's Depression Inventory [BDI-II]のスコアで20～40と定義）を有する成人を対象に、2種類のプロバイオティクスを12週間投与した場合の有効性を検討するパイロット無作為化臨床試験（NCT05564767）
	ビフィドバクテリウム・アドレセンティスまたはラクトカセイバシラス・ラムノサスLGGとビフィドバクテリウムBB-12の組合せ	Chr Hansen（デンマーク）	抑うつ症状（Beck's Depression Inventory [BDI-II]のスコアで20～40と定義）を有する成人を対象に、2種類のプロバイオティクスを12週間投与した場合の有効性を検討するパイロット無作為化臨床試験（NCT05564767）
不眠症	FMTカプセル	Third Military Medical University（中国）	FMTカプセルを4週間投与することで不眠症患者の睡眠が改善されるかということを調べるのに加え、腸内マイクロバイオームとその代謝物をはじめ、炎症因子、神経伝達物質および末梢血における性ホルモンへの影響を調べるための無作為化臨床試験（NCT05427331）

腸だけにとどまらない、広がるマイクロバイオームの可能性

この10年間で、わたしたちが持っている常在菌とそれが健康に及ぼす影響に対しての考え方は、大きく変化しました。 マイクロバイオーム療法を、消化器系疾患や精神疾患の予防・治療に活用するための研究は盛んに行われており、また製薬会社からの関心も高まっています。 バイオテクノロジー企業と学術機関、そして製薬会社との間の共同研究も、数多く行われています。 そこで今後は、研究テーマが進化していくに従い、さらなる提携が予想されます。 さらに、腸脳軸だけにとどまらず、皮膚科、呼吸器科、腫瘍科、生活習慣病などの分野でも二次市場が発生してきており、これは近々、マイクロバイオームを操作することが、健康を最適化するための根本的な手段として認識されるようになることを示唆しています。

腸内マイクロバイオームは、肥満、糖尿病、炎症性腸疾患、さらには精神疾患など、さまざまな健康状態に重要な役割を果たす、広大で複雑なエコシステムです。

Bayer AG社の協力により編纂されたこの詳細な状勢分析では、マイクロバイオーム治療における新たなトレンドや、影響される可能性のある広範囲な疾患群、また臨床パイプラインや新興メーカーそして主要インフルエンサーなどに関する詳細など、さまざまな側面を明らかにします。 詳しくは以下をご覧ください。

時代の先をゆく研究開発リーダーのために、このエグゼクティブサマリーでは、なぜマイクロプラスチックが憂慮すべき問題であり、将来的に健康、生態系、汚染の問題を引き起こす可能性のある複合的な問題であるのかを説明します。 この分野のキープレイヤーをはじめ、重大な臨床的進歩、そして将来のプラスチック汚染解決のための新たなアプローチといったことを常に把握できるよう、台頭するトレンドや重要なポイントを紹介します。

フェンタニルは、即効性のある鎮痛剤を目的とした合成オピオイドで、最大モルヒネの100倍、またはヘロインの50倍の強さがあります。 比較的低コストであることから、多くの場合フェンタニルはヘロインやコカイン、そしてメタンフェタミンなど他の物質と混合されます。 ただ、フェンタニルは少量でも命にかかわるため、偶発的過量服用が起こっています。 2015年以降は、米国における薬物関連の主な死亡原因はフェンタニルとその類似体となっています。

フェンタニルは公衆衛生の重大な危機を引き起こしています。 米国議会両院合同経済委員会でCDCの方法論を用いたところ、2020年のオピオイド危機の経済的影響は推定1.5兆ドルとの結果が出ました。 これには治療、予防、そして法の執行などが含まれています。 その一方で、新しい科学進歩によって、優れた鎮痛剤の作製や、副作用の軽減、そしてワクチンの開発などがもたらされ、将来的に死亡者数を減らせる可能性もあります。

フェンタニルの呼吸器への影響

フェンタニルは、最も基本的なところでは、脳内のオピオイド受容体のグループ、つまりµORに結合することで作用します。 これら受容体は、痛みの知覚や気分、そして呼吸に関わっています。 フェンタニルがこの受容体に結合すると、多幸感、錯乱、鎮静などいくつかの作用を引き起こします。しかし、この中でも最も危険なのが、呼吸の抑制と停止、意識不明、昏睡、そして死亡です。

フェンタニルの致死量（2mg）はあまりに微量なため、粉末状では鉛筆の先端より小さい程度でしかありません。 さらに憂慮すべきはカルフェンタニル（フェンタニル由来の危険な類似体）です。フェンタニルより100倍強力で、致死量はわずか0.02mg（食塩数粒相当）となっています。

米国麻薬取締局（DEA）クリエイティブ・コモンズ、パブリックドメインでの使用  " data-entity-type="file" data-entity-uuid="44943314-153b-4c3a-bbd9-ab01118c8bc7" src="/sites/default/files/inline-images/Lethal_amounts_of_heroin.JPG" />

オピオイド系薬物	致死量	Comparative Visual
ヘロイン	30 ～ 100* mg	小粒のビーズ
フェンタニル	2 mg	鉛筆の先端
カルフェンタニル	0.02 mg	食塩数粒

*致死量は体質、服用期間、そして付加物質により変化する場合があります。

安価かつ容易に得られる類似体が更なる課題に

フェンタニルの製造は比較的低コスト（1kgあたり1000米ドル以下）ながら、末端価格はおよそ50,000米ドル～110,000米ドルと高額です。 そのため犯罪者にとって非常に収益性の高い薬物になっています。 また、フェンタニルはヘロインやコカインなど他の薬物と容易に混合できることから、さらに強力で中毒性が高まることもあります。

薬物の売人は、当局による発見を回避するために、よくフェンタニル類似体を合成します。 それらは化学的にフェンタニルに類似しているものの、若干構造が異なっています。 これにより、識別や追跡がより難しくなります。

科学文献では、1,400種類以上の類似体が報告されています。 結果として、法執行機関がフェンタニル製造の最新動向を把握することが非常に困難になっています。

フェンタニル類似体は非常に強力なオピオイドで、しばしば違法薬物に使用されています。 規制薬物として記載されているフェンタニル類似体は、42種類ほどあります。 その中には、モルヒネより600倍強力なアルフェンタニル（CAS RN®.71195-58-9）、そしてモルヒネより1万倍強力なカルフェンタニル（CAS RN. 59708-52-0）なども含まれています。 その他、違法薬物の過剰摂取を引き起こす一般的フェンタニル類似体として、アセチルフェンタニル、ブチルフェンタニル、フラニルフェンタニルなどがあります。 最大の死亡者数の原因となっているのがカルフェンタニルです。

過剰摂取の際の現在の拮抗薬、「ナロキソン」

フェンタニルが摂取または媒介されたとき、過剰摂取を防ぐための最善の方法はナロキソン（商品名「Narcan」）の使用になります。現在は、さまざまな商品名のもと、注射剤または点鼻薬として利用可能になっています。 最近市販薬として承認されたばかりのこの拮抗薬は、フェンタニルや他のオピオイド系薬物の過剰摂取を速やかにリバースさせます。 過量摂取では通常、鎮静が起こり、呼吸数が減少し、呼吸性アシドーシス（肺が二酸化炭素を排出できなくなること）が増加します。 ナロキソンは、フェンタニルまたはその類似体と同じ神経伝達物質受容体（μOR）に付着することでそれを置き換え、5分以内にフェンタニルの作用と拮抗します。 モルヒネと異なり、フェンタニルの作用に完全に拮抗させるには、10倍近い量のナロキソンが必要となります。

将来的にはワクチンで過剰摂取の予防も

1. ナロキソンは、オピオイドの過剰摂取をリバースさせる薬です。 ただし、2つの課題があります。
2. 投与する者は、投与される人が確実にオピオイドの過量摂取している、と認識している必要があること。 投与は、過量摂取後できるだけはやく行う必要があること。

ワクチンを開発すれば、過剰摂取を未然に防ぐことができる可能性があります。 最近、科学者によって、オピオイド使用障害に対するワクチン開発が大きく進歩しました。 これらのワクチンは、標的オピオイド（フェンタニル、モルヒネなど）に構造的に類似したハプテンと、免疫反応の誘因を可能にする輸送タンパク質とを組み合わせて設計されます。

オピオイド特異的ワクチンの投与により産生される抗体は、摂取したオピオイドを捕捉し、中枢神経系（CNS）等に到達しないよう作用します。 これにより、身体は報酬経路の活性化と、それによる薬物依存の発生を回避できます。 オピオイドワクチンの潜在的な利点は、ナルトレキソン蓄積注射などの他のオピオイド治療法よりも抗体による作用期間が長いということがあり、そしてその結果、患者の薬剤服用順守の向上につながる可能性があることです。

現在積極的に研究されているワクチンは、フェンタニル、カルフェンタニルをはじめ、カルフェンタニル／フェンタニル、ヘロイン／フェンタニル、ヘロイン／オキシコドンなどの組み合わせを対象とした1価および2価のオピオイドワクチンなどになっています。 これらのワクチンは、高リスク群の人、医療従事者、そして第一応答者などに投与することで、より予防的な解決策となり得ます。

将来の鎮痛剤で副作用を軽減させるには

米国の場合、フェンタニルによる若者の薬物死亡は、ヘロイン、メス、コカイン、ベンゾ、そしてRxドラッグを合計したものよりも多くなっています。 そこで、より安全で呼吸抑制のリスクが少ないオピオイドの開発は不可欠となります。 主要オピオイド受容体の結合ポケットや構造情報、そして下流のシグナル伝達に関する理解が進めば、より安全なオピオイドの開発が可能になり、望ましくない副作用を減らせる可能性があります。

結合ポケットが呼吸器系への影響を軽減できる可能性

モルヒネや他のμORのアゴニストと比べると、フェンタニルとその類似体は下流のシグナル伝達分子を動員する能力が異なっている、と長い間推測されてきました。 フェンタニルやその類似体で悪影響の強さが増す理由は、バイアスシグナル伝達と呼ばれるこの能力であると考えられていました。

演算による研究では、柔軟なフェンタニル分子はμORの結合ポケットで結合姿勢を取れることが明らかになりました。これは、固定されていてかさばったモルフィナン類似体ではできないことです。 従来より、μORにおけるフェンタニルの相互作用については、限られた構造情報しか得られていませんでした。

ところが、最近ある研究者グループが低温電子顕微鏡を使ってフェンタニルとモルヒネに結合したµORの構造を明らかにしたことで、状況が一変しました（図2B）。 これらの構造を解析した結果、モルヒネが利用できないオルソステリック部位付近の二次結合ポケットをフェンタニルは利用していることがわかりました。 フェンタニルが呼吸抑制を引き起こすのは、フェンタニルがμORに引き起こす構造変化に関連しているためであり、それによってβ-アレスチンの動員が可能になることが示されました。β-アレスチンとは、その活性化によって呼吸抑制を引き起こすことがあるシグナル伝達タンパク質です。

下流シグナルからの機能選択性

同じ受容体に作用するオピオイドでも、その種類によって体への作用が異なるという研究結果も増えています。 これは機能選択性と呼ばれます。 例えば、オピオイドのロフェンタニルは、オピオイドのミトラギニンプソイドインドキシルよりも呼吸抑制を引き起こしやすくなっています。 これは、ミトラギニンプソイドインドキシルが鎮痛に関わる下流のシグナル伝達経路を優先的に活性化するのに対して、ロフェンタニルは呼吸抑制に関わる下流のシグナル伝達経路を優先的に活性化するためです。 今回新たに発見された機能選択性に関するこの情報を活用することで、より鎮痛効果が高く、しかも危険な副作用を起こしにくい、新しいオピオイドの開発が期待できます。  

今後の展望

近年は、オピオイドの過剰摂取の減少を目指した予防の取り組みが増加しています。 これには、公共教育キャンペーン、ナロキソン配布プログラム、そしてオピオイドの供給を標的とした取り締まりのイニシアチブなどが含まれています。 また、米国連邦政府も予防の取り組みに多額の投資を行っています。 ホワイトハウスの国家薬物統制戦略（麻薬管理政策局、ONDCP）は、メンタルヘルスケアへのアクセス向上、そしてオピオイド中毒の予防と治療に50億ドルを投資することを発表しました。

オピオイド中毒と過剰摂取の高いコストは、公衆衛生上の大きな課題となっており、これらの悲劇を防ぐため更なる対策が必要です。 フェンタニルの危険性に対する認識を高め、ナロキソンをより広範囲に利用可能にし、そしてこの薬物の米国への流入を阻止するといった従来の取り組みは、新たな科学ブレークスルーによって加速させることができます。そしてそうすることにより、今後は新たな製剤をはじめ、より少ない副作用や、予防的保護のためのワクチン開発などにつながっていくことでしょう。   

貴組織が研究の最先端を走り続けられるよう、このエグゼクティブサマリーでは、なぜ3Dプリンティングがこれからの個別化医療を再形成することになるのかを簡単に説明します。 3Dプリンティングの最新トレンドやアプローチを明らかにするほか、その材料の化学と、薬物送達や医療機器そしてインプラントへの応用における成長性などを考察します。 3Dプリンティングでのイノベーションは、生物医学の全分野に影響を及ぼします。この急速に変化する分野で貴組織が最先端を歩み続けるためにも、この動向を十分に把握しておきましょう。