Uma conversa com Ben R. Taft, PhD., Diretor sênior de Química, Via Nova Therapeutics

Com uma base de conhecimento que só aumenta e tecnologias que avançam com rapidez, as mudanças na indústria de descoberta de medicamentos são velozes. Os desafios de ontem se tornam as oportunidades de hoje, que, por sua vez, se tornam triviais no mundo de amanhã. Nesta série contínua de artigos, compartilhamos conversas recentes que tivemos com profissionais de descoberta de medicamentos que capturam essa interseção entre desafio e oportunidade. Esperamos que essas discussões sejam muito interessantes e cheias de insights para você como foram para nós.

No primeiro artigo, conversamos com Ben R. Taft, PhD., diretor sênior de química medicinal da Via Nova Therapeutics, sobre os desafios e oportunidades nos estudos da SAR.

CAS: Qual foi a maior mudança que você experimentou nos estudos da SAR desde que começou nesse campo?

Ben: Mudanças no mundo dos dados. O movimento em direção à digitalização na indústria definitivamente gerou um grande impacto. Em paralelo, também houve uma explosão de dados científicos e ferramentas para visualizar e interpretá-los. Com a digitalização tornando os dados mais accessíveis, tivemos o desenvolvimento de ferramentas para conectar todos esses dados, vinculando e associando-os a outros dados, o que tem permitido que as equipes trabalhem com muito mais eficiência. Com essas ferramentas, identificamos tendências nos dados e conseguimos fazer novas observações que antes não eram possíveis.

Além de tudo isso, tem o crescimento e desenvolvimento do aprendizado de máquina (ML) e da inteligência artificial (IA). Quando reunimos todas essas peças, descobrimos que há muitas coisas interessantes acontecendo no mundo dos dados.

CAS: Fico feliz que você mencionou o ML, temos ouvido muito sobre isso ultimamente. Como a IA e o ML afetam a descoberta de medicamentos e a SAR?

Ben:  Eu acho que esse campo está apenas começando, mas já estamos vendo impactos nas previsões de estrutura e otimização. Não sou especialista nessa área, mas entendo que, mesmo em um nível muito simples, o ML causa um impacto gigante em grandes conjuntos de dados. Ele é útil para encontrar tendências e insights em conjuntos de dados muito grandes e complexos para serem classificados por humanos, mas que o ML analisa com muita rapidez e eficiência. Por exemplo, se você tiver o tipo certo de dados suficientes, poderá criar modelos para ajudar a projetar novas estruturas, prevendo coisas como solubilidade, bioatividade em uma enzima e assim por diante.

Um bom exemplo em que o conjunto de dados é muito grande para análise humana é o uso de bibliotecas codificadas por DNA para triagem de bioatividade. Elas basicamente geram bilhões de pontos de dados usando a triagem de biblioteca codificada por DNA e, depois, usam os próprios algoritmos de ML personalizados para classificar esses dados e prever as melhores estruturas para sintetizar e testar novamente.

Mas, como meus colegas que trabalham nessa área sempre me lembram, a qualidade do resultado de qualquer projeto de ML ou IA depende da qualidade dos dados inseridos no projeto. A qualidade do modelo e a capacidade de fazer previsões que funcionem no mundo real são muito limitadas pelo tamanho do conjunto de dados, bem como pelo alcance e pela diversidade deles.

CAS: Na sua opinião, qual é o benefício de se usar IA e ML? É apenas para agilizar o trabalho ou você acha que está aprimorando o que faz?

Ben: Acho que está nos ajudando a identificar novas estruturas que não preveríamos de outra forma e a garantir que não estamos negligenciando nada, além de aumentar a eficiência. Pense assim. Em um projeto típico, serão sintetizados de 200 a 2.000 novos análogos de um medicamento na tentativa de ajustar todas as diferentes propriedades físicas, químicas e biológicas antes de indicar um candidato a medicamento do conjunto de compostos. Cada um desses compostos tem de dez a cinquenta conjuntos de dados associados a ele; são muitos dados.

Embora existam excelentes ferramentas para visualizar os dados que nos permitem procurar tendências, limites e picos de atividade, ainda existe o erro humano e a possibilidade de deixar alguma coisa de fora. Mas, com a IA e o ML, os modelos sugerem compostos a ser priorizados com base em certas tendências ou observações e atuam como um backup para o cientista. Eles nos fornecem dados adicionais para que possamos tomar melhores decisões com mais eficiência.

Mas, em última análise, você ainda precisa sintetizar novos compostos e obter dados reais para tomar decisões definitivas.

Acho que as pessoas esperam que, em vez de fazer de 200 a 2.000 novos compostos para encontrar um candidato a medicamento, só precisaríamos fazer de 20 a 30 compostos de todos os projetos possíveis. Infelizmente, acho que não estamos nem próximo disso ainda.

CAS: Embora a IA e o ML ainda tenham muito a evoluir, que papel você acha que eles desempenham hoje para o químico descobridor de medicamentos?

Ben: Eu os vejo como um recurso adicional na caixa de ferramentas disponíveis que os cientistas de descoberta de medicamentos têm. No final das contas, o que fazemos é muito complexo e cheio de nuances, e são tantas as incertezas para traduzir um medicamento dos estudos in vitro para humanos que não acho que a IA vá tirar empregos de químicos tão cedo! Temos que fazer todos os estudos de segurança e toxicologia, trabalhar com diferentes espécies de animais na fase pré-clínica antes de pensar em colocar um composto em um ser humano, porque não importa quantos dados, software e tecnologia tenhamos hoje, esses estudos ainda são a melhor previsão de quais serão os resultados de segurança em um ser humano.

As ferramentas de IA e ML que temos hoje apoiam o trabalho dos cientistas de descoberta de medicamentos e nos fornecem insights adicionais.

CAS: Agora, vamos sair do mundo virtual e ir para o laboratório experimental. Onde você acha que estão os maiores gargalos na descoberta de medicamentos de moléculas pequenas?

Ben: Existem gargalos em todos os lugares que você olhar! Um bem grande é a síntese de novos compostos. Durante a otimização do composto candidato, você precisa sintetizar centenas ou até milhares de novos análogos para cada estrutura. Como cada análogo leva várias semanas para ser sintetizado, estamos falando de um grande gasto de tempo e dinheiro, especialmente quando consideramos todo o tempo que os cientistas gastam coordenando todos esses esforços.

Aí, depois de obter os análogos, você precisa executá-los em um conjunto de dezenas de ensaios, coletar os dados e começar a etapa de análise do ciclo sobre o qual acabamos de falar.

CAS: Você vê alguma solução boa para esse gargalo?

Ben: Tenho boas expectativas sobre a tecnologia de plataformas de química em microescala. As plataformas químicas em microescala permitem sintetizar e purificar de dezenas a centenas de novas moléculas de medicamentos em formato de placa em paralelo, utilizando robótica e software de última geração. Essas plataformas são empolgantes porque, em teoria, permitem que o ciclo de projetar, sintetizar, testar, analisar e voltar ao projeto seja muito mais rápido, ao contrário do que os métodos convencionais, e geram mais dados com maior rapidez. A expectativa é que seja possível identificar os melhores análogos de medicamentos e tomar decisões com muito mais rapidez.

O que eu gosto nessas plataformas é que elas geram dados reais, não os dados calculados ou previstos que as plataformas de ML e IA geram. Elas não ajudam a priorizar os análogos a serem estudados, mas elas realizam o experimento para que você possa tomar decisões sólidas agora.

Ben: Essa discussão sobre dados previstos e dados empíricos levanta um ponto importante que gostaria de abordar sobre tecnologia. O que ficou muito claro para mim ao longo desse tempo na indústria, e pelo fato de ser um cientista em geral, é que passamos muito tempo conversando sobre diferentes tecnologias e estratégias. Individualmente, cada tecnologia normalmente é uma ótima ferramenta, mas nunca vi uma situação em que uma tecnologia ou estratégia pudesse ser aplicada a todos os projetos.

Para ser um grande cientista de descoberta de medicamentos, você deve ser bem versado em todas as diferentes tecnologias, ferramentas e estratégias e avaliar o quanto cada uma se adequa para cada projeto. Sempre haverá ressalvas ou diferenças entre projetos individuais de pesquisa de medicamentos que tornam uma situação diferente da outra.

Por exemplo, a IA não vai ajudar em todos os projetos. São tantas as coisas diferentes que precisamos avaliar: o alvo, o perfil do medicamento, a doença, a população de pacientes, como o medicamento é administrado, onde o medicamento é administrado, entre outros. Todos esses fatores diferentes afetam cada projeto, tornando-o único e diferente. Nenhuma ferramenta sozinha, como a IA, poderá ser a solução certa para todos os projetos, sempre.

CAS: Esse é um ótimo ponto para se considerar, escolher a tecnologia certa para cada projeto! Vamos mudar de assunto e falar sobre a descoberta de medicamentos em geral, começando com moléculas pequenas. Por que desenvolver terapias com moléculas pequenas? Agora temos terapias de proteínas e anticorpos, terapias celulares e genéticas, anticorpos droga-conjugada, oligonucleotídeos antisenso... Onde as moléculas pequenas se encaixam?

Ben: Essa é uma ótima pergunta e demonstra o que eu estava falando: você precisa da tecnologia certa para cada tarefa e não existe uma solução única para todos os problemas! Há certas coisas para as quais os anticorpos são ótimos, certo? Eles têm uma meia-vida super longa no plasma, então basta dar uma dose por mês, e eles têm uma capacidade de ligação ao alvo extraordinariamente eficiente. Mas, pelo lado da limitação, eles são muito caros de fabricar, difíceis de estabilizar, difíceis de distribuir e precisam ser injetados, o que não é a via ideal de administração. Por fim, e talvez o mais importante, cientificamente, eles quase não atravessam as membranas celulares, a menos que sejam projetados ou manipulados de maneira específica. Portanto, você não pode atingir alvos biológicos intracelulares ou intramembrana, a menos que eles se estendam além da membrana celular ou do tecido.

Este é provavelmente o maior fator que diferencia as moléculas pequenas e os produtos biológicos em geral: com moléculas pequenas, podemos otimizar as propriedades para entrar em qualquer tipo de tecido que desejar, em qualquer parte do compartimento celular que desejar. Além disso, paralelamente, podemos otimizar as propriedades de ADME ou DMPK para que o medicamento possa ser administrado em um comprimido ou cápsula oral, que provou ser a forma preferida dos pacientes para tomar medicamentos.

Moléculas pequenas também são geralmente mais baratas para fabricar e têm melhores propriedades de armazenamento, estabilidade e distribuição.

Mas, reforçando, haverá cenários em que seu programa de pesquisa de medicamentos é perfeitamente adequado para uma modalidade terapêutica biológica ou qualquer uma das novas modalidades terapêuticas, como terapias celulares, radioligantes, CRISPR e assim por diante.

Há todos os tipos de novidades empolgantes sendo desenvolvidas e entrando no mercado agora, mas nenhuma dessas tecnologias se aplicará a todos os projetos de descoberta de medicamentos.

CAS: Por falar em projetos de medicamentos, você pode nos contar um pouco sobre a sua missão na Via Nova Therapeutics?

Ben: Claro! Queremos causar impacto em importantes doenças virais que as grandes empresas farmacêuticas estão ignorando. A Via Nova foi um spin-off da Novartis feito por Don Ganem e Kelly Wong. Queríamos não apenas continuar trabalhando nos programas que já havíamos iniciado, mas também mergulhar em novas áreas de pesquisa, com foco em doenças virais que as grandes empresas farmacêuticas não têm recursos adequados.

As grandes empresas farmacêuticas normalmente não colocam muito esforço em doenças virais, a menos que sejam crônicas, como a hepatite e o HIV. Mas há muitas necessidades não atendidas além dessas. A COVID foi um grande lembrete disso. Na Via Nova, trabalhamos com doenças virais agudas e subagudas, muitas delas sem tratamento, como o BK poliomavírus.

CAS: Em nossa última pergunta, vamos lhe dar uma varinha mágica para consertar o que quiser no processo de descoberta de medicamentos. O que você consertaria?

Ben: Acho que o maior problema em nossa indústria, na verdade, são dois.Primeiro, o público em geral realmente não entende como os fármacos são descobertos e quanto tempo, esforço e dinheiro são necessários para desenvolver novos medicamentos.Mais transparência e educação sobre a indústria biofarmacêutica beneficiariam a todos.

Em segundo lugar, acho que nosso paradigma sobre como a pesquisa de descoberta e desenvolvimento de fármacos é financiada é um tanto limitado, porque tudo é essencialmente financiado com fundos privados. O dinheiro vem do mundo dos investimentos ou do mundo financeiro, e os controladores são todos capitalistas. Os projetos que obtêm mais apoio não são necessariamente os mais importantes para os pacientes, mas os que estão determinados a ter o maior potencial de geração de lucro. Essas decisões são todas reduzidas no nível científico, onde um cientista pode ter uma ideia brilhante para um novo medicamento que curaria completamente uma doença para a qual não há medicação disponível atualmente. Mas, se houver um número limitado desses pacientes em todo o mundo, essa não é uma estratégia de negócios viável e esse projeto provavelmente não receberá apoio.

Acho que toda essa questão de como a pesquisa médica e a pesquisa de descoberta de medicamentos são priorizadas e financiadas terá, a longo prazo, algumas consequências negativas sobre quais doenças são priorizadas e o preço dos medicamentos. Conscientização e educação mais gerais sobre como nossa indústria é financiada e como é desafiador conseguir financiamento podem levar a um grupo mais amplo de pessoas pensando em como resolver esse problema e gerar novas ideias e novos modelos de como financiar pesquisas, seja por fontes governamentais ou sociais.

Afinal, entrei na descoberta de medicamentos para fazer medicamentos que possam tratar ou até mesmo curar doenças. Devemos nos certificar de que fabricamos medicamentos de que os pacientes precisam, não apenas os que vão gerar mais lucro.

Este novo artigo revisado por pares da Revista ACS Chemical Neuroscience revela como o microbioma afeta o cérebro, a saúde mental e pode ter relação com o autismo, a esquizofrenia e até com o Alzheimer. Explora o impacto que o microbioma intestinal gera em diversas partes da função cerebral e opções para melhorar as bactérias benéficas.

Revela pesquisas emergentes acerca da melhora do microbioma intestinal com probióticos, prebióticos, transplantes fecais, intervenções na alimentação e muito mais. Também destaca alguns dos desafios e limitações deste campo de pesquisa e também propõe algumas orientações para o futuro.

Microbioma intestinal: de uma hipótese antiga à indústria multimilionária

Qual órgão do corpo pesa 2 kg e é maior que um cérebro humano médio? O microbioma intestinal pode não ser a primeira resposta que vem à mente, mas está sendo chamado de "órgão esquecido" devido à sua extensa influência em nossa fisiologia e patologia.

No século 20, a microbiologista russa e ganhadora do Prêmio Nobel Élie Metchnikoff identificou pela primeira vez o potencial de manipular o microbioma intestinal com bactérias amigas do hospedeiro encontradas no iogurte, com o objetivo de melhorar a saúde e retardar o envelhecimento. Essa hipótese antiga cresceu e tornou-se uma indústria multimilionária de forma que uma atividade significativa levou a Forbes a chamar a década de 2010 como a Década do Microbioma. O mercado global do microbioma humano foi estimado em US$ 269 milhões em 2023 e a previsão é que atinja US$ 1,37 bilhão até 2029, crescendo a uma taxa de crescimento anual composta (CAGR) de 31,1% no período.

A influência do microbioma intestinal em nossa saúde

Os quatro filos dominantes que residem no microbioma intestinal são Firmicutes (que contêm Lactobacilos), Bacteroidetes, Actinobacteria (que contêm Bifidobactérias) e Proteobacteria. A microbiota humana colabora estreitamente com o trato digestório de forma a exercer cinco funções predominantes, a saber, apoiar a maturação do trato digestório, fornecer uma função de barreira contra patógenos e toxinas e promover o desenvolvimento do sistema imunológico.

1. Promover a digestão.
2. Apoiar a maturação do trato digestório.
3. Promover a função de uma barreira contra patógenos e toxinas.
4. Desempenhar um papel protetor na promoção do desenvolvimento do sistema imunológico.
5. Apoiar a síntese de vitaminas essenciais, dentre elas a vitamina B.

O extenso material genético codificado no microbioma intestinal pode sintetizar enzimas com capacidades metabólicas versáteis e manter importantes funções do hospedeiro, por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta, ácidos biliares, triptofano e derivados de indol e neurotransmissores.

Quaisquer distúrbios no microbioma intestinal podem desencadear processos patológicos, como doenças do sistema digestório (por exemplo, doença inflamatória intestinal), distúrbios neurodegenerativos e metabólicos e câncer. Mais especificamente, se sabe agora que o intestino e o sistema nervoso central se comunicam por meio do eixo intestino-cérebro (GBA). A maioria das doenças gastrointestinais resulta de transmissão alterada dentro do GBA que é influenciada por fatores genéticos e ambientais. O GBA apresenta-se como um alvo atrativo para o desenvolvimento de novas terapias para uma lista cada vez maior de distúrbios relacionados à saúde mental e digestória.

Tendências da pesquisa do microbioma intestinal

O CAS identificou mais de 250.000 artigos científicos (principalmente artigos de periódicos e patentes) relacionados ao intestino/microbioma/microbiota intestinal, sendo que quase 15.000 estão vinculados a vários aspectos da saúde mental e intestinal. A literatura relacionada ao microbioma aumentou acentuadamente na última década, com crescimento exponencial constante em artigos de periódicos de 1997 a 2022 (Figura 1). O número de patentes cresceu rapidamente até 2004, possivelmente correlacionado com o acúmulo inicial de conhecimento e transferência para pedidos de patentes. Após esse tempo, a atividade atingiu um platô (Figura 1).

Uma análise dos principais conceitos de publicação (aproximadamente 4.500 no total) relevantes para a pesquisa do microbioma intestinal em saúde mental e intestinal revelou “imunidade” (> 4.000 documentos) e “microbioma intestinal” (> 3.500 documentos) como os principais conceitos na área. O conceito “relação intestino-cérebro” apresentou a maior taxa de crescimento entre 2021 e 2022 (Figura 1).

Foram observadas correlações entre a microbiota intestinal e distúrbios mentais, metabólicos e do sistema digestório, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas, vários tipos de câncer e doenças imunes e autoimunes (Figura 2).

A disbiose, um desequilíbrio na estrutura do microbioma que, em última análise, desencadeia alterações patológicas, foi uma tendência específica observada nas publicações analisadas, com outros tópicos de tendência, incluindo depressão, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e neurodegeneração (Figura 3).

Os principais atores na indústria do microbioma

Um relatório de 2022 estimava que mais de 130 empresas de microbioma estavam avaliando mais de 200 terapias em vários estágios de desenvolvimento. As principais organizações acadêmicas responsáveis pelas publicações em periódicos foram universidades e institutos de pesquisa, com a Universidade College Cork, a Academia Chinesa de Ciência, a Universidade da Califórnia e a Universidade McMaster liderando o campo.

Com relação à atividade de patentes, as principais universidades e centros médicos incluem a Universidade da Califórnia e a Universidade Johns Hopkins, enquanto a Ares Medical e a Merck são os principais cessionários de patentes (Figura 4).

O investimento privado está crescendo rapidamente na pesquisa do microbioma, o que endossa o potencial clínico dos prebióticos, probióticos e do microbioma intestinal em geral. O investimento médio anual nessa indústria aumentou de aproximadamente US$ 2 bilhões em 2014 a 2017 para pouco mais de US$ 20 bilhões em 2021. Os dados de investimento mostram claramente um interesse comercial recente e crescente em torno dos bióticos e seu potencial no espaço terapêutico.

Dentre os investidores ativos mais notáveis estão o grupo francês de capital de risco Seventure Partners , os inovadores das ciências da vida dos EUA Flagship Pioneering, a empresa de biotecnologia do Reino Unido Microbiotica, e a empresa de probióticos sueca Biogaia.

Cenário dos ensaios clínicos para o tratamento da saúde mental e distúrbios digestórios

Existem vários ensaios clínicos notáveis concluídos e em andamento que investigam os bióticos em distúrbios digestórios e de saúde mental (Tabela 1).

Tabela 1. Ensaios clínicos concluídos/em andamento que investigam o uso de bióticos em distúrbios digestórios e de saúde mental.

Além do intestino: o potencial de expansão do microbioma

A última década assistiu a uma transformação na forma como consideramos nossas bactérias nativas e como elas afetam a nossa saúde. Há uma extensa atividade de pesquisa investigando o uso de terapias de microbioma para a prevenção e tratamento de distúrbios digestórios e de saúde mental, com interesse crescente de empresas farmacêuticas. Vimos uma colaboração substancial entre empresas de biotecnologia, instituições acadêmicas e farmacêuticas. Como tal, podemos esperar novas parcerias à medida que os interesses de pesquisa evoluem. Além do eixo intestino-cérebro, têm surgido mercados secundários em áreas como dermatologia, respiratória, oncologia e estilo de vida em geral, sugerindo que a manipulação da microbiota logo se tornará um meio intrínseco de otimizar nossa saúde.

O microbioma intestinal é um ecossistema vasto e complexo que desempenha um papel fundamental em uma ampla gama de condições de saúde, dentre elas a obesidade, diabetes, doença inflamatória intestinal e até mesmo distúrbios de saúde mental.

Em colaboração com a Bayer AG, a análise detalhada do cenário revela tendências emergentes em terapias de microbioma, a ampla variedade de doenças que podem ser afetadas e um mergulho mais profundo no pipeline clínico, atores emergentes e principais influenciadores. Explore mais abaixo.

Para o líder de P&D que precisa se manter à frente da concorrência, este breve resumo executivo mostra por que os microplásticos são um problema tão alarmante e com potencial de ser agravar que causará problemas de saúde, ecológicos e de poluição no futuro. São destacadas as tendências emergentes e as principais conclusões para que as respectivas equipes fiquem atentas aos principais players, aos avanços clínicos significativos e às novas abordagens para resolver o futuro da poluição dos plásticos.

Fentanil é um opioide sintético de ação rápida desenvolvido para aliviar a dor, mais potente que a mofina em até 100 vezes e que a heroína em até 50 vezes. Devido a seu custo relativamente baixo, o fentanil é frequentemente misturado a outras substâncias, dentre elas a heroína, a cocaína e a metanfetamina. No entanto, mesmo uma pequena quantidade de fentanil pode ser fatal, ocasionando overdoses não intencionais. Desde 2015, o fentanil e seus análogos tornaram-se a principal causa de fatalidades relacionadas a medicamentos nos Estados Unidos.

O fentanil tornou-se uma das mais importantes crises de saúde pública. O U.S. Congress Joint Economic Committee (Comitê Econômico Conjunto do Congresso dos EUA) usando a metodologia do CDC estimou o impacto econômico da crise do opioide em US$ 1,5 trilhão em 2020. Isso inclui tratamento, prevenção e aplicação da lei. No entanto, novos avanços científicos poderão ajudar a reduzir mortes no futuro com a criação de analgésicos melhores, reduzindo efeitos colaterais e desenvolvendo vacinas.

O impacto respiratório do fentanil

No nível mais básico, o fentanil funciona ligando-se a um grupo de receptores de opioides no cérebro, o µOR. Esses receptores são responsáveis pela percepção de dor, pelo humor e pela respiração. Quando o fentanil se liga a esses receptores, ele causa diversos efeitos, dentre eles euforia, confusão e sedação, mas os mais perigosos são depressão e parada respiratórias, inconsciência, coma e morte.

A dose letal do fentanil (2 mg) é tão baixa que, na forma de pó, a aparência é menor que a ponta de um lápis. Ainda mais alarmante é o carfentanil (um perigoso análogo derivado do fentanil), que é 100 vezes mais poderoso e basta apenas 0,02 mg (o equivalente a alguns grãos de sal) para levar à morte.

*As quantidades letais podem variar de acordo com a composição fisiológica, duração do uso e substâncias adicionais

Análogos baratos e facilmente derivados geram desafios

O fentanil tem um custo de produção relativamente baixo (aprox. US$ 1.000 por kg), mas tem um valor alto de venda nas ruas de cerca de US$ 50.000 a US$ 110.000. Isso o torna uma droga muito lucrativa para os criminosos venderem. O Fentanil também é muito fácil de ser misturado com outras drogas, como a heroína e a cocaína, que as tornam mais potentes e viciantes.

Para evitar a detecção pelas autoridades, os traficantes frequentemente sintetizam análogos do fentanil. Essas drogas são quimicamente similares ao fentanil, mas com pequenas diferenças na estrutura. Com isso, fica muito difícil identificá-las e rastreá-las.

Já foram relatados mais de 1.400 análogos do fentanil na literatura científica. Isso torna muito difícil para os policiais acompanharem as últimas tendências na produção do fentanil.

Os análogos do fentanil são opioides altamente potentes usados com frequência em drogas ilícitas. Existem cerca de 42 análogos do fentanil listados como substâncias controladas. Dentre elas estão o alfentanil (CAS RN®. 71195-58-9), que é 600 vezes mais potente que a morfina e o carfentanil (CAS RN. 59708-52-0), que é 10.000 vezes mais potente que a morfina. Dentre os análogos comuns do fentanil que levam a overdose de drogas ilícitas estão o acetilfentanil, butirfentanil e furanil fentanil. O carfentanil é o responsável pelo maior número de mortes.

Naloxona, o tratamento atual de overdose

Quando o fentanil é ingerido ou transmitido, o melhor curso de ação para evitar uma overdose é com a naloxona (comercialmente conhecida como Narcan), agora disponível em sprays injetáveis ou nasais sob uma variedade de nomes comerciais. Este medicamento de venda livre recentemente aprovado pode reverter rapidamente a overdose de fentanil ou de outros opioides. Tipicamente, uma overdose costuma causar sedação, diminuindo a frequência respiratória e aumentando a acidose respiratória (incapacidade dos pulmões de expelir dióxido de carbono). O naloxona substitui o fentanil ou análogos ao ligar-se aos mesmos receptores neurológicos (isto é, µOR), revertendo o efeito do fentanil em menos de cinco minutos. Ao contrário da morfina, é necessária uma dose quase 10 vezes maior de naloxona para reverter completamente os efeitos do fentanil.

Futuras vacinas poderão evitar overdoses

1. A Naloxona é um medicamento que pode reverter as overdoses por opioides. Porém, existem dois desafios:
2. Precisa ser administrada por alguém que esteja ciente de que a vítima está tendo uma overdose. Precisa ser administrada o mais rápido possível após a overdose.

A criação de uma vacina poderá evitar overdoses antes que elas ocorram. Recentemente, cientistas fizeram um progresso significativo no desenvolvimento de vacinas para distúrbios ocasionados pelo uso de opioides. Essas vacinas são projetadas acoplando um hapteno que se assemelha estruturalmente ao opioide alvo (fentanil, morfina etc.) com uma proteína carreadora capaz de provocar uma resposta imunológica.

Os anticorpos produzidos pela administração de vacinas específicas para opioides agem capturando o opioide ingerido e impedindo que ele atinja o sistema nervoso central (SNC) e outros órgãos. Isso permite que o corpo evite a ativação de vias de recompensa e o desenvolvimento de dependência da droga. Um benefício possível atraente das vacinas de opioides é a duração mais longa da ação conferida pelos anticorpos em relação a outras opções de tratamento, como injeções de depósito de naltrexona, o que pode gerar uma maior adesão do paciente.

As vacinas monovalentes e bivalentes contra opioides como o fentanil, carfentanil e combinações como carfentanil/fentanil, heroína/fentanil e heroína/oxicodona estão sendo ativamente pesquisadas. Essas vacinas poderão ser uma solução mais proativa, que podem ser administradas em indivíduos de grupos de risco, profissionais da saúde e socorristas.

Redução dos efeitos colaterais dos futuros analgésicos

Nos Estados Unidos, o fentanil está envolvido em mais mortes de jovens que a heroína, a metanfetamina, a cocaína, os benzodiazepínicos e os medicamentos com prescrição combinados. É fundamental desenvolver opioides mais seguros, que reduzam o risco de depressão respiratória. Avanços em nossa compreensão dos bolsões de ligação, informações estruturais e sinalização a jusante dos principais receptores opioides podem permitir o desenvolvimento de opioides mais seguros e reduzir os efeitos colaterais indesejados.

Os bolsões de ligação podem reduzir o impacto respiratório

Há muito se especula que o fentanil e seus análogos diferem da capacidade da morfina e de outros agonistas de µOR em recrutar moléculas distintas de sinalização a jusante. Acredita-se que essa capacidade, conhecida como sinalização tendenciosa, seja a razão por trás do aumento da potência dos efeitos adversos associados ao fentanil e seus análogos.

Estudos computacionais revelaram que a molécula flexível do fentanil poderia assumir uma posição de ligação no bolsão de ligação de µOR que os análogos rígidos e volumosos de morfina não conseguem. Historicamente, estavam disponíveis informações estruturais limitadas sobre as interações do fentanil em µOR.

Isso mudou recentemente, quando um grupo de pesquisadores usou microscopia crioeletrônica para determinar a estrutura de µOR ligado ao fentanil e à morfina (Figura 2B). A análise dessas estruturas revelou que o fentanil usava uma bolsa de ligação secundária perto do sítio ortostérico que a morfina não conseguia usar. A capacidade do fentanil em causar depressão respiratória mostrou-se ligada às alterações conformacionais que ele induziu no µOR, permitindo o recrutamento de β-arrestina. A β-arrestina é uma proteína sinalizadora cuja ativação pode levar à depressão respiratória.

Seletividade funcional de sinais a jusante

Um corpo de pesquisa crescente mostra que diferentes opioides podem ter efeitos diferentes sobre o corpo, embora atuem no mesmo receptor. Isso é chamado de seletividade funcional. Por exemplo, o opioide lofentanil tem maior probabilidade de causar depressão respiratória do que o opioide mitraginina pseudoindoxil. Isso ocorre porque o lofentanil ativa preferencialmente as vias de sinalização a jusante que estão envolvidas na depressão respiratória, enquanto a mitraginina pseudoindoxil ativa preferencialmente as vias de sinalização a jusante que estão envolvidas no alívio da dor. Essas informações recém-descobertas sobre a seletividade funcional podem ser usadas para desenvolver novos opioides que são mais eficazes no alívio da dor e menos propensos a causar efeitos colaterais perigosos.  

De olho no futuro

Nos últimos anos, tem aumentado o foco nos esforços de prevenção para reduzir o número de overdoses por opioides. Esses esforços contemplam campanhas de educação pública, programas de distribuição de naloxona e iniciativas de aplicação da lei para direcionar o fornecimento de opioides. O governo federal também investiu pesadamente nos esforços de prevenção. O White House’s National Drug Control Strategy (ONDCP) anunciou um investimento de US$ 5 bilhões para aumentar o acesso aos cuidados de saúde mental, prevenção e tratamento da dependência de opiáceos.

O alto custo da dependência e overdose por opioides é um grande desafio para a saúde pública, e deve ser feito ainda para evitar essas tragédias. Os esforços existentes para aumentar a conscientização sobre os perigos do fentanil, tornar a naloxona mais amplamente disponível e interromper o fluxo dessa droga para os Estados Unidos podem ser acelerados pelos avanços científicos emergentes, que levarão a novas formulações de medicamentos, menos efeitos colaterais e vacinas para proteção proativa.   

Este breve resumo executivo destaca e mostra rapidamente porque a impressão 3D dará um novo formato à medicina personalizada, uma maneira de manter-se à frente da concorrência. Identifica as tendências e abordagens emergentes da impressão 3D, a química desses materiais e o potencial de crescimento de suas aplicações na administração de medicamento, em dispositivos médicos, implantes e muito mais. Em todo o cenário da biomedicina, as equipes serão impactadas pelas inovações da impressão 3D, portanto, saiba mais sobre como ficar à frente desse campo em ebulição.