这份发表在《ACS 化学神经科学》杂志上的同行评审文章揭示了微生物组如何影响我们的大脑和心理健康，并且可能与自闭症、精神分裂症甚至阿尔茨海默病有关。 该文章探讨了肠道微生物对大脑各部分功能的影响，以及改善有益菌的方法。

它介绍了利用益生菌、益生元、粪便移植、膳食干预等措施改善肠道微生物组的新兴研究， 还强调了该研究领域的一些挑战和局限性，同时提出了未来的发展方向。

肠道微生物组：从古老的假说到价值数百万美元的产业

人体中哪个器官重达2千克，比人脑的平均重量还要重？ 你可能不会想到是肠道微生物组，但由于它对人体的生理和病理有着广泛的影响，因此被称为“被遗忘的器官”。

早在20世纪，俄罗斯微生物学家、诺贝尔奖得主Élie Metchnikoff就首次发现，酸奶中与宿主友好相处的细菌具有调节肠道微生物组的潜力，可以增强人体健康并延缓衰老。 自从《福布斯》将21世纪的头10年命名为“The Decade of the Microbiome (微生物组的十年)”以来，这一古老的假说已经逐渐发展成为一个价值数百万美元的产业。 2023年全球人类微生物组市场估值为2.69亿美元，预计到2029年将达到13.7亿美元，届时复合年均增长率将高达31.1%。

肠道微生物组对人体健康的影响

人体肠道中的四大优势菌门分别是厚壁菌门 (包含乳酸杆菌)、拟杆菌门、放线菌门 (包含双歧杆菌) 和变形菌门。 人体微生物群与消化道密切协作，发挥五大主要功能：

1. 促进消化。
2. 支持消化道发育成熟。
3. 提供抵抗病原体和毒素的屏障功能。
4. 在促进免疫系统发育方面发挥保护作用。
5. 支持维生素B等必需维生素的合成。

肠道微生物组中编码的大量遗传物质可以合成多种酶从而具有多种代谢能力，并维持重要的宿主功能，如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸、吲哚衍生物以及神经递质。

对肠道微生物组的任何干扰都可能引发消化系统疾病 (如炎症性肠病)、神经退行性疾病和代谢紊乱以及癌症等病理过程。 更确切地说，目前已知肠道和中枢神经系统通过肠脑轴 (GBA) 进行沟通；大多数胃肠道疾病是由受遗传和环境因素的影响的肠脑轴内传递发生改变而引起。 肠脑轴提供了一个极具吸引力的靶点来开发新的疗法，用于治疗不断增长的心理和消化健康相关疾病。

肠道微生物组研究趋势

美国化学文摘社 (CAS) 收录了超过250,000篇肠道微生物组、肠道微生物菌群相关科学文献 (主要为期刊文章和专利) ，其中近15,000篇与心理和肠道健康的多个方面相关。 微生物组相关文献数量在过去十年中急剧增加，从1997年至2022年，期刊论文数量呈指数级稳步增长 (图1)。 专利数量迅速增长的势头一直持续到2004年，这很可能与知识的初步积累及其转化为可专利性申请有关。 此后，专利数量增长趋于平稳 (图1)。

对心理和肠道健康研究中与肠道微生物组相关重要出版物所涉及概念进行了分析 (共约4500篇)，分析表明，“immunity (免疫)” (>4000篇文献) 和“gut microbiome (肠道微生物组)” (>3500篇文献) 是该领域的主要概念。 而“肠脑关系”概念在2021年至2022年间增幅最大 (图1)。

肠道菌群与心理、代谢和消化系统疾病、心血管和神经退行性疾病、癌症以及免疫和自身免疫性疾病之间均存在相关性 (图2)。

通过对文献的分析发现了肠道菌群失调，(即最终引发病理变化的微生物组结构失衡)，这一迅速增长趋势，以及其他热门主题包括抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病和神经退行性疾病 (图3)。

微生物组行业的主要参与者

2022年的一份报告估计，有130多家涉及微生物组领域的公司正在评估200余种处于不同开发阶段的管线疗法。 期刊出版物数量最多的学术机构包括大学和研究机构，其中科克大学、中国科学院、加州大学和麦克马斯特大学在该领域处于领先地位。

在专利活动方面，处于领先地位的大学和医疗中心包括加利福尼亚大学和约翰斯·霍普金斯大学，而 Ares Medical 和默克公司是领先的专利受让人（图 4）。

对微生物组研究的私人投资正在迅速增长，表明益生元、益生菌和肠道微生物组的临床潜力得到了认可。 该产业的年均投资已从 2014-2017 年的约 20 亿美元增长到 2021 年的 200 多亿美元。 投资数据清晰地表明，近年来人们对生物素及其在治疗领域的潜力越来越感兴趣。

引人注目的活跃投资者包括法国风险投资公司 Seventure Partners、美国生命科学创新机构 Flagship Pioneering、英国生物技术公司 Microbiotica 和瑞典益生菌公司 Biogaia。

心理健康和消化系统疾病治疗的临床试验前景

有多项已完成和正在进行的重要临床试验研究了益生菌在消化和心理健康疾病中的作用 (表1)。

表 1. 已完成/正在进行的临床试验研究了益生菌在消化系统疾病和心理健康疾病中的应用

关注的领域	治疗	发起者	研究概述
功能性便秘	粪便上清液逆行性结肠灌洗	中国医科大学附属盛京医院	随机临床试验 (RCT) 研究了粪菌移植 (FMT) 逆行性结肠灌洗治疗儿童功能性便秘的疗效和安全性 (NCT05035784)
肠易激综合症 (IBS)	健康粪便微生物群	挪威 Helse Fonna	FMT 干预显著减少了 IBS 症状和疲劳，并在两年和三年内提高了生活质量 (NCT03822299)
	MRx1234（氢营养布劳特氏菌）	4D pharma plc	II 期随机对照试验 (RCT) 数据显示，MRx1234（给药 8 周）可以用于治疗便秘型 IBS 和腹泻型 IBS (NCT03721107)
	VSL#3；含有链球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等八种菌株	以色列 Kaplan-Harzfeld Medical Center	PROAGE 研究：住院老年患者连续使用益生菌 45 天，可显著减少腹泻和便秘，并可显著增加 80 岁以上患者的血清白蛋白、前白蛋白和蛋白质 (NCT00794924)
	含有四种双歧杆菌、五种乳酸杆菌和一种链球菌的多菌株益生菌胶囊	波兰 Children's Memorial Health Institute	RCT 表明，使用益生菌治疗 8 周可显著减轻腹泻型 IBS 患者的 IBS 严重程度和症状 (NCT04662957)
心理健康疾病	含有干酪乳杆菌菌株的益生菌饮料	印度医学研究委员会/Yakult Honsha Co., LTD	概念验证 RCT 表明，在执行情绪任务的健康受试者中，食用益生菌四周会导致大脑活动和功能连接发生微妙变化，并且不会对粪便微生物群组成产生重大影响 (NCT03615651)
	副干酪乳杆菌 (Lpc-37®)	丹麦 Chr Hansen	一项试验性 RCT，研究了两种益生菌治疗具有抑郁症状的成年人（贝克抑郁自评量表 [BDI-II] 评分为 20-40 分的成年人；NCT05564767）12 周后的疗效
	青春双歧杆菌或鼠李糖乳杆菌 (LGG) 和双歧杆菌 (BB-12) 的组合	丹麦 Chr Hansen	一项试验性 RCT，研究了两种益生菌治疗具有抑郁症状的成年人（贝克抑郁自评量表 [BDI-II] 评分为 20-40 分的成年人；NCT05564767）12 周后的疗效
失眠	FMT 胶囊	中国人民解放军第三军医大学	一项 RCT，旨在研究服用 FMT 胶囊四周是否能改善失眠患者的睡眠，以及该胶囊对肠道微生物群及其代谢产物、炎症因子、神经递质和外周血性激素的影响 (NCT05427331)

肠道及其他部位：不断扩大的微生物组潜力

在过去的十年里，我们对固有细菌及其对健康的影响转变了看法。 目前有广泛的研究活动正在探究微生物组疗法在预防和治疗消化道和心理健康疾病方面的应用，制药公司也对此越来越感兴趣。 生物技术公司、学术机构和制药公司之间开展了大量合作。 因此，随着研究兴趣不断发展，该领域有望实现进一步合作。 除了肠脑轴外，皮肤医学、呼吸学、肿瘤学和一般生活方式等领域的二级市场正在兴起，这表明，操纵微生物组将很快成为提高人类健康水平的一种内在手段。

肠道微生物组是一个庞大而复杂的生态系统，在多种健康状况中发挥着关键作用，包括肥胖症、糖尿病、炎症性肠病乃至心理健康疾病。

在与拜耳公司合作的过程中，这份详细的布局分析揭示了微生物组疗法的新趋势，介绍了可能受到影响的广泛疾病，并深入研究了临床流程、新兴参与者和关键影响者。 在下方探索更多内容。

对于需要保持领先地位的研发领导者来说，本篇简短的执行摘要展示了微塑料为何会成为令人担忧的问题，且可能将在未来带来健康、生态和污染问题。 本摘要简明扼要地强调了新兴趋势和关键要点，以便各团队随时了解关键参与者、重大临床进展以及解决未来塑料污染的新方法。

芬太尼是一种合成阿片类药物，用于快速缓解疼痛，其效力是吗啡的 100 倍，是海洛因的 50 倍。 由于成本相对较低，芬太尼经常与海洛因、可卡因和甲基苯丙胺等其他物质混合使用。 然而，即使是少量芬太尼也可能会致命，导致意外用药过量。 自 2015 年以来，芬太尼及其类似物已成为美国毒品相关死亡的主要原因。

芬太尼现已成为重大的公共卫生危机。 根据美国国会联合经济委员会使用疾控中心的方法论，2020 年阿片类药物危机的经济影响估计为 1.5 万亿美元。 其中包括治疗、预防和执法等多个层面。 然而，新的科学进展可以通过制造更好的止痛药、减少副作用和开发疫苗来帮助减少未来的死亡人数。

芬太尼对呼吸的影响

在最基本的层面上，芬太尼通过与大脑中的一组阿片受体（即 μOR）结合而起作用。 这些受体负责处理疼痛感知、情绪和呼吸。 当芬太尼与这些受体结合时，会引起几种影响，包括欣快感、精神错乱和镇静，但最危险的是呼吸抑制和骤停、失去意识、昏迷和死亡。

芬太尼的致死剂量（2 毫克）非常小，该剂量的粉末比铅笔尖还小。 更令人担忧的是卡芬太尼（一种从芬太尼中提取的危险类似物），其药效是芬太尼的 100 倍，仅需 0.02 毫克（相当于几粒盐）就可以致命。

美国缉毒局 (DEA)，在知识共享公共领域下使用" data-entity-type="file" data-entity-uuid="44943314-153b-4c3a-bbd9-ab01118c8bc7" src="/sites/default/files/inline-images/Lethal_amounts_of_heroin.JPG" />

阿片类药物	致死剂量	视觉比较
海洛因	30-100* 毫克	小珠子
芬太尼	2 毫克	铅笔尖
卡芬太尼	0.02 毫克	盐粒

*致死量可能因生理成分、使用时间和其他物质而异

易于获得的廉价类似物引发挑战

芬太尼的生产成本相对较低（每公斤约 1000 美元），但其市场价格约为 50,000 至 110,000 美元。 贩卖这种药物令犯罪分子尤为有利可图。 此外，芬太尼也很容易与其他毒品混合使用（如海洛因和可卡因等），使其变得更有效且更容易上瘾。

为了避免被当局机构发现，毒贩经常合成芬太尼类似物。 这些药物在化学成分上与芬太尼相似，但结构略有不同。 这就使得识别和跟踪变得难上加难。

科学文献中现已记载了 1,400 多种芬太尼类似物。 因此，执法部门很难跟上芬太尼生产的最新态势。

芬太尼类似物是一种强效阿片类药物，经常用于制成非法药物。 芬太尼的 42 种类似物被列为管制物质。 其中包括阿芬太尼 (CAS RN®. 71195-58-9)，其效力是吗啡的 600 倍，以及卡芬太尼 (CAS RN. 59708-52-0)，其效力是吗啡的 10,000 倍。 其他常见的芬太尼类似物会导致非法用药过量，包括乙酰芬太尼 (acetylfentanyl)、丁基芬太尼 (butyrfentanyl) 和呋喃基芬太尼 (furanyl fentanyl)。 卡芬太尼造成的死亡人数最多。

纳洛酮成为目前用药过量的治疗药物

当摄入或传播芬太尼时，防止用药过量的最佳措施是使用纳洛酮（商业上称为 Narcan），现在该款药物有各种商业名称的注射或鼻腔喷雾剂可供使用。 近期获得批准，这种非处方药可以迅速逆转芬太尼或其他阿片类药物引起的用药过量。 通常情况下，用药过量通常会导致镇静作用、呼吸频率降低或呼吸性酸中毒加剧（即肺部无法排出二氧化碳）。 通过附着在相同的神经受体（即 µOR）上取代芬太尼或其类似物，纳洛酮可在不到 5 分钟的时间内逆转芬太尼的作用。 与吗啡不同的是，要完全逆转芬太尼的作用，纳洛酮的剂量需要增加近 10 倍。

未来的疫苗接种有望可防止用药过量

1. 纳洛酮是一种可以逆转阿片类药物过量的药物。 然而，它面临着两项挑战：
2. 需要由知道受害者用药过量的人员负责施用。 需要在用药过量后尽快施用。

我们正在研制有助于预防用药过量的疫苗。 最近，在开发针对阿片类药物-ERR:REF-NOT-FOUND-滥用的-ERR:REF-NOT-FOUND-疫苗方面，科学家已取得了重大进展。 这类疫苗设计用于将结构上类似于靶向阿片类药物（芬太尼、吗啡等）的半抗原与能够引起免疫反应的载体蛋白进行偶联。

注射阿片类药物特异性疫苗产生的抗体通过捕获摄入的阿片类药物并阻止其到达中枢神经系统 (CNS) 和其他器官而发挥作用。 这使人体能够避免激活奖赏通路以及发展为药物依赖。 阿片类疫苗具有吸引力的潜在好处是，与其他阿片类药物治疗方案（如纳曲酮注射液等）相比，抗体赋予的作用时间更长，可以促成更好的患者依从性。

目前，人们正在积极研究针对芬太尼、卡芬太尼以及卡芬太尼/芬太尼、海洛因/芬太尼和海洛因/羟考酮等组合的单价和二价阿片类疫苗。 此类疫苗可以成为更主动的解决方案，供高危个人、医护人员和急救人员施用。

减少未来止痛药的副作用

在美国，芬太尼导致的青少年毒品死亡人数超过了海洛因、冰毒、可卡因、苯二氮卓类药物和处方药的总和。 开发更安全的阿片类药物以降低呼吸抑制的风险至关重要。 我们对关键阿片受体的结合口袋、结构信息和下游信号的了解进展有助于促成开发更安全的阿片类药物，减少不良副作用。

结合口袋可以降低对呼吸的影响

长期以来，人们一直推测芬太尼及其类似物与吗啡和其他 µOR 剂不同，具有招募不同下游信号分子的能力。 这种能力被称为偏向性信号，被认为是芬太尼及其类似物相关不良反应效力提高的原因。

计算研究表明，柔性芬太尼分子可以在 µOR 的结合口袋中呈现出一种结合姿态，而刚性且笨重的吗啡类似物则不能。 从历史上看，关于芬太尼在 µOR 下相互作用的结构信息有限。

最近，随着一组研究人员使用冷冻电子显微镜来确定与芬太尼和吗啡结合的 µOR 结构，这种情况发生了变化（图 2B）。 对这些结构的分析表明，芬太尼在正构位点附近使用了吗啡无法使用的二级结合口袋。 芬太尼引起呼吸抑制的能力被证明与其在 μOR 中诱导的构象变化有关，从而使其能够募集 β-抑制蛋白 (β-arrestin)。β-抑制蛋白是一种信号蛋白，激活后会导致呼吸抑制。

下游信号的功能选择性

越来越多的研究表明，即使作用于同一受体，不同的阿片类药物也会对人体产生不同的影响。 这被称为功能选择性。 例如，同为阿片类药物，洛芬太尼比帽柱木碱 (Mitragynine Pseudoindoxyl) 更容易引起呼吸抑制。 原因在于洛芬太尼优先激活与呼吸抑制有关的下游信号通路，而帽柱木碱则优先激活与止痛有关的下游信号通路。 这项关于功能选择性的最新发现信息可以用来开发新的阿片类药物，这类药物在止痛方面更有效，而且不太可能引起危险的副作用。  

展望未来

近年来，人们越来越关注预防工作，以减少阿片类用药过量的人数。 这些工作包括公共教育运动、纳洛酮分发计划和针对阿片类药物供应的执法举措。 此外，联邦政府也在预防工作上投入了大量资金。 白宫国家毒品管制战略 (ONDCP) 已宣布一项高达 50 亿美元的投资，用于增加获得精神卫生保健的机会，以预防和治疗阿片类药物成瘾。

阿片类药物成瘾和过量的高成本是一项重大的公共卫生挑战，必须采取更多措施来防止发生这类悲剧。 新出现的科学突破有望促成新的药物配方、减少副作用并研发用于主动防护的疫苗，从而加快推进现有工作，即提高人们对芬太尼危险的认识，使纳洛酮更容易获得，并阻止此类药物流入美国。   

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